Die Makroglobulinämie ist eine maligne Plasmazellkrankheit, bei der B-Zellen überschießende Mengen an IgM-Paraprotein bilden. Zu den Manifestationen können Hyperviskosität, Blutungen, wiederkehrende Infektionen, generalisierte Adenopathie und Hepatosplenomegalie gehören. Die Diagnose erfordert eine Knochenmarkuntersuchung und den Nachweis des Paraproteins. Die Behandlung umfasst je nach Bedarf einen Plasmaaustausch bei Hyperviskosität und eine systemische Therapie mit alkylierenden Medikamenten, Kortikosteroiden, Nukleosidanaloga, Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren, Venetoclax oder monoklonalen Antikörpern.
(Siehe auch Plasmazellkrankheiten im Überblick.)
Die Makroglobulinämie, ein ungewöhnlicher B-Zell-Tumor, ähnelt klinisch mehr einer lymphatischen Krankheit als dem multiplen Myelom und anderen Plasmazellkrankheiten. Die Ursache ist unbekannt, obwohl bestimmte Genmutationen mit der Erkrankung in Verbindung gebracht wurden. Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Das Durchschnittsalter der Patienten beträgt 65 Jahre.
Nach dem Myelom ist die Makroglobulinämie die zweithäufigste bösartige Erkrankung, die mit einer monoklonalen Gammopathie assoziiert ist. Übermäßige Mengen an IgM M-Proteinen (monoklonales Immunglobulinprotein, das sowohl aus schweren als auch aus leichten Ketten oder nur aus einem Kettentyp bestehen kann) können sich auch bei anderen Erkrankungen anhäufen und ähnliche Manifestationen wie bei der Makroglobulinämie hervorrufen. Kleine monoklonale IgM-Komponenten finden sich im Serum von etwa 5% der Patienten mit Non-Hodgkin-B-Zell-Lymphomen. Dieser Zustand wird als makroglobulinämisches Lymphom bezeichnet. Zusätzlich finden sich Paraproteine gelegentlich bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie oder anderen lymphoproliferativen Erkrankungen.
Zu den klinischen Manifestationen der Makroglobulinämie gehören Blutungen, wiederkehrende Infektionen, generalisierte Adenopathie und Hepatosplenomegalie. Weniger häufig entwickeln Patienten eine Hyperviskosität aufgrund der großen Mengen an hochmolekularen monoklonalen IgM-Proteinen, die im Plasma zirkulieren, aber die meisten Patienten entwickeln keine Probleme im Zusammenhang mit hohen IgM-Spiegeln. Einige dieser Proteine sind Antikörper, die gegen autologes IgG (Rheumafaktor) oder I-Antigen (Kälteagglutinine) gerichtet sind. Etwa 10% sind Kryoglobuline. Eine Amyloidose tritt bei 5% der Patienten auf.
Symptome und Anzeichen der Makroglobulinämie
Die meisten Patienten sind asymptomatisch, aber einige haben eine Anämie oder Manifestationen des Hyperviskosesyndroms: Müdigkeit, Schwäche, Hautablagerungen. Haut- und Schleimhautblutungen, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Zeichen einer peripheren Neuropathie und weitere wechselnde neurologische Manifestationen. Ein erhöhtes Plasmavolumen kann ein Herzversagen verursachen. Ferner können Kälteempfindlichkeit, Raynaud-Syndrom oder rezidivierende bakterielle Infektionen auftreten.
Bei der Untersuchung können sich eine Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie und Purpura (was in seltenen Fällen das erste Zeichen sein kann) finden. Vermehrte Blutfülle und umschriebene Einengung von Netzhautvenen, die den Einschnürungen bei Würsten ähneln, lassen ein Hyperviskositätssyndrom vermuten. Netzhautblutungen, Exsudate, Mikroaneurysmen und Papillenödem treten im Spätstadium auf.
