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Thalassämien

(Mittelmeeranämie; Thalassaemia major und minor)

Von

Evan M. Braunstein

, MD, PhD, Johns Hopkins School of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Jan 2017
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Thalassämien sind eine Gruppe von hereditären, mikrozytären, hämolytischen Anämien, die durch eine defekte Hämoglobinsynthese charakterisiert sind. Alpha-Thalassämie ist besonders häufig bei Menschen afrikanischer, mediterraner oder südostasiatischer Abstammung. Beta-Thalassämie ist häufiger bei Menschen mediterraner, nahöstlicher, südostasiatischer oder indischer Abstammung. Die Symptome und klinischen Zeichen können Folge der Anämie, Hämolyse, Splenomegalie, Knochenmarkhyperplasie und, wenn multiple Transfusionen durchgeführt wurden, auch der Eisenüberladung sein. Die Diagnose wird über Gentests und eine quantitative Hämoglobinanalyse gestellt. Zu den Behandlungsmaßnahmen bei schweren Formen gehören Transfusionen, Splenektomie, Verabreichung von Chelatbildnern und Stammzelltransplantation.

Pathophysiologie

Thalassämie ist eine Hämoglobinopathie, die zu den häufigsten Erbkrankheiten der Hämoglobinproduktion gehört. Sie ist die Folge eines Ungleichgewichts bei der Hämoglobinsynthese, die durch eine verminderte Produktion von mindestens einer der Globinketten (beta, alpha, gamma, delta) hervorgerufen wird.

Alpha-Thalassämie

Die Alpha-Thalassämie entsteht durch die verminderte Produktion der Alpha-Polypeptidketten. Die Vererbung erfolgt autosomal durch eine Deletion eines oder mehrerer Alpha-Gene. Menschen haben normalerweise vier Alpha-Allele (zwei auf jedem Paar von Chromosomen), weil das Alpha-Gen dupliziert ist. Die Krankheitsklassifizierung basiert auf der Anzahl und dem Ort der Deletionen:

  • Alpha + Thalassämie: Verlust eines einzelnen Gens auf einem Chromosom (alpha/-)

  • Alpha 0 Thalassämie: Verlust beider Gene auf demselben Chromosom (-/-)

Beta-Thalassämie

Die Beta-Thalassämie resultiert aus verminderter Produktion von beta-Polypeptidketten aufgrund von Mutationen oder Deletionen in dem Beta-Globingen, was zu einer beeinträchtigten Produktion von HbA führt. Mutationen oder Deletionen können zu einem partiellen Verlust (Beta + Allel) oder einem vollständigen Verlust (Beta 0 Allel) der Beta-Globin-Funktion führen. Es gibt zwei Beta-Globin-Gene, und Patienten können heterozygote, homozygote oder zusammengesetzte heterozygote Mutationen haben. Darüber hinaus können Patienten heterozygot oder homozygot für Abnormalitäten in 2 verschiedenen Globingenen (z. B. Beta und Delta) sein.

Die Beta-Delta-Thalassämie ist eine weniger häufige Form der Beta-Thalassämie, bei der die Produktion sowohl der Delta-Kette als auch der Beta-Kette beeinträchtigt ist. Diese Mutationen können heterozygot oder homozygot sein.

Symptome und Beschwerden

Die klinischen Merkmale von Thalassämien sind ähnlich, variieren aber in ihrer Schwere, abhängig von der Menge an normalem Hb.

Alpha-Thalassämie

Patienten mit einem einzelnen Alpha + -Allel sind klinisch unauffällig (stille Träger).

Heterozygoten mit Defekten in 2 der 4 Gene (entweder zwei alpha + Allele oder ein alpha 0 Allel) neigen dazu, eine leichte bis mittlere mikrozytische Anämie zu entwickeln, aber keine Symptome. Diese Patienten haben eine Alpha-Thalassämie-Eigenschaft.

Defekte in 3 der 4 Gene (Münzvererbung von alpha + und alpha 0) beeinträchtigen die Alpha-Kettenproduktion stark, was zur Bildung von Tetrameren von überschüssigen Beta-Ketten (Hb H) oder im Kindesalter von Gamma-Ketten (Bart's Hb) führt. Patienten, die an der Hämoglobinkrankheit leiden, haben häufig eine symptomatische hämolytische Anämie und Splenomegalie.

Defekte in allen 4 Genen (zwei alpha 0 Allele) sind eine tödliche Erkrankung im Uterus (Hydrops fetalis), da Hb, dem es an Alpha-Ketten fehlt, keinen Sauerstoff transportiert.

