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Cushing-Syndrom

(Cushing's Syndrome)

Von

Ashley B. Grossman

, MD, University of Oxford; Fellow, Green-Templeton College

Inhalt zuletzt geändert Jan 2018
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Quellen zum Thema
Das Cushing-Syndrom ist durch Symptome charakterisiert, die durch chronisch erhöhte Werte von Kortisol oder ähnlichen Kortikosteroiden hervorgerufen werden. Der Morbus Cushing ist ein Cushing-Syndrom, das durch eine exzessive hypophysäre Produktion des adrenocorticotropen Hormons, für gewöhnlich auf dem Boden eines Hypophysenadenoms, entsteht. Die typischen Symptome und Beschwerden sind Mondgesicht und Stammfettsucht, Hämatome sowie schlanke Arme und Beine. Die Diagnose wird aufgrund einer Kortikosteroideinnahme in der Anamnese oder wegen Nachweis erhöhter Serumkortisolwerte gestellt. Die Behandlung richtet sich nach der Ursache.

Ätiologie

Eine Überfunktion der Nebennierenrinde kann ACTH-abhängig oder unabhängig von ACTH auftreten.

Eine ACTH-abhängige Überfunktion kann entstehen

  • Hypersekretion von ACTH durch die Hypophyse (Cushing-Syndrom)

  • Sekretion von ACTH durch einen nichthypophysären Tumor, wie z. B. kleinzelliges Karzinom der Lunge oder ein Karzinoid(ektopisches ACTH-Syndrom)

  • Verabreichung von exogenem ACTH

Eine ACTH-unabhängige Überfunktion entsteht in der Regel durch die therapeutische Verabreichung von Kortikosteroiden oder durch Nebennierenadenome oder Karzinome. Zu den seltenen Ursachen gehören eine primäre pigmentierte noduläre adrenale Dysplasie (in der Regel bei Jugendlichen) und eine makronoduläre Dysplasie (bei älteren Patienten).

Während der Begriff Cushing-Syndrom das klinische Bild jeder Art von Kortisolexzess unabhängig von der Ursache beschreibt, bezieht sich der Ausdruck Morbus Cushing auf die Überfunktion der Nebennierenrinde als Folge einer erhöhten hypophysären ACTH-Sekretion. Patienten mit einem Morbus Cushing haben normalerweise ein kleines Hypophysenadenom.

Symptome und Beschwerden

Klinische Manifestationen des Cushing-Syndroms umfassen

  • Mondgesicht mit einem überladenen Erscheinungsbild

  • Stammbetonte Adipositas mit prominenten supraklavikulären und dorsal zervikalen Fettpolstern ("buffalo hump")

  • In der Regel feingliedrige distale Extremitäten und Finger

Außerdem zeigen sich Muskelschwund und -schwäche. Die Haut ist dünn und atrophisch mit schlechter Wundheilung und Hämatomentwicklung bei minimalem Trauma. Am Abdomen zeigen sich violette Striae distensae. Hypertension, Nierenkonkremente, Osteoporose, Glukoseintoleranz, erhöhte Infektanfälligkeit und geistige Verwirrung sind keine Seltenheit. Ein Stillstand des linearen Wachstums bei Kindern ist charakteristisch.

Frauen haben für gewöhnlich Menstruationsstörungen. Bei Frauen mit adrenalen Tumoren führt die erhöhte Androgenproduktion zu einer Hypertrichose, Temporalglatzenbildung und anderen Zeichen der Virilisierung bei Frauen.

Diagnose

  • Spiegel von freiem Kortisol im Urin (UFC)

  • Dexamethason-Suppressionstest

  • Mitternachtsserum oder Kortisolspiegel im Speichel

  • Serum-ACTH-Spiegel; wenn nachweisbar, provozierende Tests

Die Verdachtsdiagnose wird normalerweise aufgrund der charakteristischen Symptome und klinischen Zeichen gestellt. Zur Bestätigung (und zum Nachweis der Ursache) bedarf es Hormontests und bildgebender Verfahren.

