Thalassämien sind eine Gruppe von hereditären, mikrozytären, hämolytischen Anämien, die durch eine defekte Hämoglobinsynthese charakterisiert sind. Alpha Thalassämie ist besonders häufig bei Menschen afrikanischer, mediterraner oder südostasiatischer Abstammung. Beta-Thalassämie kommt häufiger bei Menschen mediterraner, nahöstlicher, südostasiatischer oder indischer Abstammung vor. Die Symptome und klinischen Zeichen können Folge der Anämie, Hämolyse, Splenomegalie, Knochenmarkhyperplasie und, wenn multiple Transfusionen durchgeführt wurden, auch der Eisenüberladung sein. Die Diagnose wird über Gentests und eine quantitative Hämoglobinanalyse gestellt. Zu den Behandlungsmaßnahmen bei schweren Formen gehören Transfusionen, Splenektomie, Verabreichung von Chelatbildnern und Stammzelltransplantation.
(Siehe auch Hämolytische Anämien im Überblick.)
Pathophysiology of Thalassemias
Thalassämie ist eine Hämoglobinopathie, die zu den häufigsten Erbkrankheiten der Hämoglobinproduktion gehört. Das normale Hämoglobinmolekül (Hämoglobin A) des Erwachsenen besteht aus 2 Paaren einer Kette, die als alpha und beta bezeichnet werden. Normales Erwachsenenblut enthält auch ≤ 2,5% Hämoglobin A2 (bestehend aus Alpha- und Delta-Ketten) und < 1,4% Hämoglobin F (fetales Hämoglobin), das anstelle von Beta-Ketten Gamma-Ketten aufweist. Thalassämie resultiert aus einer unausgeglichenen Hämoglobinsynthese, die durch eine verminderte Produktion von mindestens einer Globin-Polypeptidkette (Beta, Alpha, Gamma, Delta) verursacht wird.
Alpha-Thalassämie
Die Alpha-Thalassämie entsteht durch die verminderte Produktion der Alpha-Polypeptidketten. Die Vererbung erfolgt autosomal durch eine Deletion eines oder mehrerer Alpha-Gene. Menschen haben normalerweise vier Alpha-Gene (zwei auf jedem Paar von Chromosomen), weil das Alpha-Gen dupliziert ist. Die Krankheitsklassifizierung basiert auf der Anzahl und dem Ort der Deletionen:
Alpha + Thalassämie: Verlust eines einzelnen Gens auf einem Chromosom (alpha/-)
Alpha 0 Thalassämie: Verlust beider Gene auf demselben Chromosom (-/-)
Beta-Thalassämie
Die Beta-Thalassämie resultiert aus verminderter Produktion von beta-Polypeptidketten aufgrund von Mutationen oder Deletionen in dem Beta-Globingen, was zu einer beeinträchtigten Produktion von Hämoglobin (Hb) A führt. Mutationen oder Deletionen können zu einem partiellen Verlust (Beta + Allel) oder einem vollständigen Verlust (Beta 0 Allel) der Beta-Globin-Funktion führen. Es gibt zwei Beta-Globin-Gene, und Patienten können heterozygote, homozygote oder zusammengesetzte heterozygote Mutationen haben.
Darüber hinaus können Patienten heterozygot oder homozygot für Abnormalitäten in 2 verschiedenen Globingenen (z. B. Beta und Delta) sein.
Die Beta-Delta-Thalassämie ist eine weniger häufige Form der Beta-Thalassämie, bei der die Produktion sowohl der Delta-Kette als auch der Beta-Kette beeinträchtigt ist. Diese Mutationen können heterozygot oder homozygot sein.
Symptome und Beschwerden von Thalassämien
Die klinischen Merkmale von Thalassämien sind ähnlich, variieren aber in ihrer Schwere, abhängig von der Menge an normalem Hämoglobin.
Alpha-Thalassämie
Patienten mit einem einzigen Alpha+-Allel (alpha/alpha;alpha/--) sind klinisch unauffällig und werden als stille Träger bezeichnet.
