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Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

(Chronische lymphatische Leukämie)

Von

Jerry L. Spivak

, MD, Center for the Chronic Myeloproliferative Disorders, Johns Hopkins University School of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Feb 2017
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Quellen zum Thema

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämieart in der westlichen Welt. Sie zeigt sich durch reif erscheinende, aber nicht-funktionelle neoplastische Lymphozyten (nahezu immer B-Zellen) mit abnorm langer Lebensdauer. Infiltriert werden nicht nur des periphere Blut und das Knochenmark, sondern auch die Milz sowie in die Lymphknoten. Patienten können asymptomatisch sein oder auch klinische Zeichen einer Lymphadenopathie, Splenomegalie, Hepatomegalie oder unspezifische Beschwerden im Zusammenhang mit einer Anämie (Müdigkeit, Leistungseinschränkungen) und Immunsuppression (z. B. Fieber) aufweisen. Die Diagnose wird anhand von peripheren Blutausstrichen und der Knochenmarkuntersuchung gestellt. Die therapeutischen Maßnahmen, die erst beim Auftreten von Symptomen eingesetzt werden, zielen auf eine Lebensverlängerung und eine Reduktion der Symptome ab. Hierbei kommen Substanzen wie Chlorambucil oder Fludarabin, Prednison, (Ergänzung der Redaktion: auch Bendamustin), Cyclophosphamid oder Doxorubicin zum Einsatz. Monoklonale Antikörper (z. B. Alemtuzumab, Rituximab oder Obinutuzumab) (Anmerkung der Redaktion: und neue Medikamente wie Ibrutinib und Idelalisib) gewinnen zunehmend an Bedeutung. Bei Patienten mit ausgeprägter Lymphadenopathie oder Splenomegalie kann eine palliative Strahlentherapie eingesetzt werden.

Die Inzidenz der chronischen lymphatischen Leukämie steigt mit dem Alter an. 75% aller Fälle werden bei Patienten > 60 Jahre diagnostiziert. Die CLL ist bei Männern doppelt so häufig wie bei Frauen. Die Ätiologie ist unbekannt, jedoch wird eine hereditäre Komponente angenommen. CLL ist in Japan und China selten, und die Inzidenz scheint unter den japanischen Expatriates in den USA nicht erhöht zu sein, was auf die Bedeutung genetischer Faktoren hindeutet. Die CLL tritt häufiger bei Osteuropäern jüdischer Herkunft auf.

Pathophysiologie

In etwa 98% der Fälle transformieren CD5+-B-Zellen, wodurch es zunächst zu einer Akkumulation im Knochenmark, später in den Lymphknoten und anderen lymphatischen Geweben kommt. In der Folge kann eine Spleno- und Hepatomegalie auftreten. Im weiteren Verlauf der CLL führt die Verdrängung der normalen Hämatopoese zu Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und verminderter Produktion von Immunglobulin. Viele Patienten entwickeln eine Hypogammaglobulinämie und zeigen eine gestörte Antikörperantwort, die im Zusammenhang mit einer erhöhten Aktivität von T-Suppressor-Zellen zu stehen scheint. Darüber hinaus weisen die Patienten eine erhöhte Anfälligkeit für Autoimmunkrankheiten, wie z. B. autoimmunhämolytische Anämien (der Coombs-Test ist meist positiv) oder Thrombozytopenie sowie ein leicht erhöhtes Risiko für Zweitmalignome auf.

In 2–3% der Fälle liegt der Krankheit die klonale Expansion von T-Zellen zugrunde. Auch hier werden Subtypen unterschieden (z. B. große granulierte Lymphozyten mit Zytopenien).

Teilweise werden der CLL auch andere chronische Leukämien zugeordnet:

  • Prolymphozytenleukämie

  • Leukämische Phasen von kutanen T-Zell-Lymphomen (z. B. Sézary-Syndrom)

  • Haarzellleukämie

  • Lymphome, die zu Leukämie voranschreiten (z. B. bei fortgeschrittenen Stadien maligner Lymphome)

Diese Subtypen können von der typischen CLL meist einfach mittels Lichtmikroskopie und Immunphänotypisierung unterschieden werden.

Diagnose

  • Blutbild und peripherer Blutausstrich

  • Untersuchung des Knochenmarks

  • Immunophänotypisierung

Die CLL wird durch periphere Ausstriche und Knochenmarkuntersuchungen diagnostiziert. Der Hauptbefund ist eine andauernde absolute periphere Lymphozytose (> 5000/μl) und ein erhöhter Lymphozytenanteil (> 30%) im Knochenmark. Aufgrund der Immunphänotypisierung können Differenzialdiagnosen leichter gestellt werden. Weitere Befunde bei Diagnosestellung können eine Hypogammaglobulinämie (< 15% der Fälle) und – allerdings sehr selten – eine erhöhte Laktatdehydrogenase sein. Etwa 10% der Patienten haben bei Diagnose eine mäßige Anämie (manchmal autoimmunhämolytisch) und/oder eine Thrombozytopenie. In 2–4% der Fälle findet sich im Serum ein monoklonales Immunglobulin, das dem auf der Oberfläche der leukämischen Zellen entspricht.