Messuung von freiem Kortisol im Urin

In einigen Kliniken beginnen die Tests mit der Bestimmung des UFC, dem besten Parameter für die Ausscheidung im Urin (Normalwerte 20–100 μg/24 h [55,2–276 nmol/24 h]). UFC ist bei fast allen Patienten mit einem Cushing-Syndrom auf Werte > 120 μg/24 h (>331 nmol/24 h) erhöht. UFC-Erhöhungen zwischen 100 und 150 μg/24 h (276 und 414 nmol/24 h) werden allerdings bei Fettsucht, Depression oder polyzystischen Ovarien beobachtet.

Ein Patient mit klinischem Verdacht und sehr stark erhöhtem UFC (> 4-mal die obere Normgrenze) hat so gut wie sicher ein Cushing-Syndrom. Zwei oder drei normale Befunde schließen die Diagnose in der Regel aus. Nur leicht erhöhte Werte bedürfen weiterer Untersuchungen; dies trifft ebenso auf normale Werte zu, wenn ein klinischer Verdacht besteht.

Eine Messung der Serumkortisolwerte am Morgen (z. B. 9 Uhr vormittags) sollte durchgeführt werden.

Dexamethason-Suppressionstest

Ein alternativer Ansatz zur Untersuchung verwendet den Dexamethason-Suppressionstest, bei dem 1, 1,5 oder 2 mg Dexamethason p.o.von 11 Uhr bis 12 Uhr abends und Serumcortisol um 8 bis 9 Uhr am nächsten Morgen gemessen wird. Bei den Gesunden supprimiert das Medikament das morgendliche Serumkortisol auf Werte < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/l), während Patienten mit einem Cushing-Syndrom so gut wie immer höhere Werte zeigen. Bei einem spezifischeren, aber genauso sensitiven Test werden 0,5 mg Dexamethason p.o. alle 6 h für 2 Tage verabreicht (niedrig dosiert). Wenn es als Reaktion auf die niedrigdosierte Dexamethasongabe nicht zur Supprimierung der Kortisolspiegel kommt, bestätigt dies die Diagnose.

Cortisolmessungen um Mitternacht

Falls die Ergebnisse der UFC-Messung und der Dexamethason-Unterdrückungstest nicht eindeutig sind, wird der Patient zur Bestimmung der Serumkortisolwerte um Mitternacht stationär aufgenommen. Alternativ können zu Hause Speichelproben zur Kortisolbestimmung entnommen und im Kühlschrank gelagert werden. Die Kortisolwerte bewegen sich im Tagesrhythmus zwischen 5 und 25 μg/dl (138–690 nmol/l) am frühen Morgen (6–8 Uhr vormittags) und fallen allmählich auf Werte < 1,8 μg/dl (< 50 nmol/l) um Mitternacht ab. Patienten mit einem Cushing-Syndrom haben am Morgen gelegentlich normale Kortisolwerte, zeigen aber im Verlauf des Tages keine abnehmende Kortisolproduktion, sodass die Mitternachtswerte für Serumkortisol und die Gesamttagesausschüttung oberhalb der Norm liegen können.

Die Serumkortisolwerte können bei Patienten mit kongenital erhöhtem Kortikosteroid-bindendem Globulin oder bei denjenigen, die eine Östrogentherapie erhalten, falsch-hoch sein, aber der zirkadiane Rhythmus ist erhalten.

