Autoimmunhämolytische Anämien werden durch Antikörper verursacht, die bei Temperaturen ≥ 37 °C (durch Wärmeantikörper) oder < 37° C (durch Kälteantikörper) mit den Erythrozyten reagieren. Die Hämolyse ist überwiegend extravasal. Der direkte Antiglobulintest (direkter Coombs-Test) bestätigt die Diagnose und kann auf die Ursache hindeuten. Die Behandlung hängt von der Ursache ab und kann Glukokortikoide, Splenektomie, i.v. Immunglobuline, Immunsuppressiva, Vermeidung von Auslösern (z. B. Kälte) und Entzug von Medikamenten umfassen.
Ätiologie der autoimmunen hämolytischen Anämie
Eine autoimmune hämolytische Anämie wird verursacht durch Abnormitäten außerhalb der Erythrozyten.
Durch Wärmeantikörper verursachte hämolytische Anämie
Eine durch Wärmeantikörper verursachte hämolytische Anämie ist die häufigste Form der autoimmunhämolytischen Anämie (AIHA). Sie kommt bei Frauen etwas häufiger vor als bei Männern (1). Bei dieser hämolytischen Anämieform reagieren Autoantikörper bei Temperaturen ≥ 37° C. Die autoimmune hämolytische Anämie kann klassifiziert werden als:
Primär (idiopathisch)
Sekundär (in Verbindung mit einer zugrundeliegenden Erkrankung wie systemischem Lupus erythematodes, Lymphom, chronischer lymphatischer Leukämie oder nach Einnahme bestimmter Medikamente)
Einige Medikamente (z. B. -Methyldopa, Levodopa - siehe Tabelle , die eine hämolytische Anämie mit warmen Antikörpern verursachen) stimulieren die Produktion von Autoantikörpern gegen Rh-Antigene (Methyldopa-Typ der autoimmunen hämolytischen Anämie). Andere Arzneimittel stimulieren die Produktion von Autoantikörpern gegen einen Antibiotika-Erythrozyten-Membran-Komplex als Teil einer vorübergehenden Haptenmechanismus. Dieses Hapten kann sowohl stabil (z. B. hochdosiertes Penicillin, Cephalosporine) als auch instabil (z. B. Quinidin, Sulfonamide) sein.
Bei der durch Wärmeantikörper verursachten hämolytischen Anämie tritt die Hämolyse primär in der Milz auf und ist nicht auf die direkte Lyse von Erythrozyten zurückzuführen. Sie kann schwerwiegend und tödlich sein. Die meisten dieser Antikörper sind vom IgG-Typ. Die meisten sind polyklonale Panagglutinine gegen häufige Erythrozyten-Antigene.
Kälteagglutininkrankheit
Die Kälteagglutininkrankheit (Erkrankung mit Kälteantikörpern) wird durch Autoantikörper verursacht, die bei Temperaturen < 37° C reagieren, aber einige Autoantikörper haben eine höhere thermische Amplitude (z. B. > 30° C, die am ehesten klinische Manifestationen verursachen). Die thermische Amplitude der Antikörper ist wichtiger als ihr Titer; je höher die Temperatur (d. h. je näher an der normalen Körpertemperatur), bei der diese Antikörper mit dem Erythrozyten reagieren, desto größer ist die Hämolyse.
Zu den Ursachen gehören:
Primär oder idiopathisch (in der Regel in Verbindung mit einer monoklonalen B-Zell-Population bei Personen, bei denen von einer niedriggradigen lymphoproliferativen Erkrankung ausgegangen wird; die Antikörper richten sich in der Regel gegen das I-Antigen)
Sekundäres Kälteagglutininsyndrom (tritt im Rahmen einer Grunderkrankung auf, z. B. Infektionen, insbesondere Mykoplasmenpneumonien oder infektiöse Mononukleose mit Antikörpern gegen das I‑Antigen [Mykoplasma] oder i‑Antigen [Epstein‑Barr‑Virus] oder bei einem manifesten Lymphom).
