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Makroglobulinämie

(Primäre Makroglobulinämie; Makroglobulinämie Waldenström)

Von

James R. Berenson

, MD, Institute for Myeloma and Bone Cancer Research

Inhalt zuletzt geändert Sep 2019
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Die Makroglobulinämie ist eine maligne Plasmazellkrankheit, bei der B-Zellen überschießende Mengen an IgM-Paraprotein bilden. Die Manifestationen können Hyperviskosität, Blutungen, rezidivierende Infektionen und eine generalisierte Adenopathie umfassen. Die Diagnose erfordert eine Knochenmarkuntersuchung und den Nachweis des Paraproteins. Die Behandlung beinhaltet einen Plasmaaustausch bei Hyperviskosität sowie eine systemische Therapie mit alkylierenden Arzneimitteln, Kortikosteroiden, Nukleosidanaloga, Ibrutinib oder monoklonalen Antikörpern.

Nach dem Myelom ist die Makroglobulinämie die zweithäufigste bösartige Erkrankung, die mit einer monoklonalen Gammopathie assoziiert ist. Übermäßige Mengen an IgM M-Proteinen (monoklonales Immunglobulinprotein, das sowohl aus schweren als auch aus leichten Ketten oder nur aus einem Kettentyp bestehen kann) können sich auch bei anderen Erkrankungen anhäufen und ähnliche Manifestationen wie bei der Makroglobulinämie hervorrufen. Kleine monoklonale IgM-Komponenten finden sich im Serum von etwa 5% der Patienten mit Non-Hodgkin-B-Zell-Lymphomen Non-Hodgkin-Lymphom Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) sind eine heterogene Gruppe von Krankheiten, die maligne monoklonale Proliferationen lymphatischer Zellen in lymphoretikulärem Gewebe einschließlich Lymphknoten, Knochenmark... Erfahren Sie mehr  Non-Hodgkin-Lymphom . Dieser Zustand wird als makroglobulinämisches Lymphom bezeichnet. Zusätzlich finden sich Paraproteine gelegentlich bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie Chronische lymphatische Leukämie (CLL) Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist durch eine progressive Akkumulation von phänotypisch reifen malignen B-Lymphozyten gekennzeichnet. Zu den primären Krankheitsherden gehören peripheres... Erfahren Sie mehr oder anderen lymphoproliferativen Erkrankungen.

Klinische Manifestationen der Makroglobulinämie, einschließlich Blutungen, wiederkehrende Infektionen, generalisierte Adenopathie, Hepatosplenomegalie und seltener Hyperviskosität, können auf die große Menge an hochmolekularen monoklonalen IgM-Proteinen zurückzuführen sein, die im Plasma zirkulieren, aber nicht alle Patienten entwickeln Probleme im Zusammenhang mit hohen IgM-Spiegeln. Einige dieser Proteine sind Antikörper, die gegen autologes IgG (Rheumafaktor) oder I-Antigen (Kälteagglutinine) gerichtet sind. Etwa 10% sind Kryoglobuline. Eine Amyloidose Amyloidosen Amyloidosen sind eine Gruppe unterschiedlicher Krankheiten, denen die extrazelluläre Ablagerung nichtlöslicher Fibrillen, die aus falsch aggregierten Proteinen bestehen, gemein ist. Diese Proteine... Erfahren Sie mehr  Amyloidosen tritt bei 5% der Patienten auf.

Symptome und Beschwerden

Die meisten Patienten sind asymptomatisch, aber viele haben eine Anämie oder Manifestationen des Hyperviskosesyndroms: Müdigkeit, Schwäche, Hautablagerungen. Haut- und Schleimhautblutungen, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Zeichen einer peripheren Neuropathie und weitere wechselnde neurologische Manifestationen. Ein erhöhtes Plasmavolumen kann ein Herzversagen Herzinsuffizienz (HF) Die Herzinsuffizienz (HI) ist ein Syndrom der ventrikulären Dysfunktion. Die Linksherzinsuffizienz führt zu Kurzatmigkeit und Müdigkeit, das rechtsventrikuläre Versagen führt zu peripherer und... Erfahren Sie mehr Herzinsuffizienz (HF) verursachen. Ferner können Kälteempfindlichkeit, Raynaud-Syndrom Raynaud-Syndrom Das Raynaud-Syndrom ist ein Vasospasmus in Teilen der Hand als Antwort auf Kälte, emotionalen Stress und verursacht ein reversibles Unbehagen und Farbveränderungen (Blässe, Zyanose, Erythem... Erfahren Sie mehr  Raynaud-Syndrom oder rezidivierende bakterielle Infektionen auftreten.