Serum-ACTH-Messung

ACTH-Spiegel werden zur Abklärung der Ursache eines Cushing-Syndroms bestimmt. Nichtmessbare Werte, sowohl basal als auch nach Stimulation mit Kortikotropin-Releasing-Hormon (CRH), machen einen primär adrenergen Grund wahrscheinlich. Hohe Spiegel weisen auf eine hypophysäre Ursache oder eine ektopische Quellehin. Falls ACTH nachweisbar ist, kann mit Hilfe von Provokationstests ein Morbus Cushing von dem selteneren ektopischen ACTH-Syndrom unterschieden werden: Hochdosiertes Dexamethason (2 mg p.o. alle 6 h über 48 h) reduziert bei den meisten Patienten mit Morbus Cushing den 9-Uhr-Wert vormittags für Serumkortisol um > 50%, wogegen manchmal bei den Patienten mit einem ektopischen ACTH-Syndrom Kortisol nicht absinkt. Umgekehrt stimuliert bei den meisten Patienten mit einem Morbus Cushing humanes oder bovines CRH (100 μg i.v. oder 1 μg/kg i.v.) ACTH um > 50% und Kortisol um 20%, bei Patienten mit einem ektopischen ACTH-Syndrom bleibt diese Reaktion fast immer aus (siehe Tabelle: Diagnostische Tests beim Cushing-Syndrom).

Ein alternativer Versuch der Lokalisierung, welcher genauer, aber invasiver ist, besteht in der beidseitigen Katheterisierung der V. petrosa, welche die Hypophyse drainiert, und die Messung von ACTH im Blut dieser Vene 5 min nach einem 100 mcg oder 1 mcg/kg Bolus von CRH (Mensch oder Schaf). Ein Verhältnis zentrales ACTH zu peripherem ACTH > 3 schließt ein ektopisches ACTH-Syndrom so gut wie aus, während ein Verhältnis < 3 Anlass zur Suche nach der ektopischen ACTH -Quelle sein muss.

Tabelle
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Diagnostische Tests beim Cushing-Syndrom

Diagnose

Serumkortisol, 9 Uhr vormittags

Speichel oder Serumkortisol, Mitternacht

Freies Kortisol im Urin

Niedrigdosiertes oder über Nacht dosiertes Dexamethason

Hochdosiertes Dexamethason

Kortikotropin-Releasing-Hormon

ACTH-Spiegel

Normal

N

N

N*

S

S

N

N

Cushing-Syndrom

N oder

NS

S

N oder

N oder

Ektopisches ACTH

N oder

NS

NS

Gering

↑↑

Nebennierentumor

N oder

NS

NS

Gering

* Kann erhöht sein, wenn kein Morbus Cushingt vorliegt.

ACTH = adrenokortikotropes Hormon; Fiat = kein signifikanter Anstieg von ACTH oder Kortisol, N = normal; NS = keine Suppression; S = Suppression; ↑↑= stark erhöht; = erhöht; =verringert.

Bildgebende Verfahren

Bildgebende Verfahren an der Hypophyse werden dann durchgeführt, wenn die ACTH-Spiegel und die Provokationstests eine hypophysäre Ursache wahrscheinlich werden lassen. Ein Gadolinium-verstärktes dünnschichtiges MRT ist die genaueste Untersuchung, aber manche Mikrodenome stellen sich auch im CT dar. Falls die Testverfahren eine nichthypophysäre Ursache wahrscheinlich machen, sollten als bildgebende Verfahren die abdominelle Sonographie, ein hochauflösendes CT des Brustkorbs, des Pankreas und der Nebennieren, ein Szintigramm oder PET-Scan mit radioaktiv markiertem Octreotid und mitunter ein Fludeoxyglukose-(FDG)-PET-Scan durchgeführt werden.

Bei Kindern mit einem Morbus Cushing sind die hypophysären Tumoren sehr klein und stellen sich nur selten im MRT dar. Eine Probenentnahme aus dem Sinus petrosus ist in dieser Situation besonders wertvoll. Auch um eine fetale Strahlenbelastung zu vermeiden, wird das MRT bei Schwangeren dem CT vorgezogen.

