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Makroglobulinämie

(Primäre Makroglobulinämie; Makroglobulinämie Waldenström)

Von

James R. Berenson

, MD, Institute for Myeloma and Bone Cancer Research

Inhalt zuletzt geändert Mai 2018
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Quellen zum Thema

Die Makroglobulinämie ist eine maligne Plasmazellkrankheit, bei der B-Zellen überschießende Mengen an IgM-Paraprotein bilden. Die Manifestationen können Hyperviskosität, Blutungen, rezidivierende Infektionen und eine generalisierte Adenopathie umfassen. Die Diagnose erfordert eine Knochenmarkuntersuchung und den Nachweis des Paraproteins. Die Behandlung beinhaltet einen Plasmaaustausch bei Hyperviskosität sowie eine systemische Therapie mit alkylierenden Arzneimitteln, Kortikosteroiden, Nukleosidanaloga und monoklonalen Antikörpern.

Die Makroglobulinämie, ein ungewöhnlicher B-Zell-Tumor, ähnelt klinisch mehr einer lymphatischen Krankheit als dem multiplen Myelom und anderen Plasmazellkrankheiten. Ihre Ursache ist unbekannt. Männer sind häufiger betroffen als Frauen; das mediane Alter beträgt 65 Jahre.

Nach dem Myelom ist die Makroglobulinämie die zweithäufigste bösartige Erkrankung, die mit einer monoklonalen Gammopathie assoziiert ist. Überschießende Mengen an Paraprotein können auch bei anderen Krankheiten akkumulieren und Veränderungen ähnlich der Makroglobulinämie auslösen. Kleine monoklonale IgM-Komponenten finden sich im Serum von etwa 5% der Patienten mit Non-Hodgkin-B-Zell-Lymphomen. Dieser Zustand wird als makroglobulinämisches Lymphom bezeichnet. Zusätzlich finden sich Paraproteine gelegentlich bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie oder anderen lymphoproliferativen Erkrankungen.

Klinische Manifestationen der Makroglobulinämie, einschließlich Hyperviskosität, können auf die große Menge an hochmolekularen monoklonalen IgM-Proteinen im Plasma zurückzuführen sein, aber nicht alle Patienten entwickeln Probleme im Zusammenhang mit hohen IgM-Werten. Einige dieser Proteine sind Antikörper, die gegen autologes IgG (Rheumafaktor) oder I-Antigen (Kälteagglutinine) gerichtet sind. Etwa 10% sind Kryoglobuline. Eine sekundäre Amyloidose tritt bei 5% der Patienten auf.

Symptome und Beschwerden

Die meisten Patienten sind asymptomatisch, aber viele haben eine Anämie oder Manifestationen des Hyperviskosesyndroms: Müdigkeit, Schwäche, Hautablagerungen. Haut- und Schleimhautblutungen, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Zeichen einer peripheren Neuropathie und weitere wechselnde neurologische Manifestationen. Ein erhöhtes Plasmavolumen kann ein Herzversagen verursachen. Ferner können Kälteempfindlichkeit, Raynaud-Syndrom oder rezidivierende bakterielle Infektionen auftreten.

Bei der Untersuchung können sich eine Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie und Purpura (was in seltenen Fällen das erste Zeichen sein kann) finden. Vermehrte Blutfülle und umschriebene Einengung von Netzhautvenen, die den Einschnürungen bei Würsten ähneln, lassen ein Hyperviskositätssyndrom vermuten. Netzhautblutungen, Exsudate, Mikroaneurysmen und Papillenödem treten im Spätstadium auf.

Tipps und Risiken

  • Vermehrte Blutfülle und umschriebene Einengung von Netzhautvenen, die den Einschnürungen bei Würsten ähneln, lassen ein Hyperviskositätssyndrom vermuten.

Diagnose

  • Blubild mit Thrombozyten, Erythrozytenindizes und peripherer Blutausstrich

  • Serum-Proteinelektrophorese mit nachfolgender Serum- und Urinimmunfixation und quantitativen Immunoglobulinspiegeln

  • Untersuchung der Plasmaviskosität

  • Knochenmarkuntersuchung

  • Gelegentlich Lymphknotenbiopsie

Eine Makroglobulinämie wird bei Patienten mit Symptomen der Hyperviskosität oder anderen typischen Symptomen vermutet, besonders bei Vorliegen einer Anämie. Jedoch wird die Diagnose häufig zufällig gestellt, wenn eine Proteinelektrophorese ein Paraprotein aufzeigt, das sich in der Immunfixation als IgM erweist. Die Laboruntersuchungen umfassen Tests zur Abklärung von Plasmazellkrankheiten (multiples Myelom, Multiples Myelom) sowie die Bestimmung von Kryoglobulinen, Rheumafaktor und Kälteagglutininen sowie Gerinnungsuntersuchungen und den direkten Coombs-Test.

