Cushing-Syndrom

Messuung von freiem Kortisol im Urin

Die Diagnostik kann mit der Bestimmung des freien Kortisols im 24‑Stunden‑Urin beginnen, das bei nahezu allen Patienten mit Cushing‑Syndrom auf > 120 mcg/24 Stunden (> 331 nmol/24 Stunden) erhöht ist. Erhöhungen des freien Kortisols im Urin zwischen 100 und 150 mcg/24 Stunden (276 und 414 nmol/24 Stunden) werden allerdings bei Fettsucht, Depression oder polyzystischen Ovarien beobachtet. Normwerte können je nach Test variieren.

Ein Patient mit klinischem Verdacht und sehr stark erhöhtem freiem Kortisol im Urin (> 4-mal die obere Normgrenze) hat so gut wie sicher ein Cushing-Syndrom. Zwei oder drei normale Befunde schließen die Diagnose in der Regel aus. Nur leicht erhöhte Werte bedürfen weiterer Untersuchungen; dies trifft ebenso auf normale Werte zu, wenn ein klinischer Verdacht besteht.

Eine Messung der Serumkortisolwerte am Morgen (z. B. 9 Uhr) sollte durchgeführt werden.

Dexamethason-Suppressionstest

Ein alternativer Ansatz zur Untersuchung verwendet den Dexamethason-Suppressionstest, bei dem 1mg Dexamethason oral von 11 Uhr bis 12 Uhr ABENDS gegeben und Serumcortisol um 8 bis 9 Uhr VORMITTAGS nächsten Morgen gemessen wird. Bei den meisten Patienten ohne Cushing-Syndrom supprimiert das Medikament das morgendliche Serumkortisol auf Werte < 1,8 mcg/dl (< 50 nmol/l), während Patienten mit einem Cushing-Syndrom so gut wie immer höhere Werte zeigen (1). Bei einem spezifischeren, aber genauso sensitiven Test werden 0,5 mg Dexamethason alle 6 Stunden für 2 Tage oral verabreicht (niedrig dosiert). Im Allgemeinen wird die Diagnose gestellt, wenn der Cortisolspiegel als Reaktion auf niedrig dosiertes Dexamethasongabe nicht unterdrückt werden kann, es sei denn, es besteht der Verdacht auf eine anormale Resorption oder einen anormalen Metabolismus von Dexamethason.

Früher wurde der Hochdosis-Dexamethason-Suppressionstest (2 mg alle 6 Stunden über 48 Stunden) eingesetzt, um die Cushing-Krankheit (hypophysäres Cushing-Syndrom) von anderen Ursachen des Cushing-Syndroms zu unterscheiden. Eine Unterdrückung des Cortisolspiegels im Hochdosis-Test deutet auf einen Morbus Cushing hin; eine ausbleibende Unterdrückung lässt auf einen Nebennierentumor oder eine ektopische ACTH-Sekretion schließen. Die meisten Zentren haben die Anwendung jedoch aufgrund der unzureichenden Sensitivität und Spezifität aufgegeben.

Cortisolmessungen um Mitternacht

Wenn die Ergebnisse der Messungen des freien Cortisols im Urin und des Dexamethason-Suppressionstests unbestimmt sind, kann der Patient zur Messung des Serumkortisols um Mitternacht in ein Krankenhaus eingewiesen werden, was mit größerer Wahrscheinlichkeit schlüssig ist. Alternativ und bequemer kann der Patient Speichelkortisolproben sammeln und sie zu Hause im Kühlschrank aufbewahren. Die Serumcortisolwerte bewegen sich normalerweise zwischen 5 und 25 mcg/dl (138–690 nmol/l) am frühen Morgen (6–8 Uhr) und fallen allmählich auf Werte < 1,8 mcg/dl (< 50 nmol/l) um Mitternacht ab. Patienten mit Cushing-Syndrom haben gelegentlich einen normalen morgendlichen Serumcortisolspiegel, aber keinen normalen tageszeitlichen Rückgang der Cortisolproduktion, sodass die mitternächtlichen Serumcortisolspiegel über dem Normalwert liegen und die gesamte 24-stündige Cortisolproduktion erhöht sein kann. Die Referenzbereiche des nächtlichen Speichelkortisols variieren je nach Testverfahren; es wird empfohlen, mehrere (2–3) Proben zu entnehmen. Möglicherweise erweist sich die Bestimmung des im Speichel um Mitternacht als sensitiver als die Messung des Cortisols im Speichel um Mitternacht (2).

Die Serumkortisolspiegel können bei Patienten mit kongenital erhöhtem Kortisol-bindendem Globulin oder unter Östrogentherapie fälschlich erhöht sein; der zirkadiane Rhythmus bleibt bei diesen Patienten jedoch erhalten.

Plasma-ACTH-Messung

ACTH-Spiegel werden zur Abklärung der Ursache eines Cushing-Syndroms bestimmt. Nicht nachweisbare Werte deuten auf eine primäre Nebennierenursache hin. Hohe Spiegel weisen auf eine hypophysäre Ursache oder eine ektopische Quellehin. Falls ACTH nachweisbar ist, kann mit Hilfe von Provokationstests ein Morbus Cushing von dem selteneren ektopischen ACTH-Syndrom unterschieden werden:

Als Reaktion auf hochdosiertes Dexamethason (2 mg oral alle 6 Stunden für 48 Stunden) sinkt das Serumkortisol um 9 Uhr morgens bei den meisten Patienten mit Morbus Cushing um > 50 %, während es bei Patienten mit ektopem ACTH-Syndrom nur selten abfällt, obwohl die meisten Zentren diesen Test nicht mehr verwenden. Umgekehrt steigen ACTH und Kortisol als Reaktion auf Desmopressin (10 mcg intravenös, Kriterien variieren) bei den meisten Patienten mit Cushing-Syndrom an, jedoch nur sehr selten bei Patienten mit ektopischem ACTH-Syndrom (siehe Tabelle Diagnostische Tests beim Cushing-Syndrom). Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) führt zu einem ähnlichen Anstieg von ACTH und Kortisol und wurde für diagnostische Tests eingesetzt; seine Verfügbarkeit ist jedoch derzeit eingeschränkt.