Wichtig für die Prognose und Behandlung ist das klinische Staging. Die Stadieneinteilung erfolgt häufig nach Rai oder Binet. Beide Systeme basieren auf hämatologischen Veränderungen und der Ausbreitung der Krankheit (siehe Tabelle: Klinische Stadieneinteilung der chronischen lymphatischen Leukämie*).

Tabelle
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Klinische Stadieneinteilung der chronischen lymphatischen Leukämie*

Klassifikation und Stadium

Beschreibung

Rai

Stadium 0

Absolute Lymphozytose > 10.000/μl im Blut und 30% Lymphozyten im Knochenmark

Stadium I

Stadium 0 und vergrößerte Lymphknoten

Stadium II

Stufe 0 und Hepatomegalie oder Splenomegalie

Stadium III

Stadium 0 und Anämie mit Hb < 11 g/dl

Stadium IV

Stadium 0 und Thrombozytopenie mit Thrombozytenzahlen < 100.000/μl

Binet

Stadium A

Absolute Lymphozytose > 10.000/μl im Blut und 30% Lymphozyten im Knochenmark

Hb 10 g/dl

Thrombozyten 100.000/μl

2 befallene Regionen*

Stadium B

Wie Stadium A, aber 3–5 befallene Regionen

Stadium C

Wie Stadium A oder B, jedoch Hb < 10 g/dl oder Thrombozyten < 100.000/μl

* Als Regionen gelten: zervikale, axilläre, inguinale Lymphknoten, Leber, Milz.

Prognose

Das mediane Überleben der Patienten mit B-Zell-Leukämie beträgt etwa 7–10 Jahre. Liegt bei Diagnose ein Rai-Stadium 0–II vor, können Patienten ohne Behandlung 5–20 Jahre überleben. Bei Patienten der Rai-Stadien III und IV bei Diagnose ist es wahrscheinlich, dass diese innerhalb von 3–4 Jahren versterben. Kurze Überlebenszeiten werden bei Patienten mit Progression zum Knochenmarkversagen beobachtet. CLL-Patienten haben ein erhöhtes Risiko, Zweitmalignome, insbesondere Hauttumoren, zu entwickeln.

Therapie

  • Milderung der Symptome

  • Unterstützende Behandlung

  • Spezifische Therapie

Die Indikation zur Behandlung besteht erst bei deutlicher Progression oder Auftreten von Symptomen. Obwohl die CLL progredient verläuft, können Patienten über Jahre hinweg asymptomatisch bleiben. Da eine Heilung meist nicht möglich ist, konzentriert sich die Therapie auf die Milderung der Symptome und die Lebensverlängerung.

Die unterstützende Behandlung umfasst

  • Transfusion von Erythrozytenkonzentraten oder Erythropoietin-Injektion bei Anämie

  • Thrombozytentransfusionen für Blutungen, die mit Thrombozytopenie assoziiert sind

  • Antimikrobielle Medikamente bei Bakterien-, Pilz- oder Virusinfektionen

Da aufgrund der Neutropenie und der Agammaglobulinämie die Abwehr gegen Bakterien vermindert ist, sollte die antibiotische Therapie aus bakteriziden Substanzen bestehen. Bei Patienten mit Hypogammaglobulinämie und wiederholten oder therapierefraktären Infektionen sollten therapeutische Infusionen mit Gamma-Globulin in Erwägung gezogen werden. Sie können als Prophylaxe eingesetzt werden, wenn innerhalb von 6 Monaten 2 oder mehr schwere Infektionen aufgetreten sind.

Als spezifische Therapiemaßnahmen kommen in Betracht

  • Chemotherapie

  • Corticosteroide

  • Therapie mit monoklonalen Antikörpern

  • Strahlentherapie

Dadurch werden die Symptome vermindert und das Leben verlängert. Eine Überbehandlung ist gefährlicher als eine weniger intensive Behandlung.

Chemotherapie

Die Indikation zur Chemotherapie kann durch das Auftreten von Symptomen gegeben sein. Symptome, die die Behandlung veranlassen, schließen ein

  • Konstitutionelle Symptome (Fieber, Nachtschweiß, extreme Müdigkeit, Gewichtsverlust)

  • Signifikante Hepatomegalie, Splenomegalie oder Lymphadenopathie

  • Lymphozytose >100,000/μl

  • Infektionen mit Anämie, Neutropenie oder Thrombozytopenie

Alkylanzien, besonders Chlorambucil, allein oder in Kombination mit Kortikosteroiden, werden seit Langem als Standardtherapie der B-Zell-CLL eingesetzt. Jedoch hat sich Fludarabin als effektiver erwiesen. Eine Kombinationstherapie aus Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab induziert oft eine komplette Remission. Es verlängert auch die Remissionsdauer und die Überlebenszeit. Bei der Haarzellleukämie sind besonders 2-Chlorodesoxyadenosin (Cladribin), Desoxycoformycin (Pentostatin) und Interferon alpha hoch wirksame Substanzen. Patienten mit Prolymphozytenleukämie und leukämisch verlaufenden Lymphomen benötigen gewöhnlich eine Polychemotherapie, sprechen darauf oft allerdings nur wenig an.