Patienten, die heterozygot mit Defekten in 2 der 4 Genne sind, wie z. B. zwei alpha-+- Allele (alpha/--;alpha/--) oder ein alpha-0-Allel (alpha/alpha;--/--), neigen zur Entwicklung einer leichten bis mäßigen mikrozytischen Anämie, aber ohne Symptome. Diese Patienten haben eine Alpha-Thalassämie-Eigenschaft.
Defekte in 3 der 4 Gene, die durch Co-Vererbung von Alpha + und Alpha 0 (Alpha/-; -/-) verursacht wurden, beeinträchtigen die Alpha-Kettenproduktion erheblich. Eine gestörte Alphakettenproduktion führt zur Bildung von Tetrameren aus überschüssigen Betaketten, die als Hb H bezeichnet werden, oder, im Säuglingsalter, von Gammaketten, die als Bart-Hämoglobin bezeichnet werden. Patienten, die an der Hämoglobinkrankheit leiden, haben häufig eine symptomatische hämolytische Anämie und Splenomegalie.
Defekte in allen 4 Genen über zwei alpha 0-Allele (--/--;--/--) sind eine tödliche Erkrankung im Uterus (Hydrops fetalis), da Hämoglobin, dem es an Alpha-Ketten fehlt, keinen Sauerstoff transportieren kann.
Beta-Thalassämie
In der Beta-Thalassämie werden die klinischen Phänotypen in drei Gruppen eingeteilt, abhängig davon, in welchem Ausmaß die Beta-Globin-Produktion beeinträchtigt ist:
Minor (oder Merkmal)
Intermedia
Hauptkriterien
Die Beta-Thalassämie minor (Merkmal) tritt bei Patienten auf, die heterozygot (beta/beta + oder beta/beta 0) sind, die in der Regel asymptomatisch mit leichter bis mäßiger mikrozytischer Anämie sind. Dieser Phänotyp kann auch in milden Fällen von Beta +/Beta + auftreten.
Die intermediale Beta-Thalassämie ist ein variables Krankheitsbild, das zwischen einer großen und einer kleinen Thalassämie liegt und durch die Vererbung von 2 Beta-Thalassämie-Allelen (beta +/beta 0 oder schwere Fälle von beta +/beta +) verursacht wird.
Die Beta-Thalassämie major (oder Cooley-Anämie) tritt bei Patienten auf, die homozygot (beta 0/beta 0) oder schweren Compound-Heterozygoten (beta 0/beta +) sind und resultiert aus einem schweren Beta-Globin-Mangel. Diese Patienten entwickeln eine schwere Anämie und Hyperaktivität des Knochenmarks. Bei der Beta-Thalassaemia major treten Symptome im 1. und 2. Lebensjahr auf. Es zeigt sich eine schwere Anämie sowie eine transfusions- und resorptionsbedingte Eisenüberladung. Die Patienten haben einen Ikterus, Ulzera an den Beinen und eine Cholelithiasis (wie bei der Sichelzellanämie). Häufig findet man eine teils massive Splenomegalie. Es kann zur Sequestration in der Milz kommen, die zu einer verstärkten Zerstörung transfundierter normaler Erythrozyten führt. Durch die Hyperaktivität des Knochenmarks kommt es zu einer Verdickung der Schädel- und Wangenknochen. Die Beteiligung der Röhrenknochen erhöht das Risiko für pathologische Frakturen und führt zu Wachstumsstörungen, wodurch die Pubertät verspätet eintritt oder verhindert wird.
Bei einer Eisenüberlastung können Eisenablagerungen im Herzmuskel zu Herzinsuffizienz führen. Eine hepatische Siderose ist typisch und führt zu einer Beeinträchtigung der Leberfunktion und Zirrhose. Normalerweise ist eine Eisenchelation erforderlich.
Diagnose von Thalassämien
Bei Verdacht Untersuchung auf Anämie
Peripherer Blutausstrich
Hämoglobinelektrophorese
DNA-Test (Pränataldiagnostik)
Das Thalassämie-Merkmal wird häufig nachgewiesen, wenn der routinemäßige periphere Blutausstrich und das vollständige Blutbild eine mikrozytäre Anämie und eine erhöhte Anzahl roter Blutkörperchen zeigen. Falls gewünscht, kann die Diagnose des Beta-Thalassämie-Merkmals durch quantitative Hämoglobin-Studien bestätigt werden. Ein Eingriff ist nicht erforderlich; bei Frauen kann sich die Anämie durch eine Schwangerschaft verschlimmern.