Therapie

  • Hohe Proteinaufnahme und Kaliumgabe (oder kaliumsparende Wirkstoffe wie Spironolacton)

  • Adrenale Inhibitoren wie Metyrapon, Mitotan, oder Ketoconazol

  • Operation oder Strahlentherapie zur Entfernung von Hypophysen-, Nieren- oder ektopischen ACTH-produzierenden Tumoren

  • Manchmal Somatostatin-Analoge, Dopamin-Agonisten oder Mifepriston

Zu Beginn sollte der Allgemeinzustand der Patienten durch supportive Maßnahmen einschließlich angemessener Kaliumgabe verbessert werden. Falls die klinischen Beschwerden schwerwiegend sind, kann es indiziert sein, die Kortikosteroidsekretion mit 250 mg bis 1 g Metyrapon p.o. 3-mal täglich oder mit 400 mg Ketoconazol p.o. 1-mal täglich, was bis zu einer Dosis von 400 mg 3-mal täglich steigerbar ist, zu blockieren. Ketoconazole ist wahrscheinlich langsamer im Einsetzen und manchmal hepatotoxisch.

Hypophysentumoren, die ACTH produzieren, werden chirurgisch entfernt oder mit Strahlentherapie behandelt. Falls sich in der Bildgebung kein Tumor zeigt, aber eine hypophysäre Ursache trotzdem wahrscheinlich ist, kann besonders bei älteren Patienten eine totale Hypophysektomie versucht werden. Jüngere Patienten erhalten normalerweise eine Hochvolttherapie der Hypophyse, bei der eine Strahlendosis von 45 Gy appliziert wird. Bei Kindern kann eine Bestrahlung die Sekretion von Wachstumshormon reduzieren und gelegentlich eine Pubertas praecox auslösen. In einigen spezialisierten Zentren wird auch eine Bestrahlung mit schweren Ionen durchgeführt, womit Strahlendosen bis 100 Gy erzeugt werden können. Dies ist häufig sehr erfolgreich, da eine einzige gerichtete hochdosierte Strahlendosis schon zum Erfolg führen kann (Strahlenchirurgie). Der Erfolg einer konventionellen Bestrahlung stellt sich gelegentlich erst nach einigen Jahren ein, bei Kindern jedoch wesentlich schneller.

Studien deuten darauf hin, dass leichte Fälle von persistierender oder rezidivierender Krankheit von Somatostatin-analogen Pasireotid profitieren können. Allerdings stellt Hyperglykämie eine erhebliche Nebenwirkung dar. Die Dopaminagonist Cabergolin kann gelegentlich ebenfalls nützlich sein. Alternativ können die Kortikosteroidrezeptoren mit Mifepriston blockiert werden. Mifepriston erhöht die Serumkortisolspiegel, blockiert aber die Effekte der Kortikosteroide und kann eine Hypokalämie verursachen.

Eine beidseitige Adrenalektomie ist auf Patienten mit hypophysärem Hyperadrenokortisolismus beschränkt, die weder auf eine Exploration der Hypophyse (mit möglicher Adenomektomie) noch auf eine Bestrahlung reagieren oder auf Patienten, bei denen eine Operation nicht erfolgreich war und eine Strahlentherapie kontraindiziert ist. Nach einer Adrenalektomie ist eine lebenslange Kortikoidsubstitution notwendig.

Adrenokortikale Tumoren werden chirurgisch entfernt. Die Patienten müssen intra- und postoperativ mit Kortisol substituiert werden, da ihre nichttumorös veränderte Nebennierenrinde atrophiert und supprimiert sein kann. Benigne Adenome können laparoskopisch entfernt werden. Bei einer multinodulären adrenalen Hyperplasie kann eine beidseitige Adrenalektomie notwendig sein. Bei einigen Patienten tritt auch nach der mutmaßlichen Durchführung einer totalen Adrenalektomie ein erneutes Wachstum funktionsfähigen Gewebes auf.