Beta-Thalassämie

In der Beta-Thalassämie werden die klinischen Phänotypen in drei Gruppen eingeteilt, abhängig davon, in welchem Ausmaß die Beta-Globin-Produktion beeinträchtigt ist:

  • Minor (oder Merkmal)

  • Intermedia

  • Hauptkriterien

Die Beta-Thalassämie minor (Merkmal) tritt bei Heterozygoten auf, die gewöhnlich asymptomatisch mit leichter bis mäßiger mikrozytischer Anämie sind.

Die Beta-Thalassämie intermedia verursacht ein variables klinisches Bild, das zwischen Thalassämie major oder minor liegt.

Die Beta-Thalassämie major (oder Cooley-Anämie) tritt bei Homozygoten oder Compound-Heterozygoten (mit einem Beta-0-Allel) auf und resultiert aus einem schweren Beta-Globin-Mangel. Diese Patienten entwickeln eine schwere Anämie und Hyperaktivität des Knochenmarks. Bei der Beta-Thalassaemia major treten Symptome im 1. und 2. Lebensjahr auf. Es zeigt sich eine schwere Anämie sowie eine transfusions- und resorptionsbedingte Eisenüberladung. Die Patienten haben einen Ikterus, Ulzera an den Beinen und eine Cholelithiasis (wie bei der Sichelzellanämie). Häufig findet man eine teils massive Splenomegalie. Es kann zur Sequestration in der Milz kommen, die zu einer verstärkten Zerstörung transfundierter normaler Erythrozyten führt. Durch die Hyperaktivität des Knochenmarks kommt es zu einer Verdickung der Schädel- und Wangenknochen. Die Beteiligung der Röhrenknochen erhöht das Risiko für pathologische Frakturen und führt zu Wachstumsstörungen, wodurch die Pubertät verspätet eintritt oder verhindert wird.

Bei einer Eisenüberlastung können Eisenablagerungen im Herzmuskel zu Herzinsuffizienz führen. Eine hepatische Siderose ist typisch und führt zu einer Beeinträchtigung der Leberfunktion und Zirrhose. Normalerweise ist eine Eisenchelation erforderlich.

Diagnose

  • Bei Verdacht Untersuchung auf Anämie

  • Peripherer Blutausstrich

  • Hämoglobinelektrophorese

  • DNA-Test (Pränataldiagnostik)

Das Thalassämie-Merkmal wird häufig nachgewiesen, wenn der routinemäßige periphere Blutausstrich und das vollständige Blutbild eine mikrozytäre Anämie und eine erhöhte Anzahl roter Blutkörperchen zeigen. Falls gewünscht, kann die Diagnose des Beta-Thalassämie-Merkmals durch quantitative Hb-Studien bestätigt werden. Es sind keine Maßnahmen erforderlich.

Der Verdacht auf eine ernstere Thalassämie besteht bei Patienten mit einer entsprechenden Familienanamnese, darauf hinweisenden Symptomen oder klinischen Zeichen oder einer mikrozytären hämolytischen Anämie. Bei Verdacht auf eine Thalassämie sollten Laboruntersuchungen für mikrozytäre und hämolytische Anämien sowie eine quantitative Hämoglobinanalyse durchgeführt werden. Die Bilirubin-, Eisen- und Ferritinwerte im Serum sind erhöht.

Bei Alpha-Thalassämien sind die Prozentsätze von Hb F und Hb A2 im Allgemeinen normal, und die Diagnose von einfachen oder doppelten Gendefekt-Thalassämien kann mit neueren genetischen Tests durchgeführt werden und ist oft eine der Ausnahmen von anderen Ursachen der mikrozytären Anämie.

Bei der Beta-Thalassaemia major liegt häufig eine schwere Anämie mit Hämoglobinwerten von 6 g/dl vor. Die Erythrozytenzahl ist relativ zum Hämoglobinwert erhöht, da es sich um deutlich mikrozytäre Zellen handelt. Meist sind die peripheren Blutausstriche bereits diagnostisch. Sie zeigen eine Vielzahl kernhaltiger Erythroblasten, Targetzellen und kleine, blasse Erythrozyten sowie eine basophile Tüpfelung oder diffuse Basophilie der Erythrozyten.

Bei den quantitativen Hämoglobinuntersuchungen ist die Erhöhung von Hämoglobin A2 diagnostisch für die Beta-Thalassaemia minor. Bei der Beta-Thalassaemia major ist meistens Hämoglobin F erhöht, in manchen Fällen auf bis zu 90%, und die Hämoglobin-A2-Werte liegen meist > 3%.