Infektionen neigen dazu, eine akute Hämolyse zu verursachen, wohingegen die idiopathische Form (die häufige Form bei Erwachsenen) meist chronisch verläuft. Die chronische Hämolyse findet größtenteils im extravaskulären mononukleären Phagozytensystem der Leber und der Milz statt, doch kann eine intravaskuläre Hämolyse auftreten, wenn eine komplementverstärkende Erkrankung wie eine Infektion vorliegt. Die Anämie ist üblicherweise nicht schwer. Autoantikörper bei der Kälteagglutininkrankheit sind fast immer IgM.
Paroxysmale Kältehämoglobinurie
Die paroxysmale Kältehämoglobinurie (PCH; Donath-Landsteiner-Syndrom) ist eine seltene Form der kältereaktiven autoimmunhämolytischen Anämie. PCH kommt häufiger bei Kindern vor. Die Hämolyse ist hierbei durch eine Kälteexposition bedingt, die auch lokalisiert sein kann (z. B. durch Trinken von oder Händewaschen mit kaltem Wasser). Ein IgG-Antikörper bindet bei niedrigen Temperaturen an das P-Antigen auf Erythrozyten und verursacht nach der Erwärmung eine intravaskuläre Hämolyse. Sie tritt meistens nach einer unspezifischen viralen Krankheit oder bei ansonsten gesunden Patienten auf. Bei einigen Patienten findet man eine kongenitale oder erworbene Lues. Die Schwere der Anämie und die Geschwindigkeit, mit der sie sich entwickelt, variieren. Der Verlauf kann fulminant sein. Bei Kindern ist diese Krankheit oft selbstauflösend.
Arzneimittel, die eine durch Wärmeantikörper verursachte hämolytische Anämie hervorrufen können
Mechanismus | Medikamente |
|---|---|
Autoantikörper gegen Rh-Antigene | Cephalosporine Diclofenac Ibuprofen Interferon alpha Levodopa Mefenaminsäure Methyldopa Procainamid Teniposid Thioridazin Tolmetin |
Stabiles Hapten | Cephalosporine Fluoresceinnatrium Penicilline Tetracycline Tolbutamid (in den Vereinigten Staaten nicht verfügbar) |
Instabiles Hapten oder unbekannter Mechanismus | Aminosalicylsäure Amphotericin B Antazolin Cephalosporine Chlorpropamid Doxepin Hydrochlorothiazid Isoniazid Probenecid Chinidin Chinin Rifampicin Sulfonamide Thiopental |
Hinweis zur Ätiologie
1. Brodsky RA. Warm Autoimmune Hemolytic Anemia. N Engl J Med. 2019;381(7):647-654. doi:10.1056/NEJMcp1900554
Symptome und Anzeichen einer autoimmunen hämolytischen Anämie
Die Symptome der durch Wärmeantikörper verursachten hämolytischen Anämie sind meist die Folge der Anämie. Bei schwerem Krankheitsverlauf können Fieber, Thoraxschmerzen, Synkopen, oder Leber oder Herzinsuffizienz auftreten. Eine leichte Splenomegalie ist typisch. Venöse thromboembolische Ereignisse sind bei Patienten mit warmer autoimmuner hämolytischer Anämie häufig (1).
Die Kälteagglutininkrankheit tritt als akute oder chronische hämolytische Anämie auf. Andere Symptome oder Anzeichen sind Akrozyanosen, Raynaud-Phänomen, kälteassoziierte okklusive Veränderungen. Die Kälte-Agglutinin-Krankheit ist ebenfalls mit einem erhöhten Thromboserisiko assoziiert (2).
Zu den Symptomen der paroxysmalen Kältehämoglobinurie können schwere Schmerzen im Rücken und in den Beinen, Kopfschmerzen, Erbrechen, Diarrhoe und phasenweise dunkelbrauner Urin gehören. Auch eine Hepatosplenomegalie kann vorkommen.