Bei der Untersuchung können sich eine Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie und Purpura (was in seltenen Fällen das erste Zeichen sein kann) finden. Vermehrte Blutfülle und umschriebene Einengung von Netzhautvenen, die den Einschnürungen bei Würsten ähneln, lassen ein Hyperviskositätssyndrom vermuten. Netzhautblutungen, Exsudate, Mikroaneurysmen und Papillenödem treten im Spätstadium auf.

Tipps und Risiken

  • Vermehrte Blutfülle und umschriebene Einengung von Netzhautvenen, die den Einschnürungen bei Würsten ähneln, lassen ein Hyperviskositätssyndrom vermuten.

Diagnose

  • Blubild mit Thrombozyten, Erythrozytenindizes und peripherer Blutausstrich

  • Serum-Proteinelektrophorese mit nachfolgender Serum- und Urinimmunfixation und quantitativen Immunoglobulinspiegeln

  • Untersuchung der Plasmaviskosität

  • Knochenmarkuntersuchung, einschließlich Tests auf spezifische Mutationen wie MYD88 und CXCR4

  • Gelegentlich Lymphknotenbiopsie

Eine Makroglobulinämie wird bei Patienten mit Symptomen der Hyperviskosität oder anderen typischen Symptomen vermutet, besonders bei Vorliegen einer Anämie. Jedoch wird die Diagnose häufig zufällig gestellt, wenn eine Proteinelektrophorese ein Paraprotein aufzeigt, das sich in der Immunfixation als IgM erweist. Die Laboruntersuchungen umfassen Tests zur Abklärung von Plasmazellkrankheiten (multiples Myelom Multiples Myelom Das multiple Myelom ist eine maligne Tumorerkrankung der Plasmazellen, die monoklonale Immunglobuline produzieren, in angrenzendes Knochengewebe eindringen und dieses zerstören. Häufige Manifestationen... Erfahren Sie mehr  Multiples Myelom ) sowie die Bestimmung von Kryoglobulinen, Rheumafaktor und Kälteagglutininen, Gerinnungsuntersuchungen und den direkten Antiglobulintest (Coombs).

Mäßige normozytische, normochrome Anämie, ausgeprägte Roulettebildung und eine sehr hohe Erythrozytensedimentationsrate (ESR) können auftreten. Leukopenie, relative Lymphozytose und Thrombozytopenie werden gelegentlich festgestellt. Kryoglobuline, Rheumafaktor oder Kälteagglutinine können vorhanden sein. Bei Kälteagglutininen ist der direkte Coombs-Test in der Regel positiv. Es können verschiedene Gerinnungs- und Plättchenfunktionsstörungen vorliegen, und die Ergebnisse von Routine-Blutuntersuchungen können bei Vorliegen einer Kryoglobulinämie oder ausgeprägter Hyperviskosität gestört sein. Normale Immunglobuline sind bei der Hälfte der Patienten erniedrigt.

Die Immunfixationselektrophorese in konzentriertem Urin zeigt häufig eine monoklonale Leichtkette (öfter Kappa [κ]), eine deutliche Bence-Jones-Proteinurie ist aber unüblich. Knochenmarkuntersuchungen zeigen eine unterschiedliche Vermehrung von Plasmazellen, Lymphozyten, plasmazytoiden Lymphozyten und Mastzellen. PAS-positives Material kann in lymphatischen Zellen gefunden werden. Die bei normalem Knochenmarkbefund durchgeführte Lymphknotenbiopsie wird häufig als diffuses, gut differenziertes oder lymphoplasmozytisches Lymphom interpretiert. Die Plasmaviskosität wird gemessen, um die vermutete Hyperviskosität zu bestätigen, und wenn sie vorliegt, ist sie normalerweise > 4,0 (normal, 1,4 bis 1,8 mPa.s[milliPascal Sekunde]).