Tipps und Risiken
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Diagnose der Makroglobulinämie
Blubild mit Thrombozyten, Erythrozytenindizes und peripherer Blutausstrich
Serum-Proteinelektrophorese gefolgt von Serum- und Urin-Immunfixation, quantitative Immunglobulinspiegel und Serumwerte der freien Leichtkette
Untersuchung der Plasmaviskosität
Knochenmarkuntersuchung, einschließlich Tests auf spezifische Mutationen wie MYD88 und CXCR4
Gelegentlich Lymphknotenbiopsie
Eine Makroglobulinämie wird bei Patienten mit Symptomen der Hyperviskosität oder anderen typischen Symptomen vermutet, besonders bei Vorliegen einer Anämie. Jedoch wird die Diagnose häufig zufällig gestellt, wenn eine Proteinelektrophorese ein Paraprotein aufzeigt, das sich in der Immunfixation als IgM erweist.
Die Laboruntersuchungen umfassen Tests zur Abklärung von Plasmazellkrankheiten (multiples Myelom) sowie die Bestimmung von Kryoglobulinen, Rheumafaktor und Kälteagglutininen, Gerinnungsuntersuchungen und den direkten Antiglobulintest (Coombs).
Mäßige normozytische, normochrome Anämie, ausgeprägte Roulettebildung und eine sehr hohe Erythrozytensedimentationsrate (ESR) können auftreten. Leukopenie, relative Lymphozytose und Thrombozytopenie werden gelegentlich festgestellt. Kryoglobuline, Rheumafaktor oder Kälteagglutinine können vorhanden sein. Bei Kälteagglutininen ist der direkte Coombs-Test in der Regel positiv. Es können verschiedene Gerinnungs- und Plättchenfunktionsstörungen vorliegen. Die Ergebnisse von Routine-Blutuntersuchungen können verfälscht sein, wenn Kälteagglutinine, Kryoglobulinämie oder eine ausgeprägte Hyperviskosität vorliegen. Normale Immunglobuline sind bei der Hälfte der Patienten erniedrigt.
Die Immunfixationselektrophorese in konzentriertem Urin zeigt häufig eine monoklonale Leichtkette (öfter Kappa [κ]), eine deutliche Bence-Jones-Proteinurie ist aber unüblich.
Knochenmarkuntersuchungen zeigen eine unterschiedliche Vermehrung von Plasmazellen, Lymphozyten, plasmazytoiden Lymphozyten und Mastzellen. PAS-positives Material kann in lymphatischen Zellen gefunden werden. Die bei normalem Knochenmarkbefund durchgeführte Lymphknotenbiopsie wird häufig als diffuses, gut differenziertes oder lymphoplasmozytisches Lymphom interpretiert.
Die Plasmaviskosität wird gemessen, um die vermutete Hyperviskosität zu bestätigen. Wenn Hyperviskosität vorhanden ist, ist die Plasmaviskosität in der Regel > 4,0 Millipascal-Sekunden (normal, 1,4 bis 1,8 Millipascal-Sekunden) (1). Die retinale Fluoreszeinangiographie kann ebenfalls zum Nachweis der Hyperviskosität verwendet werden.
Diagnosehinweis
1 Gertz MA: Waldenstrom macroglobulinemia: 2023 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol98:348-358, 2023. doi:10.1002/ajh.26796
Behandlung der Makroglobulinämie
Plasmaaustausch (nur bei Hyperviskosität oder vor Rituximab bei Patienten mit hohem IgM-Spiegel)
Kortikosteroide, alkylierende Medikamente, Nukleosidanaloga, monoklonale Antikörper (insbesondere Rituximab)
Chemotherapie, insbesondere der Alkylierungsstoff Bendamustin in Kombination mit Rituximab
Andere Medikamente, einschließlich Proteasom-Inhibitoren (Bortezomib oder Carfilzomib), Immunmodulatoren (Thalidomid, Pomalidomid oder Lenalidomid), Bruton-Tyrosinkinase (BTK) -Inhibitoren (z. B. Ibrutinib) allein oder in Kombination mit Rituximab, Phosphoinositid 3-Kinase (PI3) Inhibitoren (z. B. Idelalisib) oder ein Säugetier-Ziel von Rapamycin (mTOR) -Inhibitor (z. B. Everolimus)
Das mediane Überleben der Patienten beträgt zwischen 7 und 10 Jahre. Ein Alter > 60 Jahre, eine Anämie und eine Kryoglobulinämie sind mit einer kürzeren Überlebenszeit assoziiert (Zur Überprüfung siehe [1]).