Literatur zu Symptomen und Beschwerden
1. Audia S, Bach B, Samson M, et al. Venous thromboembolic events during warm autoimmune hemolytic anemia. PLoS One. 2018;13(11):e0207218. doi:10.1371/journal.pone.0207218
2. Broome CM, Cunningham JM, Mullins M, et al. Increased risk of thrombotic events in cold agglutinin disease: A 10-year retrospective analysis. Res Pract Thromb Haemost. 2020;4(4):628-635. doi:10.1002/rth2.12333
Diagnose der autoimmunen hämolytischen Anämie
Peripherer Abstrich, Retikulozytenzahl, Laktatdehydrogenase (LDH), Haptoglobin, indirektes Bilirubin
Direkt Antiglobulintest
Kälteagglutinintiter und Testung der thermischen Amplitude bei Kälteagglutininkrankheit
Eine autoimmune hämolytische Anämie sollte bei jedem Patienten mit einer hämolytischen Anämie vermutet werden (wie es das Vorliegen einer Anämie und Retikulozytose nahe legt). Bei der warmen autoimmunen hämolytischen Anämie zeigt der periphere Abstrich in der Regel Mikrosphärozyten und eine hohe Retikulozytenzahl mit wenigen oder keinen Schistozyten, was auf eine extravaskuläre Hämolyse hinweist. Labortests deuten in der Regel auf eine Hämolyse hin (z. B. erhöhte LDH und indirektes Bilirubin sowie vermindertes Haptoglobin). Ein hohes mittleres korpuskulares Volumen (MCV) kann aufgrund einer extremen Retikulozytose oder einer Agglutination bei der Kälteagglutininkrankheit auftreten. Eine hämolytische Anämie bei niedriger Retikulozytenzahl ist selten, kann aber aufgrund von Faktoren wie Niereninsuffizienz, Infektionen oder Knochenmarkversagen auftreten und stellt einen medizinischen Notfall dar, der sofortige Transfusionen erfordert.
Das Vorhandensein von reichlich Sphärozyten im peripheren Blutausstrich deutet entweder auf eine hereditäre Sphärozytose (HS) oder eine autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) hin. Sphärozyten sind kugelförmige rote Blutkörperchen ohne einen Bereich zentraler Blässe und sind in der Regel etwas kleiner als das durchschnittliche rote Blutkörperchen. Sphärozyten haben in hypotoner Kochsalzlösung eine erhöhte osmotische Fragilität (aufgrund der verringerten Dehnbarkeit in Verbindung mit einer reduzierten Oberflächenmembranfläche), und dieser Test (osmotischer Fragilitätstest) ist bei HS und bei AIHA positiv. Der direkte Antiglobulintest (Coombs-Test) unterscheidet zwischen ihnen; das Ergebnis ist positiv bei AIHA und negativ bei HS.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Eine autoimmunhämolytische Anämie wird mit dem direkten Antiglobulintest (direkter Coombs-Test) diagnostiziert (siehe Abbildung ). Antiglobulinserum wird zu gewaschenen Erythrozyten des Patienten gegeben. Die Agglutination zeigt das Vorhandensein von Immunglobulinen oder an Erythrozyten gebundenes Komplement (C) an. Bei einer hämolytischen Anämie mit warmen Antikörpern ist IgG fast immer vorhanden, und C3 (C3b und C3d) kann ebenfalls vorhanden sein. Bei der Erkrankung mit Kälteantikörpern ist C3 vorhanden, während IgG in der Regel fehlt. Der Test ist hochsensitiv für autoimmune hämolytische Anämie, wobei schätzungsweise ~5 % der AIHA-Fälle direkt Antiglobulintest-negativ (1)sind; falsch-negative Ergebnisse können auftreten, wenn die Antikörperdichte sehr niedrig ist oder, selten, wenn die Autoantikörper IgA sind.