Mäßige normozytische, normochrome Anämie, ausgeprägte Roulettebildung und ein sehr hoher ESR können auftreten. Leukopenie, relative Lymphozytose und Thrombozytopenie werden gelegentlich festgestellt. Kryoglobuline, Rheumafaktor oder Kälteagglutinine können vorhanden sein. Bei Kälteagglutininen ist der direkte Coombs-Test in der Regel positiv. Es können verschiedene Gerinnungs- und Plättchenfunktionsstörungen vorliegen, und die Ergebnisse von Routine-Blutuntersuchungen können bei Vorliegen einer Kryoglobulinämie oder ausgeprägter Hyperviskosität gestört sein. Normale Immunglobuline sind bei der Hälfte der Patienten erniedrigt.

Die Immunfixationselektrophorese in konzentriertem Urin zeigt häufig eine monoklonale Leichtkette (üblicherweise kappa [κ]), eine deutliche Bence-Jones-Proteinurie ist aber unüblich. Knochenmarkuntersuchungen zeigen eine unterschiedliche Vermehrung von Plasmazellen, Lymphozyten, plasmazytoiden Lymphozyten und Mastzellen. PAS-positives Material kann in lymphatischen Zellen gefunden werden. Die bei normalem Knochenmarkbefund durchgeführte Lymphknotenbiopsie wird häufig als diffuses, gut differenziertes oder lymphoplasmozytisches Lymphom interpretiert. Die Plasmaviskosität wird gemessen, um die vermutete Hyperviskosität zu bestätigen, und wenn sie vorliegt, ist sie normalerweise > 4,0 (normal, 1,4 bis 1,8 mPa.s[milliPascal Sekunde]).

Behandlung

  • Plasmaaustausch (bei Hyperviskosität)

  • Kortikosteroide, alkylierende Arzneimittel, Nukleosidanaloga, monoklonale Antikörper (Rituximab) einzeln oder in Kombination

  • Möglicherweise ein Proteasom-Inhibitor (Bortezomib oder Carfilzomib), ein Immunmodulator (Thalidomid, Pomalidomid oder Lenalidomid), Ibrutinib oder Idelalisib

Das mediane Überleben der Patienten beträgt zwischen 7 und 10 Jahre. Ein Alter > 60 Jahre, eine Anämie und eine Kryoglobulinämie sind mit einer kürzeren Überlebenszeit assoziiert (Zur Überprüfung siehe [1]).

Oftmals benötigen die Patienten viele Jahre keine Therapie (1). Beim Auftreten einer Hyperviskosität ist die initiale Behandlung eine Plasmaaustausch, die Blutungs- und neurologische Störungen rasch behebt. Häufig muss der Plasmaaustausch wiederholt werden.

Kortikosteroide können für die Reduktion der Tumorlast effektiv sein. Zur Palliation kann eine Behandlung mit oralen alkylierenden Substanzen notwendig sein, doch kann dabei Knochenmarktoxizität auftreten. Bei einer großen Anzahl von neu diagnostizierten Patienten kann ein Therapieansprechen mit Nukleosidanaloga (Fludarabin und 2-Chloro-Desoxyadenosin) erzielt werden; Nukleosidanaloga sind jedoch mit einem hohen Risiko für Myelodysplasie und Myeloidleukämie assoziiert worden. Rituximab kann die Tumorlast ohne Suppression der normalen Hämatopoese reduzieren. Doch in den ersten Monaten können sich die IgM-Spiegel erhöhen, was einen Plasmaaustausch erfordert. Die Proteasom-Inhibitoren Bortezomib oder Carfilzomib und die immunmodulierenden Substanzen Thalidomid, Lenalidomid und Pomalidomid sind auch bei dieser Krebserkrankung wirksam. Ibrutinib, ein Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor und idelalisib, ein PI3K-Inhibitor, sind auch bei diesen Patienten wirksam.

Behandlungshinweis

  • Oza A, Rajkumar SV: Waldenstrom macroglobulinemia: Prognosis and management. Blood Cancer J 5(3):e296, 2015. doi: 10.1038/bcj.2015.28.

Wichtige Punkte

  • Die Makroglobulinämie ist eine maligne Plasmazellkrankheit, bei der B-Zellen überschießende Mengen an IgM-Paraprotein bilden.

  • Die meisten Patienten sind asymptomatisch, doch häufig finden sich Anämie und Zeichen eines Hyperviskositätssyndroms: Fatigue, Schwäche, Haut- und Schleimhautblutungen, Sehstörungen, Kopfschmerzen, periphere Neuropathie und weitere neurologische Manifestationen.

  • Eine Serum-Proteinelektrophorese mit nachfolgender Serum- und Urinimmunfixation und quantitativen Immunoglobulinspiegeln wird durchgeführt.

  • Hyperviskosität wird mit einem Plasmaaustausch behandelt, die Blutungs- und neurologische Störungen rasch behebt.

  • Kortikosteroide, Fludarabin, Rituximab, Proteason-Hemmer (Bortezomib und Carfilzomib), Immunmodulatoren (Thalidomid, Lenalidomid und Pomalidomid), Ibrutinib oder idelalisib können hilfreich sein; alkylierende Medikamente können zur Linderung eingesetzt werden.

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