Das Antiphospholipid-Syndrom ist eine Autoimmunerkrankung, die durch venöse und arterielle Thrombosen oder Schwangerschaftskomplikationen (z. B. wiederholte spontane Aborte) und persistierende Autoantikörper gegen phospholipidgebundene Proteine gekennzeichnet ist. Die Pathophysiologie ist nicht genau bekannt. Die Diagnose erfolgt anhand klinischer Kriterien (d. h. Vorliegen einer Thrombose und/oder einer spezifischen Schwangerschaftskomplikation) bei anhaltend positiven Antiphospholipid-Antikörpertests. Zur Behandlung wird oft eine Antikoagulation eingesetzt.
(Siehe auch Thrombotische Krankheiten im Überblick.)
Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist ein Autoimmunerkrankung die durch arterielle, venöse oder mikrovaskuläre Thrombosen oder wiederkehrende Schwangerschaftsverluste gekennzeichnet ist, die durch Antikörper verursacht werden, die gegen ein oder mehrere phospholipidgebundene Proteine (z. B. Beta-2-Glykoprotein 1, Prothrombin, Annexin A5) gerichtet sind. Im klinischen Labor ist das Antiphospholipid-Syndrom mit Antikardiolipin-Antikörpern, Beta-2-Glykoprotein-1-Antikörpern und dem Lupus-Antikoagulans (oder Lupus-Inhibitor) assoziiert, was zu einer Verlängerung von phospholipidabhängigen Gerinnungstests wie der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) oder der Diluted-Russell-Viper-Venom-Time (dRVVT) führt. Die Antikörper, die eine Verlängerung der Gerinnungstests verursachen, wurden ursprünglich als Lupus-Antikoagulanzien bezeichnet, da sie ursprünglich bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) entdeckt wurden. Es ist wichtig zu beachten, dass APS oder ein Antiphospholipid-Antikörper, der zu einer Verlängerung der phospholipidabhängigen Gerinnungstests (Lupus-Antikoagulans) führt, auch bei Patienten ohne systemischen Lupus erythematodes auftreten kann (1).
Die Pathogenese der Thrombose beim Antiphospholipid-Syndrom ist unklar. Beta-2-Glykoprotein 1 im Plasma bindet an phospholipidreiche Oberflächen. Antikörper gegen Beta-2-Glykoprotein 1 regulieren zelluläre Adhäsionsproteine wie E-Selektin und gerinnungsfördernde Proteine wie den Gewebefaktor hoch. Der Gewebefaktor ist ein Rezeptor und Kofaktor für Faktor VII und wird auf Epithelzellen exprimiert, um die Bildung einer hämostatischen Barriere zu unterstützen. Darüber hinaus verringern Antikörper gegen Beta-2-Glykoprotein 1 die Expression von Tissue Factor Pathway Inhibitor, einem körpereigenen gerinnungshemmenden Protein. Antiphospholipid-Antikörper aktivieren auch neutrophile Granulozyten und Monozyten, die wiederum den Gewebefaktor, die Thrombozyten und das Komplement aktivieren. Jede dieser Störungen kann zu dem mit dem Antiphospholipid-Syndrom assoziierten hyperkoagulablen Zustand beitragen.
Zu den klinischen Manifestationen von APS gehören arterielle oder venöse Thrombose, wiederkehrender Schwangerschaftsverlust, Thrombozytopenie, hämolytische Anämie oder thrombotische Mikroangiopathie, die renale oder neurologische Funktionsstörungen verursachen kann.
Katastrophales Antiphospholipid-Syndrom
Bei einem kleinen Teil der APS-Patienten treten ausgedehnte Thrombosen in kleinen Gefäßen auf, die mehrere Organe versorgen, oft auch das Gehirn (was zu neurologischen Störungen führt). Diese Erkrankung wird als katastrophales Antiphospholipid-Syndrom (kAPS) bezeichnet und kann mit der disseminierten intravaskulären Gerinnung (DIC), der Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT) und der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) verwechselt werden.
Die Diagnose des katastrophalen Antiphospholipid-Antikörper-Syndroms (CAPS) sollte bei Patienten mit Multiorganversagen (Funktionsstörung von drei oder mehr Organen) in Betracht gezogen werden, die positive Labortestergebnisse für das Antiphospholipid-Syndrom (APS) aufweisen (2). Akute Nierenschädigung, Enzephalopathie, Nebennierenblutung (aufgrund von Thrombose), Hautnekrose und diffuse alveoläre Hämorrhagie sind bekannte Manifestationen.
Die Behandlung umfasst hochdosierte Glukokortikoide, Antikoagulation, Plasmaaustausch und/oder intravenöse Immunglobuline und manchmal Rituximab (einen monoklonalen Anti-CD20-Antikörper) oder Eculizumab (einen monoklonalen Antikörper gegen die Komplementkomponente C5).