In den meisten Fällen einer hämolytischen Anämie mit warmen Antikörpern handelt es sich bei dem Antikörper um ein IgG, das nur als Panagglutinin identifiziert wird, sodass die Antigenspezifität des Antikörpers nicht bestimmt werden kann. Bei der Erkrankung mit Kälteantikörpern handelt es sich in der Regel um ein IgM, das gegen das I/i-Kohlenhydrat auf der Erythrozytenoberfläche gerichtet ist. Antikörpertiter können in der Regel bestimmt werden, korrelieren aber nicht immer mit der Krankheitsaktivität. Der direkte Antiglobulintest (direkter Coombs-Test) kann positiv ausfallen, wenn keine autoimmune hämolytische Anämie vorliegt, und sollte daher nur unter den richtigen klinischen Bedingungen angeordnet werden. Ein falsch-positiver direkter Antiglobulintest kann durch das Vorliegen klinisch unbedeutender Antikörper oder erhöhter Paraproteine aufgrund einer IV-Immunglobulin-, RhD-Immunglobulin- oder Daratumumab-Therapie entstehen (2). Der direkte Antiglobulintest kann auch aufgrund von Alloantikörpern nach kürzlich erfolgter Transfusion und einer verzögerten hämolytischen Transfusionsreaktion positiv sein.
Der indirekte Antiglobulin (indirekter Coombs)-Test ist ein komplementärer Test, der darin besteht, das Serum oder Plasma des Patienten mit normalen Erythrozyten zu mischen, um zu bestimmen, ob solche Antikörper im Serum oder Plasma frei sind (siehe Abbildung ). Ein positives Ergebnis bei einem indirekten Antiglobulintest und ein negatives Ergebnis bei einem direkten Test weisen in der Regel auf einen Alloantikörper hin, der durch eine Schwangerschaft, frühere Transfusionen oder eine Lektinkreuzreaktivität und nicht durch eine Immunhämolyse verursacht wurde. Selbst der Nachweis eines Wärmeantikörpers ist nicht beweisend für eine Hämolyse, da ca. 1/10.000 der gesunden Blutspender ein positives Testergebnis hat (3).
Nachdem eine autoimmunhämolytische Anämie durch einen Antiglobulin-Test diagnostiziert wurde, sollte durch weitere Untersuchungen zwischen einer hämolytischen Anämie durch Wärmeantikörper und einer Kälteagglutininkrankheit differenziert und der für die Bildung von Wärmeantikörpern verantwortliche Mechanismus identifiziert werden. Häufig kann diese Bestimmung bereits durch das Muster des direkten Antiglobulintests erfolgen. Es gibt drei verschiedene Muster:
Die Reaktion ist positiv mit Anti-IgG und negativ mit Anti-C3. Dieses Muster tritt häufig bei der idiopathischen autoimmunhämolytischen Anämie sowie beim arzneimittelassoziierten Typ oder beim Methyldopa-Typ auf. Meist liegt eine hämolytische Anämie durch Wärmeantikörper vor.
Die Reaktion ist positiv mit Anti-IgG und Anti-C3. Dieses Muster ist häufig bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes und idiopathischer autoimmunhämolytischer Anämie zu finden. Gewöhnlich handelt es sich auch hier um eine hämolytische Anämie durch Wärmeantikörper. Bei medikamentenassoziierten Fällen kommt es nur selten vor.
Die Reaktion ist positiv mit Anti-C3, jedoch negativ mit Anti-IgG. Dieses Muster tritt bei der Kälteagglutinin-Krankheit auf (wobei der Antikörper am häufigsten ein IgM ist). Es kann auch bei warmer hämolytischer Anämie auftreten, wenn der IgG-Antikörper eine geringe Affinität aufweist, in einigen Fällen auch bei PCH.
Andere Tests können auf die Ursache der autoimmunhämolytischen Anämie hindeuten, sind jedoch nicht beweiskräftig. Zum Beispiel verklumpen bei der Kälteagglutinin-Krankheit bei Verwendung von nicht erwärmtem Blut die Erythrozyten im peripheren Blutausstrich, und automatisierte Zellzählungen zeigen aufgrund dieser Verklumpung häufig ein erhöhtes mittleres Korpuskularvolumen und ein fälschlicherweise niedriges Hämoglobin; die manuelle Erwärmung des Röhrchens und die erneute Zählung führen zu Werten, die deutlich näher am Normalwert liegen.
