Die hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie ist eine autosomal-dominant vererbte Störung, die durch Gefäßfehlbildungen gekennzeichnet ist und sowohl Männer als auch Frauen betrifft.
(Siehe auch Vaskulär bedingte Blutungen im Überblick.)
Mehr als 80% der Patienten haben Mutationen in einem der folgenden Gene (1):
Endoglin (ENG)-Gen, das einen Rezeptor für den transformierenden Wachstumsfaktor Beta-1 (TGF-Beta-1) und den transformierenden Wachstumsfaktor Beta-3 kodiert
Activin A-Rezeptor-ähnliche Typ 1 (ACVRL1) -Gen, das für die Activin-Rezeptor-ähnliche Kinase (ALK1) kodiert
SMADH4 (MADH4)-Gen, das für SMAD4 kodiert, ein Protein, das im TGF-Beta-Signalweg aktiv ist
Allgemeiner Hinweis
1. Kritharis A, Al-Samkari H, Kuter D: Hereditary hemorrhagic telangiectasia: Diagnosis and management from the hematologist’s perspective. Haematologica 103:1433–1443, 2018. doi: 10.3324/haematol.2018.193003
Symptome und Anzeichen der hereditären hämorrhagischen Telangiektasie
Die charakteristischen Läsionen der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie sind kleine rote bis violette Teleangiektasien im Gesicht, an den Lippen, den Schleimhäuten von Mund und Nase, den Fingerspitzen und den Zehen. Ähnliche Läsionen können in der Mukosa des gesamten Gastrointestinaltrakts vorhanden sein und zu rezidivierenden gastrointestinalen Blutungen führen. Es kann rezidivierend schweres Nasenbluten auftreten,
und bei einigen Patienten findet man pulmonale arteriovenöse Missbildungen (AVM). Diese arteriovenöse Malformationen können zu einem signifikanten Rechts-Links-Shunt führen, der Dyspnoe, Müdigkeit, Zyanose oder Erythrozytose zur Folge haben kann. Das erste Anzeichen für das Vorhandensein von AVMs kann jedoch ein Hirnabszess sein, transiente ischämische Attacken (TIA), oder Schlaganfall als Folge von infizierten oder nicht infizierten Embolien. In manchen Familien treten zerebrale oder spinale arteriovenöse Fehlbildungen auf, die zu Subarachnoidalblutung, Krampfanfällen oder Paraplegie führen können. Arteriovenöse Fehlbildungenildungen in der Leber können zu Leberversagen und Herzinsuffizienz mit hoher Leistung führen.
Chronisch Eisenmangelanämie ist häufig vorhanden.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
By permission of the publisher. From Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
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Diagnose der hereditären hämorrhagischen Telangiektasie
Klinische Untersuchung
Gelegentlich Endoskopie oder Angiographie
Gelegentlich Gentests
Die Diagnose der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie basiert auf der Feststellung charakteristischer arteriovenöser Fehlbildungen im Gesicht, am Mund, an der Nase, and den Handflächen an den Zehen und/oder an inneren Organen im Zusammenhang mit Epistaxis und der Familienanamnese. Zu den Curaçao-Kriterien gehören die folgenden:
Spontan rezidivierende Epistaxis
Multiple Teleangiektasien an typischen Stellen
Dokumentierte viszerale arteriovenöse Malformationen (z. B. in Lunge, Leber, Gehirn und Wirbelsäule)
Familienmitglied ersten Grades mit hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie
Eine hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie ist definitiv, wenn 3 dieser Kriterien erfüllt sind, und möglich, wenn 2 erfüllt sind (1, 2).
Manchmal ist eine Endoskopie oder Angiographie oder beides erforderlich. Abgesehen von einer Eisenmangelanämie sind die Laborergebnisse bei vielen Patienten normal.
Tests auf ENG,ACVRL1 und MADH4 (MADH4) -Genmutationen können bei einigen Patienten mit atypischen Merkmalen oder zum Screening von asymptomatischen Familienmitgliedern sinnvoll sein.
Literatur zur Diagnose
1. Shovlin CL, Guttmacher AE, Buscarini E, et al: Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber syndrome). Am J Med Genet 91(1):66–67, 2000. doi: 10.1002/(sici)1096-8628(20000306)91:1<66::aid-ajmg12>3.0.co;2-p
2. Faughnan ME, Mager JJ, Hetts SW, et al: Second international guidelines for the diagnosis and management of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Ann Intern Med 173(12):989–1001, 2020. doi: 10.7326/M20-1443
Screening auf hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie
Wenn in der Familienanamnese pulmonale, hepatische oder zerebrale arteriovenöse Malformationen vorliegen, sollte in der Pubertät und gegen Ende der Adoleszenz ein Screening einschließlich Lungen-CT, Leber-CT oder Hirn-MRT durchgeführt werden. Das Screening umfasst auch eine Untersuchung auf Eisenmangelanämie aufgrund des chronischen Blutverlustes. Das Screening kann auch Bluttests auf die oben genannten Genmutationen umfassen.