Die Hämoglobin-H-Krankheit kann über den Nachweis eines schnell wandernden Hämoglobin H oder einer Bart-Fraktion in der Hämoglobinelektrophorese gestellt werden. Der spezifische molekulare Defekt kann bestimmt werden, er beeinflusst jedoch nicht die Art der Behandlung.

Rekombinante DNA-Techniken der Genkartierung (v. a. der PCR) sind in der pränatalen Diagnostik und genetischen Beratung heutzutage Standard.

Wird aufgrund der Anämie eine Knochenmarkuntersuchung vorgenommen (z. B. zum Ausschluss anderer Ursachen), so zeigt sich hierbei eine deutliche Hyperplasie der Erythropoese. Röntgenuntersuchungen, die aus anderen Gründen bei Patienten mit einer Beta-Thalassaemia major durchgeführt werden, zeigen Veränderungen aufgrund der chronischen Knochenmarkhyperaktivität. Der Schädelknochen kann eine Verdünnung der Kortikalis, erweiterte Diploeräume und granulierte oder milchglasartig erscheinende Veränderungen aufweisen. Außerdem kann ein Bürstenschädel aufgrund von Trabekelveränderungen nachweisbar sein. Die Röhrenknochen zeigen ebenfalls eine Verdünnung der Kortikalis sowie Erweiterungen des Markraumes und Regionen mit Osteoporose. Die Wirbelkörper erscheinen granuliert oder milchglasartig. Die Phalangen können rechteckige oder bikonvexe Formen aufweisen.

Prognose

Patienten mit einer Alpha- oder Beta-Thalassaemia minor haben eine normale Lebenserwartung. Die Prognose von Hb-H-Krankheit und Beta-Thalassämie intermedia variiert.

Die Lebenserwartung ist bei Menschen mit Beta-Thalassämie major vor allem aufgrund von Komplikationen durch chronische Transfusionen gesunken.

Behandlung

  • Gelegentlich Erythrozytentransfusion mit oder ohne Eisenchelationstherapie.

  • Splenektomie bei Vorliegen einer Splenomegalie

  • Allogene Stammzelltransplantation wenn möglich

Alpha-Thalassämie-Merkmal oder Beta-Thalassämie-Merkmal: Keine Behandlung.

Hb H-Krankheit: Splenektomie kann hilfreich sein, wenn die Anämie schwerwiegend ist oder eine Splenomegalie vorliegt.

Patienten mit Beta-Thalassämie-Intermedien sollten so wenig Transfusionen wie möglich erhalten, um eine Eisenüberladung zu vermeiden. Dennoch kann die Suppression der gestörten Hämatopoese durch periodische Erythrozytentransfusionen bei besonders schwer betroffenen Patienten klinisch wertvoll sein. Bei Beta-Thalassämie major geben Sie Transfusionen nach Bedarf, um das Hb um 9 bis 10 g/dl aufrechtzuerhalten und schwere klinische Manifestationen zu vermeiden. Um Komplikationen durch Eisenüberladung zu verhindern oder zu verzögern, muss überschüssiges (transfusionelles) Eisen entfernt werden (z. B. über die Eisenchelationstherapie). Eine Chelat-Therapie wird in der Regel begonnen, wenn Serum-Ferritin-Spiegel > 1000 ng/ml sind oder nach etwa 1 bis 2 Jahren der geplanten Transfusionen. Eine Splenektomie kann bei Patienten mit einer Splenomegalie helfen, den Transfusionsbedarf zu vermindern.

Die allogene Stammzellentransplantation ist die einzige kurative Option und sollte bei allen Patienten in Betracht gezogen werden.

Wichtige Punkte

  • Thalassämien resultieren aus der verminderten Produktion mindestens einer Globin-Polypeptidkette (beta, alpha, gamma, delta); die resultierenden abnormalen Erythrozyten sind mikrozytär, oft ungewöhnlich geformt und anfällig für Hämolyse (was Anämie verursacht).

  • Eine oft massive Splenomegalie ist üblich und kann in einer Milzsequestrierung resultieren, die die Zerstörung der Erythrozyten (einschließlich transfundierter Erythrozyten) beschleunigt.

  • Eine Eisenüberladung tritt aufgrund der erhöhten Absorption (wegen fehlerhafter Erythropoese) und der häufigen Transfusionen häufig auf.

  • Die Diagnose erfolgt über den Einsatz von Hämoglobinelektrophorese.

  • Transfundieren Sie nach Bedarf, aber überwachen Sie die Eisenüberladung und verwenden Sie die Chelat-Therapie.

  • Eine Splenektomie kann bei Patienten mit einer Splenomegalie helfen, den Transfusionsbedarf zu vermindern.

  • Die allogene Stammzelltransplantation ist heilend.

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