Der Test auf thermische Amplitude bei der Kälteagglutininkrankheit misst den Temperaturbereich, in dem sich ein Kälteautoantikörper an sein Antigen bindet. Kälteantikörper, die an Antigen über 28 bis 30° C binden können, gelten als potenziell klinisch bedeutsam, und je näher sie an der Körperkerntemperatur liegen, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass der Antikörper Symptome und eine stärkere Hämolyse verursacht.
Der Kaltagglutinin-Titer wird anhand der höchsten Verdünnung des Patientenserums bestimmt, bei der es bei 4 °C zur Agglutination der Erythrozyten kommt. Ein Titer von 1:64 ist in der Regel Teil der Diagnose, obwohl die Titer meist höher sind und die Erkrankung gelegentlich auch bei niedrigeren Titern diagnostiziert wird.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Bei Verdacht auf eine paroxysmale Kältehämoglobinurie sollte ein Donath-Landsteiner-Test, der spezifisch für die paroxysmale Kältehämoglobinurie ist, durchgeführt werden (4). In diesem Test wird das Serum des Patienten mit normalen RBCs bei 4° C für 30 Minuten inkubiert, um die Fixierung des Komplements zu ermöglichen, und dann auf Körpertemperatur erwärmt. Die Hämolyse der RBCs während dieses Tests zeigt PCH an. Da der PCH-Antikörper das Komplement bei niedrigen Temperaturen fixiert, ist der direkte Antiglobulin (direkter Coombs)-Test positiv für C3 und negativ für IgG. Der Antikörper in PCH ist jedoch ein IgG gegen das P-Antigen.
Literatur zur Diagnose
1. Sachs UJ, Röder L, Santoso S, Bein G. Does a negative direct antiglobulin test exclude warm autoimmune haemolytic anaemia? A prospective study of 504 cases. Br J Haematol. 2006;132(5):655-656. doi:10.1111/j.1365-2141.2005.05955.x
2. Murphy MF, Dumont LJ, Greinacher A; BEST Collaborative. Interference of New Drugs with Compatibility Testing for Blood Transfusion. N Engl J Med. 2016;375(3):295-296. doi:10.1056/NEJMc1515969
3. Hannon JL. Management of blood donors and blood donations from individuals found to have a positive direct antiglobulin test. Transfus Med Rev. 2012;26(2):142-152. doi:10.1016/j.tmrv.2011.08.004
4. Tiwari AK, Aggarwal G, Mitra S, et al. Applying Donath-Landsteiner test for the diagnosis of paroxysmal cold hemoglobinuria. Asian J Transfus Sci. 2020;14(1):57-59. doi:10.4103/ajts.AJTS_132_17
Behandlung der autoimmunen hämolytischen Anämie
Bluttransfusion bei schwerer Anämie (in der Regel mit inadäquater Retikulozytenreaktion)
Bei arzneimittelinduzierter hämolytischer Anämie durch Wärmeantikörper Absetzen des Arzneimittels und manchmal IV Immunglobuline
Bei idiopathischer warmer hämolytischer Antikörperanämie: Glukokortikoide und in refraktären Fällen Rituximab, intravenöses Immunglobulin, Immunsuppression (z. B. mit Azathioprin, Mycophenolatmofetil oder Cyclophosphamid) oder Splenektomie
Bei Kälteagglutininkrankheit Vermeidung von Kälte und Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung; manchmal Rituximab mit oder ohne Chemotherapie oder Komplementinhibitoren
Für PCH, Vermeidung von Erkältung, Immunsuppressiva und Behandlung von Syphilis, falls vorhanden. Bei Kindern ist diese Krankheit oft selbstauflösend.