Der Verdacht auf eine ernstere Thalassämie besteht bei Patienten mit einer entsprechenden Familienanamnese, darauf hinweisenden Symptomen oder klinischen Zeichen oder einer mikrozytären hämolytischen Anämie. Bei Verdacht auf Thalassämie werden Laboruntersuchungen auf mikrozytäre und hämolytische Anämien sowie quantitative Hämoglobinuntersuchungen (quantitative Messung der verschiedenen Hämoglobinarten) durchgeführt. Die Bilirubin-, Eisen- und Ferritinwerte im Serum sind erhöht.
Bei Alpha-Thalassämien sind die Prozentsätze von Hämoglobin F und Hämoglobin A2 im Allgemeinen normal, und die Diagnose von einfachen oder doppelten Gendefekt-Thalassämien kann mit genetischen Tests durchgeführt werden. Bei der Diagnose handelt es sich häufig um den Ausschluss anderer Ursachen einer mikrozytären Anämie.
Bei der Beta-Thalassaemia major liegt häufig eine schwere Anämie mit Hämoglobinwerten von ≤ 6 g/dl (≤ 60 g/l) vor. Die Erythrozytenzahl ist im Verhältnis zum Hämoglobin erhöht, und die Zellen sind sehr mikrozytär. Meist sind die peripheren Blutausstriche bereits diagnostisch. Sie zeigen eine Vielzahl kernhaltiger Erythroblasten, Targetzellen und kleine, blasse Erythrozyten sowie eine basophile Tüpfelung oder diffuse Basophilie der Erythrozyten.
Bei quantitativen Hämoglobinuntersuchungen ist nur eine leichte Erhöhung von Hämoglobin A2 (Hb A2) diagnostisch für Beta-Thalassämie minor. Bei der Beta-Thalassaemia major ist auch meistens Hämoglobin F erhöht, in manchen Fällen auf bis zu 90%, und die Hämoglobin-A2-Werte liegen meist > 3%.
Die Hämoglobin-H-Krankheit kann über den Nachweis eines schnell wandernden Hämoglobin H oder einer Bart-Fraktion in der Hämoglobinelektrophorese gestellt werden. Der spezifische molekulare Defekt kann bestimmt werden, er beeinflusst jedoch nicht die Art der Behandlung.
Rekombinante DNA-Techniken der Genkartierung (v. a. der Polymerase-Kettenreaktion) sind in der pränatalen Diagnostik und genetischen Beratung heutzutage Standard.
Wird aufgrund der Anämie eine Knochenmarkuntersuchung vorgenommen (z. B. zum Ausschluss anderer Ursachen), so zeigt sich hierbei eine deutliche Hyperplasie der Erythropoese.
Bildgebende Untersuchungen, die aus anderen Gründen bei Patienten mit einer Beta-Thalassaemia major durchgeführt werden, zeigen Veränderungen aufgrund der chronischen Knochenmarkhyperaktivität. Der Schädelknochen kann eine Verdünnung der Kortikalis, erweiterte Diploeräume und granulierte oder milchglasartig erscheinende Veränderungen aufweisen. Außerdem kann ein Bürstenschädel aufgrund von Trabekelveränderungen nachweisbar sein. Die Röhrenknochen zeigen ebenfalls eine Verdünnung der Kortikalis sowie Erweiterungen des Markraumes und Regionen mit Osteoporose. Die Wirbelkörper erscheinen granuliert oder milchglasartig. Die Phalangen können rechteckige oder bikonvexe Formen aufweisen. Die Bildgebung des Thorax kann Hinweise auf eine paravertebrale extramedulläre Hämatopoese zeigen.
Prognose bei Thalassämie
Patienten mit einer Alpha- oder Beta-Thalassaemia minor haben eine normale Lebenserwartung. Die Prognose von Hämoglobin-H-Krankheit und Beta-Thalassämie intermedia variiert.