Ein ektopisches ACTH-Syndrom wird durch die Entfernung des ACTH-produzierenden nichthypophysären Tumors therapiert. Allerdings wachsen solche Tumoren gelegentlich disseminiert und können daher nicht entfernt werden. Mit Hilfe von Inhibitoren der Nebennieren, wie z. B. Metyrapon in einer Dosierung von 500 mg p.o. 3-mal täglich (und bis zu einer Gesamtdosis von 6 g täglich) oder Mitotan 0,5 g p.o. 1-mal täglich, steigerbar bis zu einer Maximaldosis von 3–4 g täglich, lassen sich für gewöhnlich die metabolischen Störungen (z. B. eine Hypokalämie) unter Kontrolle halten. Bei der Verwendung von Mitotan kann zusätzlich eine große Dosis Hydrokortison- oder Dexamethasondosis notwendig werden. Die Messungen der Kortisolspiegel sind u. U. wenig verlässlich. Es kann zur Entwicklung einer schweren Hypercholesterinämie kommen. Ketoconazol 400–1200 mg p.o. 1-mal täglich blockiert ebenfalls die Kortikosteroidsynthese, ist jedoch lebertoxisch und kann addisonähnliche Symptome hervorrufen. Mifepriston kann auch nützlich sein, um ektopische ACTH-Syndrom zu behandeln.

In einigen Fällen zeigen ACTH-sezernierende Tumoren eine Reaktion auf langwirksame Somatostatinanaloga. Eine Administration dieser Medikamente für > 2 Jahre erfordert ein engmaschiges Follow-up, da sich eine milde Gastritis, Gallensteine, eine Cholangitis und eine Malabsorption entwickeln können.

Nelson-Syndrom

Ein Nelson-Syndrom tritt auf, wenn die Hypophyse nach einer beidseitigen Adrenalektomie weiter wächst, was zu einem deutlichen Anstieg der ACTH-Sekretion sowie zur Sekretion seiner Vorstufen führt und die Ursache einer schweren Hyperpigmentation sein kann. Dies tritt bei 50% aller Patienten auf, die sich einer Adrenalektomie unterziehen müssen. Das Risiko ist möglicherweise reduziert, wenn die Patienten mittels Bestrahlung therapiert werden.

Obwohl eine Bestrahlung ein weiteres Wachstum der Hypophyse abbremsen kann, bedürfen viele Patienten dennoch einer Hypophysektomie. Die Indikation für eine Hypophysektomie ist dieselbe wie bei jedem anderen Hypophysentumor – nämlich eine Größenzunahme, die die umgebenden Gewebe kompromittiert und zu Gesichtsfeldausfällen, Druck auf den Hypothalamus oder zu anderen Komplikationen führt.

Nach einer Hypophysektomie wird häufig routinemäßig eine Bestrahlung durchgeführt, falls diese nicht schon vorab angewendet wurde, vor allem, wenn eindeutig ein Tumor vorhanden ist. Die Strahlentherapie kann hinausgezögert werden, wenn keine offensichtliche Läsion vorhanden ist. Ein radiochirurgischer Eingriff oder eine fokussierte Bestrahlung können im Rahmen einer Einzeldosis appliziert werden, wenn eine externe Radiatio bereits durchgeführt wurde und der N. opticus und das Chiasma in einem vertretbaren Abstand liegen.

Wichtige Punkte

  • Die Diagnose wird in der Regel durch einen erhöhten nächtlichen Serum- oder Speichelkortisolspiegel, oder 24-h-Messung von freiem Kortisol im Urin und einen Dexamethason-Suppressionstest erstellt.

  • Hypophysäre Ursachen werden von nichthypophysären Ursachen durch die ACTH-Spiegel unterschieden.

  • Bildgebende Verfahren werden durchgeführt, um ursächliche Tumor zu identifizieren.

  • Tumoren werden in der Regel chirurgisch behandelt oder mit Strahlentherapie.

  • Metyraponum oder Ketoconazol können gegeben werden, um die Kortisolsekretion vor der definitiven Behandlung zu unterdrücken.

 
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