Die Bluttransfusion ist die wichtigste Behandlung für symptomatische Patienten, die schnell eine schwere, lebensbedrohliche Anämie entwickeln. In dieser Situation sollte die Transfusion wegen fehlender "kompatibler" Einheiten niemals zurückgehalten werden. Im Allgemeinen haben Patienten, die keine vorherige Bluttransfusion hatten oder schwanger waren, ein geringes Risiko für eine Hämolyse von ABO-kompatiblem Blut. Selbst wenn transfundierte Zellen hämolysiert sind, kann eine Bluttransfusion lebensrettend sein, bis eine definitive Therapie durchgeführt werden kann. Bei unzureichender Retikulozytenreaktion kann Erythropoietin verabreicht werden.
Eine spezifischere Behandlung hängt von dem Mechanismus der Hämolyse ab.
Durch Wärmeantikörper verursachte hämolytische Anämie
Bei der medikamenteninduzierten hämolytischen Anämie durch Wärmeantikörper führt das Absetzen der Medikamente zu einem Rückgang der Hämolyse. Beim Methyldopa-Typ der autoimmunhämolytischen Anämie verschwindet die Hämolyse üblicherweise innerhalb von 3 Wochen, jedoch kann der Antiglobulin-Test noch > 1 Jahr positiv ausfallen. Bei der Hapten-vermittelten autoimmunhämolytischen Anämie stoppt die Hämolyse nach Verschwinden des Medikaments aus dem Plasma. Glukokortikoide und/oder Infusionen von Immunglobulin können als Zweitlinientherapien eingesetzt werden (1, 2).
Bei idiopathischer warmer Antikörper-AIHA sind Glukokortikoide (z. B. Prednison 1 mg/kg p.o. einmal/Tag) die Standardbehandlung der ersten Wahl. Wenn stabile Erythrozytenwerte erreicht sind, werden die Glukokortikoide langsam mit Laborüberwachung der Hämolyse (z. B. durch Hämoglobin und Retikulozytenzahl) reduziert. Ziel ist es, den Patienten vollständig von Glukokortikoiden zu entwöhnen oder Remissionen mit möglichst geringer Glukokortikoiddosis zu erhalten. Etwa zwei Drittel bis 80% der Patienten sprechen auf eine anfängliche Glucocorticoidbehandlung an, doch sind Rückfälle oder Glucocorticoidabhängigkeit häufig (3, 4, 5). Bei Patienten, die nach Beendigung der Glukokortikoidbehandlung einen Rückfall erleiden oder gegen Glukokortikoide resistent sind, wird Rituximab in der Regel als Zweitlinienmedikament eingesetzt. Viele Experten fügen der Erstlinienbehandlung auch Rituximab hinzu, insbesondere in schweren Fällen (6). In der klinischen Praxis werden drei Dosierungsschemata für Rituximab angewendet. Die Standarddosis beträgt 375 mg/m² i.v. einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 4 Wochen; dies ist das am häufigsten angewendete und am besten untersuchte Behandlungsschema. Alternativen umfassen eine feste Hochdosis von 1000 mg i.v. an Tag 1 und Tag 15 (zwei Dosen im Abstand von zwei Wochen), die in einigen randomisierten Studien verwendet wurde, sowie eine feste Niedrigdosis von 100 mg i.v. einmal wöchentlich über vier Wochen. Beide festen Dosierungen scheinen bei der Warm-AIHA gleichermaßen wirksam zu sein, nicht jedoch bei der Kälteagglutinin-Krankheit; vergleichende Studien wurden jedoch nicht veröffentlicht.
Zu den weiteren Behandlungsmöglichkeiten gehören zusätzliche Immunsuppressiva, Folsäure und/oder eine Splenektomie. Ungefähr ein Drittel bis die Hälfte der Patienten zeigt danach ein dauerhaftes Ansprechen (7).
In Fällen einer fulminanten Hämolyse kann eine Immunsuppression mit hochdosierten Pulsglukokortikoiden oder Cyclophosphamid eingesetzt werden. Bei weniger schwerer, jedoch unkontrollierter Hämolyse kann diese durch die Infusion von Immunglobulin vorübergehend unter Kontrolle gebracht werden.