Allgemeine Literatur
1. Devreese KMJ, Bertolaccini ML, Branch DW, et al. An update on laboratory detection and interpretation of antiphospholipid antibodies for diagnosis of antiphospholipid syndrome: guidance from the ISTH-SSC Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibodies. J Thromb Haemost. 2025;23(2):731-744. doi:10.1016/j.jtha.2024.10.022
2. Cervera R, Rodríguez-Pintó I, Espinosa G. The diagnosis and clinical management of the catastrophic antiphospholipid syndrome: A comprehensive review. J Autoimmun. 2018;92:1-11. doi:10.1016/j.jaut.2018.05.007
Diagnose des Antiphospholipid-Syndroms
Klinische Ereignisse (arterielle oder venöse Thrombose oder spezifische Schwangerschaftsmorbidität)
Labortests auf Antiphospholipid-Antikörper
Die Diagnose eines APS basiert auf ungeklärten thrombotischen Ereignissen oder spezifischen Schwangerschaftskomplikationen bei anhaltend positiven Antiphospholipid-Antikörpern (1, 2). Zu den spezifischen Schwangerschaftskomplikationen zählen unerklärlicher Fruchttod nach ≥ 10 Wochen, mehrere unerklärliche aufeinanderfolgende Fehlgeburten vor der 10. Schwangerschaftswoche oder Frühgeburten aufgrund von Eklampsie, Präeklampsie oder Plazentainsuffizienz.
Bei Patienten mit klinischen Ereignissen (z. B. Thrombose oder Schwangerschaftsverlust), die auf ein Antiphospholipid-Syndrom (APS) hindeuten, sollten die folgenden Labortests auf Antiphospholipid-Antikörper durchgeführt werden (3):
Lupusantikoagulans
Anticardiolipin-Antikörper (aCL) IgG oder IgM
Anti-β2-Glykoprotein I (aβ2GPI) IgG oder IgM
Antiphospholipid-Antikörpertests sollten nach ≥ 12 Wochen wiederholt werden, wenn sie ursprünglich positiv waren, um zu bestätigen, dass sie dauerhaft erhöht sind.
Bei Vorliegen von Antiphospholipid-Antikörpern ist die partielle Thromboplastinzeit (PTT) verlängert und korrigiert sich nicht bei einer 1:1 oder 4:1-Mischung mit normalem Plasma. Die Korrektur der PTT nach Zugabe von überschüssigen gereinigten Phospholipiden steht im Einklang mit dem Vorhandensein eines Antiphospholipid-Antikörpers.
Die Diluted-Russell-Viper-Venom-Time (DRVVT) ist ein weiterer Gerinnungstest, der zum Nachweis von Antiphospholipid-Antikörpern verwendet wird. Er ist empfindlicher als der partielle Thromboplastinzeit-Wert für das Vorhandensein von Antiphospholipid-Antikörpern. Das Gift bewirkt die Gerinnung durch Aktivierung des Faktor X. Das Vorhandensein von Antiphospholipid-Antikörpern kann den Gerinnungsprozess verlängern. Normales Plasma hat keinen Effekt auf die Gerinnungszeit und die Zugabe von überschüssigem Phospholipid macht die Verlängerung rückgängig.
Literatur zur Diagnose
1. Barbhaiya M, Zuily S, Naden R, et al. The 2023 ACR/EULAR Antiphospholipid Syndrome Classification Criteria. Arthritis Rheumatol. 2023;75(10):1687-1702. doi:10.1002/art.42624
2. Garcia D, Erkan D. Diagnosis and Management of the Antiphospholipid Syndrome. N Engl J Med. 2018;378(21):2010-2021. doi:10.1056/NEJMra1705454.
3. Atsumi T, Chighizola CB, Fujieda Y, et al. 16th International congress on antiphospholipid antibodies task force report on antiphospholipid syndrome laboratory diagnostics and trends. Lupus. 2023;32(14):1625-1636. doi:10.1177/09612033231211820
Behandlung des Antiphospholipid-Syndroms
Antikoagulation
Bei Patienten mit thrombotischem Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine unbefristete Behandlung mit Warfarin mit einem Ziel-INR-Wert von 2 bis 3 der Standardansatz (1). Bei direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) wurden höhere Raten wiederkehrender Thromboembolien festgestellt, insbesondere bei Patienten mit arterieller Thrombose oder bei Patienten, bei denen alle drei diagnostischen Tests positiv sind. Daher sollten DOACs bei diesen Hochrisikopatienten mit APS nicht angewendet werden. DOAK wurden bei APS mit geringerem Risiko eingesetzt, jedoch erfordert die Verwendung von DOAK eine vorsichtige Herangehensweise, nachdem das im Vergleich zu Warfarin höhere Risiko einer wiederkehrenden Thrombose, aber das geringere Blutungsrisiko sorgfältig abgewogen wurde.
Einige Experten empfehlen, Patienten mit APS und arterieller Thrombose zusätzlich zu Warfarin oder Warfarin mit einem höheren INR-Zielwert im Bereich von 3 bis 4 Aspirin zu verabreichen, jedoch fehlt hochwertige Evidenz für die Überlegenheit dieser Ansätze (2).
Unfraktioniertes Heparin oder niedermolekulares Heparin plus niedrig dosiertes Aspirin wird während der Schwangerschaft eingesetzt, um wiederholte Schwangerschaftsverluste bei Frauen mit APS zu verhindern. Nach der Entbindung wird unfraktioniertes Heparin oder niedermolekulares Heparin für 6 Wochen zur Thromboseprophylaxe weitergegeben.
Literatur zur Behandlung
1. Garcia D, Erkan D. Diagnosis and Management of the Antiphospholipid Syndrome. N Engl J Med. 2018;378(21):2010-2021. doi:10.1056/NEJMra1705454.
2. Knight JS, Branch DW, Ortel TL. Antiphospholipid syndrome: advances in diagnosis, pathogenesis, and management. BMJ. 2023;380:e069717. Published 2023 Feb 27. doi:10.1136/bmj-2021-069717