Oftmals benötigen die Patienten viele Jahre keine Therapie (1). Beim Auftreten einer Hyperviskosität ist die initiale Behandlung eine Plasmaaustausch, die Blutungs- und neurologische Störungen rasch behebt. Häufig muss der Plasmaaustausch wiederholt werden.
Kortikosteroide können für die Reduktion der Tumorlast effektiv sein. Zur Palliation kann eine Behandlung mit oralen alkylierenden Substanzen notwendig sein, doch kann dabei Knochenmarktoxizität auftreten. Bei einer großen Anzahl von neu diagnostizierten Patienten kann ein Therapieansprechen mit Nukleosidanaloga (Fludarabin und 2-Chloro-Desoxyadenosin) erzielt werden; Nukleosidanaloga sind jedoch mit einem hohen Risiko für Myelodysplasie und Myeloidleukämie assoziiert worden.
Rituximab kann die Tumorlast ohne Suppression der normalen Hämatopoese reduzieren. Doch in den ersten Monaten können sich die IgM-Spiegel erhöhen, was einen Plasmaaustausch erfordert. Die Kombination dieses monoklonalen Antikörpers mit Bendamustin ist hochwirksam.
Die Proteasom-Inhibitoren Bortezomib und Carfilzomib und die immunmodulierenden Substanzen Thalidomid, Lenalidomid und Pomalidomid sind auch bei dieser Krebserkrankung wirksam.
BTK-Inhibitoren, darunter Ibrutinib, Acalabrutinib und Zanubrutinib, haben ein hohes Maß an Aktivität gezeigt. Acalabrutinib und Zanubrutinib verursachen weniger Toxizität als Ibrutinib. Der MYD88- und CXCR4-Mutationsstatus kann die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf diese Medikamente vorhersagen.
Der BCL2 (BCL2-Apoptose-Regulator)-Inhibitor Venetoclax hat eine signifikante klinische Aktivität gezeigt (2).
Zwei andere Medikamentenklassen, PI3-Kinase-Inhibitoren wie Idelalisib und mTOR-Inhibitoren, darunter Everolimus, wurden bei zuvor behandelten Patienten wirksam eingesetzt.
Literatur zur Behandlung
1. Oza A, Rajkumar SV: Waldenstrom macroglobulinemia: Prognosis and management. Blood Cancer J 5(3):e296, 2015. doi: 10.1038/bcj.2015.28
2. Castillo JJ, Allan JN, Siddiqi T, et al. Venetoclax in Previously Treated Waldenström Macroglobulinemia. J Clin Oncol 2022;40(1):63-71. doi:10.1200/JCO.21.01194
Wichtige Punkte
Die Makroglobulinämie ist eine maligne Plasmazellkrankheit, bei der B-Zellen überschießende Mengen an IgM-Paraprotein bilden.
Die meisten Patienten sind asymptomatisch, doch häufig finden sich Anämie und Zeichen eines Hyperviskositätssyndroms: Fatigue, Schwäche, Haut- und Schleimhautblutungen, Sehstörungen, Kopfschmerzen, periphere Neuropathie und weitere neurologische Manifestationen.
Eine Serum-Proteinelektrophorese mit nachfolgender Serum- und Urinimmunfixation und quantitativen Immunoglobulinspiegeln wird durchgeführt.
Hyperviskosität wird mit einem Plasmaaustausch behandelt, die Blutungs- und neurologische Störungen rasch behebt.
Kortikosteroide, Fludarabin, Rituximab, Proteasom-Inhibitoren (Bortezomib und Carfilzomib), immunmodulatorische Mittel (Thalidomid, Lenalidomid und Pomalidomid), Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (Ibrutinib, Acalabrutinib und Zanubrutinib), Idelalisib, Everolimus oder die Kombination von Ibrutinib und Rituximab können hilfreich sein; Andere alkylierende Medikamente können zur Palliation eingesetzt werden.