Eine langfristige Behandlung mit Immunsuppressiva (einschließlich Cyclophosphamid, Mycophenolat-Mofetil, Azathioprin, Sirolimus, Cyclosporin und Fostamatinib) erwies sich bei Patienten als wirksam, bei denen Glukokortikoide und eine Splenektomie nicht erfolgreich waren (6, 8).
Bei der durch Wärmeantikörper induzierten hämolytischen Anämie wird die Kreuzprobe von Spenderblut durch das Vorhandensein von Panagglutininen erschwert. Darüber hinaus könnten Transfusionen den Autoantikörper mit einem Alloantikörper überlagern, was die Hämolyse beschleunigen würde. Daher sollten Transfusionen mit Bedacht verabreicht werden, wenn die Anämie nicht schwerwiegend ist, aber bei Patienten mit schwerer oder fortschreitender autoimmuner hämolytischer Anämie sollten sie nicht verweigert werden, insbesondere wenn die Retikulozytenzahl nicht ausreicht, um die Anämie auszugleichen.
Da die Rate der venösen Thromboembolien bei Patienten mit warmer AIHA erhöht ist, sollten die Patienten während des Krankenhausaufenthalts eine pharmakologische Prophylaxe erhalten (6, 9).
Kälteagglutininkrankheit
In vielen Fällen kann die Vermeidung kalter Umgebungen und anderer Auslöser der Hämolyse ausreichen, um eine symptomatische Anämie zu verhindern.
Bei Fällen, die bei Patienten mit einem Lymphom auftreten, richtet sich die Behandlung nach der Grunderkrankung. Bei der primären Kälteagglutininkrankheit kommt häufig Rituximab, gelegentlich in Kombination mit Bendamustin, zum Einsatz, und Chemotherapieschemata zur Behandlung von B-Zell-lymphoproliferativen Erkrankungen können wirksam sein.
Eine Komplementhemmung mit Sutimlimab kann bei Patienten mit schwerer Anämie eingesetzt werden, deren Erkrankung ein rascheres Ansprechen auf die Therapie erfordert, oder bei symptomatischer Anämie, um Zeit zu gewinnen, bis Rituximab oder andere B-Zell-depletierende Therapien ihre Wirkung entfalten. Sutimlimab wird außerdem bei Patienten mit symptomatischer Anämie eingesetzt, die nicht auf B-Zell-depletierende Therapien ansprechen, sowie bei Patienten, bei denen eine Kontraindikation vorliegt oder die B-Zell-depletierende Therapien vermeiden möchten. In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass Sutimlimab, ein Inhibitor des klassischen Komplementwegs, bei etwa der Hälfte der Patienten mit Kälteagglutinin-Krankheit die Hämoglobinwerte erhöht und den Transfusionsbedarf verringert (10). Allerdings lindert Sutimlimab keine kältebedingten Symptome wie das Raynaud-Phänomen oder Akrozyanose. Eine Impfung gegen Infektionserreger, insbesondere gegen gekapselte Bakterien, wird mindestens zwei Wochen vor Beginn der Behandlung mit Sutimlimab empfohlen; alternativ kann eine antimikrobielle Prophylaxe durchgeführt werden.
In schweren Fällen ist die Plasmapherese eine wirksame temporäre Behandlung. Transfusionen sollten bei schwerer Anämie verabreicht werden, wobei Blut und Infusionslösungen über einen Inline‑Wärmer erwärmt werden.
Eine Splenektomie hat gewöhnlich keinen therapeutischen Stellenwert, und Glukokortikoide sind nur begrenzt wirksam und sollten nicht als Behandlung eingesetzt werden.
Paroxysmale Kältehämoglobinurie
Bei der paroxysmalen Kältehämoglobinurie besteht die Therapie in der strikten Vermeidung einer Kälteexposition. Glukokortikoide haben sich als wirksam erwiesen, ihr Einsatz sollte jedoch auf progrediente oder idiopathische Fälle beschränkt werden, und ihre Wirkung wurde in randomisierten Studien bisher nicht systematisch untersucht.
Eine Splenektomie hat keinen therapeutischen Stellenwert.