Die Lebenserwartung ist bei Menschen mit Beta-Thalassämie major vor allem aufgrund von Komplikationen durch chronische Transfusionen gesunken.
Behandlung von Thalassämien
Gelegentlich Erythrozytentransfusion mit oder ohne Eisenchelationstherapie.
Splenektomie bei Vorliegen einer Splenomegalie
Allogene Stammzelltransplantation wenn möglich
Luspatercept zur Behandlung der transfusionsabhängigen Beta-Thalassämie
Bei Patienten mit Alpha-Thalassämie- oder Beta-Thalassämie-Merkmal ist keine Behandlung erforderlich.
Bei der Hämoglobin-H-Krankheit kann eine Splenektomie hilfreich sein, wenn die Anämie schwerwiegend ist oder eine Splenomegalie vorliegt.
Patienten mit Beta-Thalassämie-Intermedien sollten so wenig Transfusionen wie möglich erhalten, um eine Eisenüberladung zu vermeiden. Dennoch kann die Suppression der gestörten Hämatopoese durch periodische Erythrozytentransfusionen bei besonders schwer betroffenen Patienten klinisch wertvoll sein. Bei Beta-Thalassämie major geben Sie Transfusionen nach Bedarf, um das Hb um 9 bis 10 g/dl (90–100 g/l) aufrechtzuerhalten und schwere klinische Manifestationen zu vermeiden.
Um Komplikationen durch Eisenüberladung zu verhindern oder zu verzögern, muss überschüssiges (transfusionelles) Eisen entfernt werden (z. B. über die Eisenchelationstherapie). Eine Chelat-Therapie wird in der Regel begonnen, wenn Serum-Ferritin-Spiegel > 1000 ng/ml (> 1000 mcg/l) sind oder nach etwa 1 bis 2 Jahren der geplanten Transfusionen. Eine Splenektomie kann bei Patienten mit einer signifikanten Splenomegalie helfen, den Transfusionsbedarf zu vermindern.
Luspatercept ist ein injizierbares rekombinantes Fusionsprotein, das die Signalübertragung des transformierenden Wachstumsfaktor-Beta-Signalwegs hemmt. In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie bei Patienten mit Beta-Thalassämie reduzierte es den Transfusionsbedarf bei 21% der Patienten um 33% (im Vergleich zu 4,5% der Kontrollen). Luspatercept ist eine Option für die Behandlung von transfusionsabhängigen Patienten (1).
Die allogene Stammzellentransplantation ist die einzige kurative Option und sollte bei allen Patienten in Betracht gezogen werden.
Literatur zur Therapie
1. Cappellini MD, Viprakasat V, Taher A, et al: A phase 3 trial of luspatercept in patients with transfusion-dependent β-thalassemia. N Engl J Med 382(13):1219–1231, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1910182
Wichtige Punkte
Thalassämien resultieren aus der verminderten Produktion mindestens einer Globin-Polypeptidkette (beta, alpha, gamma, delta); die resultierenden abnormalen Erythrozyten sind mikrozytär, oft ungewöhnlich geformt und anfällig für Hämolyse (was Anämie verursacht).
Eine oft massive Splenomegalie ist üblich und kann in einer Milzsequestrierung resultieren, die die Zerstörung der Erythrozyten (einschließlich transfundierter Erythrozyten) beschleunigt.
Eine Eisenüberladung tritt aufgrund der erhöhten Absorption (wegen fehlerhafter Erythropoese) und der häufigen Transfusionen häufig auf.
Die Diagnose erfolgt über den Einsatz von Hämoglobinelektrophorese.
Transfundieren Sie nach Bedarf, aber überwachen Sie die Eisenüberladung und verwenden Sie die Chelat-Therapie.
Eine Splenektomie kann bei Patienten mit einer Splenomegalie helfen, den Transfusionsbedarf zu vermindern.
Die allogene Stammzelltransplantation ist heilend.
Weitere Informationen
Die folgende englischsprachige Ressource kann nutzlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
Cooley's Anemia Foundation: provides comprehensive patient education and support and advocacy to patients with thalassemia