Ibrutinib ist ein neuartiger, oral zu verabreichender Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase. Das Enzym Bruton-Tyrosinkinase spielt eine entscheidende Rolle in der Aktivierung von mehreren nachgeschalteten, B-Zell-vermittelten Signalwegen, die die Lebensdauer von CLL-Zellen verlängern. Bei CLL scheint Ibrutinib sehr aktiv zu sein; es hat dauerhafte Remissionen bei einigen Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL induziert. Seine Rolle als Monotherapie oder als Teil einer Kombinationstherapie gewinnt an Bedeutung.

Corticosteroide

Indikationen für die Kortikosteroidbehandlung sind eine immunologisch bedingte hämolytische Anämie und Thrombozytopenie. Prednison in einer Dosis von 1 mg/kg p.o. einmal täglich kann bei Patienten mit fortgeschrittener CLL gelegentlich zu einer eindrucksvollen, meist aber nur kurzzeitigen Besserung führen. Bei Langzeitanwendungen sind besonders metabolische Komplikationen sowie das erhöhte Risiko und die Schwere von Infektionen zu beachten. Prednison erhöht in Kombination mit Fludarabin das Infektionsrisiko mit Pneumocystis jirovecii und Listerien.

Therapie mit monoklonalen Antikörpern

Rituximab ist der erste monoklonale Antikörper, der erfolgreich zur Behandlung von lymphatischen Tumoren eingesetzt wurde. Bei therapienaiven Patienten liegt die Ansprechrate sogar bei 75%, wobei 20% dieser Patienten eine komplette Remission erreichen. Alemtuzumab zeigt eine vergleichbare Ansprechrate von 75–80% bei therapienaiven Patienten und eine Ansprechrate von 33% bei den mit Fludarabin vorbehandelten Patienten. Unter Alemtuzumab sind die Komplikationen durch die Immunsuppression deutlich größer als unter Rituximab. Durch die Kombination von Rituximab mit Fludarabin oder mit Fludarabin und Cyclophosphamid konnten die kompletten Remissionsraten deutlich gesteigert werden, sowohl bei vorbehandelten als auch bei therapienaiven Patienten. Zur Behandlung minimaler Resterkrankungen wird derzeit Alemtuzumab mit Rituximab oder Chemotherapie kombiniert. Der Erfolg dieser Therapie konnte bereits nachgewiesen werden. Unter Alemtuzumab kann es jedoch zur Reaktivierung von Zytomegalievirus- und anderen opportunistischen Infektionen kommen. Die Reaktivierung einer Hepatitis-B-Infektion kann mit Rituximab auftreten.

Obinutuzumab ist ein neuerer monoklonaler Antikörper, der auf dasselbe CLL-Zelloberflächenprotein abzielt wie Rituximab. Es wurde kürzlich entdeckt, dass die Kombination aus Obinutuzumab und Chlorambucil bei der Verlängerung eines progressionsfreien Überlebens und dem Erreichen eines vollständigen Ansprechens auf die Behandlung gegenüber Rituximab überlegen ist.

Obinutuzumab plus Chlorambucil wurde jetzt als Frontlinientherapie für ältere Patienten oder gebrechliche Patienten mit Komorbiditäten zugelassen (1). Im spezifischen Fall von CLL mit einer Deletion von 17p zeigte der Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor Ibrutinib eine ausgezeichnete Aktivität. Single-Agent-Ibrutinib ist eine zugelassene Frontline-Behandlung für solche Patienten. Dies unterscheidet sich von der Gruppe der CLL-Patienten mit Deletions-11q-Anomalien, die am meisten von der anfänglichen Alkylatortherapie zu profitieren scheinen. Bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung umfassen neue Optionen Idelalisib (ein Phosphoinositid-3-Kinase-Hemmer) plus Rituximab und Monotherapie mit Ibrutinib.

Im Allgemeinen sind monoklonale Antikörper gut verträglich, obwohl sie allergische Reaktionen und eine signifikante Immunsuppression verursachen können. Dieses günstige Toxizitätsprofil ermöglicht es diesen Mitteln, mit einer herkömmlichen Chemotherapie kombiniert zu werden, wodurch oft eine hervorragende klinische Wirksamkeit erreicht wird.

Strahlentherapie

Zur vorübergehenden Palliation können vergrößerte Lymphknoten oder ein Leber- oder Milzbefall bei Patienten bestrahlt werden, die nicht auf eine Chemotherapie ansprechen. Gelegentlich verbessert eine Ganzkörperbestrahlung in geringen Dosen vorübergehend die Symptome.

Behandlungshinweise

1.

Wichtige Punkte

  • Bei der meist bei älteren Patienten auftretenden CLL, einer langsam fortschreitenden Leukämie, sind reif erscheinende Lymphozyten betroffen.

  • Die Behandlung ist generell nicht kurativ und wird in der Regel erst begonnen, wenn sich Symptome entwickeln.

  • Chemotherapie mit oder ohne monoklonale Antikörpertherapie verbessert die Symptomatik und die Überlebensdauer.

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