Die Behandlung einer begleitenden Lues kann zur Heilung der paroxysmalen Kältehämoglobinurie führen.
Literatur zur Behandlung
1. Garratty G. Immune hemolytic anemia associated with drug therapy. Blood Rev. 2010;24(4-5):143-150. doi:10.1016/j.blre.2010.06.004
2. Maquet J, Lafaurie M, Michel M, Lapeyre-Mestre M, Moulis G. Drug-induced immune hemolytic anemia: detection of new signals and risk assessment in a nationwide cohort study. Blood Adv. 2024;8(3):817-826. doi:10.1182/bloodadvances.2023009801
3. Abdallah GEM, Abbas WA, Elbeih EAS, Abdelmenam E, Mohammed Saleh MF. Systemic corticosteroids in the treatment of warm autoimmune hemolytic anemia: A clinical setting perspective. Blood Cells Mol Dis. 2021;92:102621. doi:10.1016/j.bcmd.2021.102621
4. Birgens H, Frederiksen H, Hasselbalch HC, et al. A phase III randomized trial comparing glucocorticoid monotherapy versus glucocorticoid and rituximab in patients with autoimmune haemolytic anaemia. Br J Haematol. 2013;163(3):393-399. doi:10.1111/bjh.12541
5. Zupańska B, Sylwestrowicz T, Pawelski S. The results of prolonged treatment of autoimmune haemolytic anaemia. Haematologia (Budap). 1981;14(4):425-433.
6. Berentsen S, Barcellini W. Autoimmune Hemolytic Anemias. N Engl J Med. 2021;385(15):1407-1419. doi:10.1056/NEJMra2033982
7. Maskal S, Al Marzooqi R, Fafaj A, et al. Clinical and surgical outcomes of splenectomy for autoimmune hemolytic anemia. Surg Endosc. 2022;36(8):5863-5872. doi:10.1007/s00464-022-09116-x
8. Kuter DJ, Piatek C, Röth A, et al. Fostamatinib for warm antibody autoimmune hemolytic anemia: Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, global study (FORWARD). Am J Hematol. 2024;99(1):79-87. doi:10.1002/ajh.27144
9. Fattizzo B, Bortolotti M, Giannotta JA, Zaninoni A, Consonni D, Barcellini W. Intravascular hemolysis and multitreatment predict thrombosis in patients with autoimmune hemolytic anemia. J Thromb Haemost. 2022;20(8):1852-1858. doi:10.1111/jth.15757
10. Roth A, Barcellini W, D'Sa S, et al. Sutimlimab in cold agglutinin disease. N Engl J Med. 2021;384(14):1323-1334. doi: 10.1056/NEJMoa2027760
Wichtige Punkte
Basierend auf der Temperatur, bei der die Autoantikörper mit den Erythrozyten reagieren, wird eine autoimmune hämolytische Anämie in die durch Wärmeantikörper verursachte hämolytische Anämie und die Kälteagglutininkrankheit unterteilt.
Die Hämolyse ist bei der hämolytischen Anämie mit warmen Antikörpern in der Regel schwerwiegender und kann tödlich sein, wenn auch eine Retikulozytopenie vorliegt.
Immunglobulin und/oder ein Komplement, das an die Erythrozyten des Patienten gebunden ist, werden durch das Auftreten von Agglutination angezeigt, nachdem Antiglobulinserum zu gewaschenen Erythrozyten (positiver direkter Antiglobulintest) hinzugefügt wird.
Das Muster der direkten Antiglobulinreaktion kann dabei helfen, die hämolytische Anämie durch Wärmeantikörper von einer Kälteagglutininkrankheit zu unterscheiden.
Die Behandlung richtet sich nach der Ursache (einschließlich Absetzen von Medikamenten, Meiden von Kälte, Behandlung der Grunderkrankung); zusätzliche pharmakologische Wirkstoffe hängen vom Typ der hämolytischen Anämie ab.
Glukokortikoide bleiben die Erstlinientherapie bei idiopathischer warmantikörpervermittelter hämolytischer Erkrankung, häufig in Kombination mit Rituximab.