Behandlung hereditärer hämorrhagischer Telangiektasien
Manchmal Laserablation, chirurgische Resektion, Embolisation von symptomatischen oder arteriovenöse Missbildungen
Ergänzende orale oder intravenöse Eisentherapie
Möglicherweise Bluttransfusionen
Gelegentlich Antifibrinolytika (z. B. Aminocapronsäure, Tranexamsäure)
Manchmal Angiogenese-Hemmer (z. B. Bevacizumab, Pomalidomid, Thalidomid)
Die Mehrzahl der Patienten wird ausschließlich supportiv behandelt, jedoch kann bei erreichbaren Teleangiektasien (z. B. in der Nase oder endoskopisch im Gastrointestinaltrakt) auch eine Laserablation durchgeführt werden. Arteriovenöse Malformationen in der Lunge können durch eine chirurgische Resektion oder eine Spiralembolisation behandelt werden.
Leberläsionen lassen sich möglicherweise nicht chirurgisch oder endovaskulär behandeln. Die Messung des Ammoniakspiegels im Serum kann helfen, das Ausmaß des hepatischen Blutshuntings zu beurteilen (1).
Wiederholte Bluttransfusionen können erforderlich sein.
Viele Patienten benötigen eine kontinuierliche orale Eisentherapie, um das durch die wiederholten Schleimhautblutungen verlorene Eisen zu ersetzen (siehe Behandlung von Eisenmangelanämie). Viele Patienten benötigen auch parenterales (intravenöses) Eisen, und manchmal ist rekombinantes Erythropoetin erforderlich.
Darüber hinaus kann auch die Behandlung mit Fibrinolysehemmern, wie z. B. Aminocapronsäure oder Tranexamsäure, hilfreich sein.
Die Behandlung mit Arzneimitteln, die die Angiogenese hemmen, wie Bevacizumab, Pomalidomid oder Thalidomid oder Pazopanib, kann die Anzahl und Dichte des abnormalen Gefäßwachstums verringern (2). Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Bevacizumab die Inzidenz von Nasen- und Magen-Darm-Blutungen reduziert (3, 4, 5).
Um eine paradoxe Embolisation von Partikeln ins Gehirn durch pulmonale arteriovenöse Malformationen zu vermeiden, müssen alle i.v. Lösungen durch einen Filter gegeben werden.
Literatur zur Behandlung
1. Bloom PP, Rodriguez-Lopez J, Witkin AS, et al: Ammonia predicts hepatic involvement and pulmonary hypertension in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Clin Transl Gastroenterol 11(1):e00118, 2020. doi:10.14309/ctg.0000000000000118
2. Al-Samkari H: Hereditary hemorrhagic telangiectasia: systemic therapies, guidelines, and an evolving standard of care. Blood 137 (7): 888–895, 2021.
3. Al-Samkari H, Kasthuri RS, Parambil JG, et al: An international, multicenter study of intravenous bevacizumab for bleeding in hereditary hemorrhagic telangiectasia: the InHIBIT-Bleed study. Haematologica 106(8):2161–2169, 2021. doi: 10.3324/haematol.2020.261859
4. Al-Samkari H, Kritharis A, Rodriguez-Lopez JM, Kuter D: Systemic bevacizumab for the treatment of chronic bleeding in hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Intern Med 285(2):223–231, 2019. doi: 10.1111/joim.12832
5. Faughnan ME, Mager JJ, Hetts SW, et al: Second international guidelines for the diagnosis and management of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Ann Intern Med 173(12):989–1001, 2020. doi: 10.7326/M20-1443
Wichtige Punkte
Nasale und gastrointestinale Teleangiektasien können bei Patienten mit hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie eine erhebliche externe Blutung verursachen.
Vaskuläre Malformationen im zentralen Nervensystem, Lunge und Leber können bluten; durch hepatische und pulmonale Malformationen kann es zur Bildung von bedeutsamen Shunts kommen.
Erreichbare Teleangiektasien der Schleimhäute und arteriovenöse Fehlbildungen können mittels Laserablation behandelt und pulmonale Gefäßfehlbildungen Coil-embolisiert oder chirurgisch reseziert werden.
Antifibrinolytika und Angiogenese-Inhibitoren können die Inzidenz von Blutungen verringern.
Aufgrund eines chronischen Blutverlusts benötigen zahlreiche Patienten parenteral eine Eisensubstitution.
Alle i.v. Lösungen sollten über einen Filter verabreicht werden, um eine paradoxe Embolisation von Partikeln ins Gehirn durch pulmonale arteriovenöse Malformationen zu vermeiden.