Behandlung

  • Plasmaaustausch (nur bei Hyperviskosität oder vor Rituximab bei Patienten mit hohem IgM-Spiegel)

  • Kortikosteroide, alkylierende Medikamente, Nukleosidanaloga, monoklonale Antikörper (insbesondere Rituximab)

  • Andere Medikamente, einschließlich Proteasom-Inhibitoren (Bortezomib oder Carfilzomib), immunmodulierende Wirkstoffe (Thalidomid, Pomalidomid oder Lenalidomid), Ibrutinib, Idelalisib oder Kombinationen (insbesondere Rituximab mit Ibrutinib)

Das mediane Überleben der Patienten beträgt zwischen 7 und 10 Jahre. Ein Alter > 60 Jahre, eine Anämie und eine Kryoglobulinämie sind mit einer kürzeren Überlebenszeit assoziiert (Zur Überprüfung siehe [1, 2] Behandlungshinweise Die Makroglobulinämie ist eine maligne Plasmazellkrankheit, bei der B-Zellen überschießende Mengen an IgM-Paraprotein bilden. Die Manifestationen können Hyperviskosität, Blutungen, rezidivierende... Erfahren Sie mehr ).

Kortikosteroide können für die Reduktion der Tumorlast effektiv sein. Zur Palliation kann eine Behandlung mit oralen alkylierenden Substanzen notwendig sein, doch kann dabei Knochenmarktoxizität auftreten. Bei einer großen Anzahl von neu diagnostizierten Patienten kann ein Therapieansprechen mit Nukleosidanaloga (Fludarabin und 2-Chloro-Desoxyadenosin) erzielt werden; Nukleosidanaloga sind jedoch mit einem hohen Risiko für Myelodysplasie und Myeloidleukämie assoziiert worden. Rituximab kann die Tumorlast ohne Suppression der normalen Hämatopoese reduzieren. Doch in den ersten Monaten können sich die IgM-Spiegel erhöhen, was einen Plasmaaustausch erfordert. Die Proteasom-Inhibitoren Bortezomib oder Carfilzomib und die immunmodulierenden Substanzen Thalidomid, Lenalidomid und Pomalidomid sind auch bei dieser Krebserkrankung wirksam. Ibrutinib, ein Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor und idelalisib, ein PI3K-Inhibitor, sind auch bei diesen Patienten wirksam. Die Kombination von Ibrutinib mit Rituximab ist als Initialherapie besonders wirksam.

Behandlungshinweise

  • Oza A, Rajkumar SV: Waldenstrom macroglobulinemia: Prognosis and management. Blood Cancer J 5(3):e296, 2015. doi: 10.1038/bcj.2015.28

  • Gertz MA: Waldenstrom macroglobulinemia: 2019 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 94:266–276, 2019. doi: 10.1002/ajh.25292

Wichtige Punkte

  • Die Makroglobulinämie ist eine maligne Plasmazellkrankheit, bei der B-Zellen überschießende Mengen an IgM-Paraprotein bilden.

  • Die meisten Patienten sind asymptomatisch, doch häufig finden sich Anämie und Zeichen eines Hyperviskositätssyndroms: Fatigue, Schwäche, Haut- und Schleimhautblutungen, Sehstörungen, Kopfschmerzen, periphere Neuropathie und weitere neurologische Manifestationen.

  • Eine Serum-Proteinelektrophorese mit nachfolgender Serum- und Urinimmunfixation und quantitativen Immunoglobulinspiegeln wird durchgeführt.

  • Hyperviskosität wird mit einem Plasmaaustausch behandelt, die Blutungs- und neurologische Störungen rasch behebt.

  • Kortikosteroide, Fludarabin, Rituximab, Proteasom-Inhibitoren (Bortezomib und Carfilzomib), immunmodulierende Mittel (Thalidomid, Lenalidomid und Pomalidomid), Ibrutinib, Idelalisib oder die Kombination von Ibrutinib und Rituximab können hilfreich sein; alkylierende Medikamente können zur Palliation eingesetzt werden.

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