Ein alternativer Ansatz zur Lokalisierung, der zwar genauer, aber auch invasiver ist, besteht darin, beide Venae petrosae (die die Hypophyse entwässern) zu katheterisieren und ACTH aus diesen Venen 5 Minuten nach der Verabreichung eines Bolus einer 10-mcg-Dosis i. v. Desmopressin zu messen. Ein Verhältnis zentrales ACTH zu peripherem ACTH > 3 schließt ein ektopisches ACTH-Syndrom so gut wie aus, während ein Verhältnis < 3 Anlass zur Suche nach der ektopischen ACTH -Quelle sein muss.

Bildgebende Verfahren

Bildgebende Verfahren an der Hypophyse werden dann durchgeführt, wenn die ACTH-Spiegel und die Provokationstests eine hypophysäre Ursache wahrscheinlich werden lassen. Ein Gadolinium-verstärktes dünnschichtiges MRT ist die genaueste Untersuchung, aber manche Mikrodenome stellen sich auch im CT dar. Falls die Testverfahren eine nichthypophysäre Ursache wahrscheinlich machen, sollten als bildgebende Verfahren die abdominelle Sonographie, ein hochauflösendes CT des Brustkorbs, des Pankreas und der Nebennieren, ein Szintigramm oder ein mit radioaktiv markiertem Octreotid oder vorzugsweise mit Gallium-68 markiertem PET-Scan und gelegentlich ein Fludeoxyglukose (FDG)-PET-Scan durchgeführt werden. Zur Unterscheidung zwischen hypophysären und ektopischen Quellen kann eine Probenahme aus dem Sinus petrosus erforderlich sein. Derzeit werden mehrere für Hypophysentumoren spezifische Radionuklide entwickelt.

Bei Kindern mit einem Morbus Cushing sind die hypophysären Tumoren sehr klein und stellen sich nur selten im MRT dar. Eine Probenentnahme aus dem Sinus petrosus ist in dieser Situation besonders wertvoll. Auch um eine fetale Strahlenbelastung zu vermeiden, wird das MRT bei Schwangeren dem CT vorgezogen.

Literatur zur Diagnose

1. 1. Fleseriu M, Auchus R, Bancos I, et al. Consensus on diagnosis and management of Cushing's disease: a guideline update. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(12):847-875. doi:10.1016/S2213-8587(21)00235-7

2. 2. Mohamed RS, Abuelgasim B, Barker S, et al. Late-night salivary cortisol and cortisone should be the initial screening test for Cushing's syndrome. Endocr Connect. 2022;11(7):e220050. doi:10.1530/EC-22-0050

ACTH-sezernierende Hypophysentumoren

Hypophysentumoren, die ACTH produzieren, werden chirurgisch entfernt oder mit Strahlentherapie behandelt. Wenn in der Bildgebung kein Tumor identifiziert wird, aber eine hypophysäre Quelle wahrscheinlich ist, kann insbesondere bei älteren Patienten eine totale Hypophysektomie versucht werden. Jüngere Patienten (einschließlich Kinder und Jugendliche) können eine Hochvolttherapie der Hypophyse erhalten, bei der eine Strahlendosis von 45 Gy (Gray) appliziert wird. Bei Kindern kann eine Bestrahlung die Sekretion von Wachstumshormon reduzieren und gelegentlich eine Pubertas praecox auslösen. In speziellen Zentren kann eine fokussierte Strahlentherapie als Einzeldosis verabreicht werden (Radiochirurgie). Alternativ kann, sofern verfügbar, eine Protonenstrahltherapie eingesetzt werden, insbesondere bei Kindern. Der Erfolg einer konventionellen Bestrahlung stellt sich gelegentlich erst nach einigen Jahren ein, bei Kindern jedoch wesentlich schneller.

Studien deuten darauf hin, dass leichte Fälle von persistierender oder rezidivierender Erkrankung von Medikamenten profitieren können, die die ACTH-Sekretion unterdrücken, einschließlich des Somatostatin-Analogons Pasireotid und des Dopamin Agonist Cabergolin. Eine signifikante unerwünschte Wirkung von Pasireotid ist jedoch die Hyperglykämie. Alternativ können die Glukokortikoidrezeptoren mit Mifepriston blockiert werden. Durch Blockade dieser Rezeptoren im Gehirn unterbricht Mifepriston die negative Rückkopplung und erhöht den Serumkortisolspiegel, blockiert jedoch die Wirkung des Glukokortikoids und kann eine Hypokaliämie verursachen. Aufgrund dieser Auswirkungen ist eine biochemische Überwachung schwierig.

Eine beidseitige Adrenalektomie ist auf Patienten mit hypophysärem Hyperadrenokortisolismus beschränkt, die weder auf eine Exploration der Hypophyse (mit möglicher Adenomektomie) noch auf eine Bestrahlung reagieren oder auf Patienten, bei denen eine Operation nicht erfolgreich war und eine Strahlentherapie kontraindiziert ist. Nach einer Adrenalektomie ist eine lebenslange Glukokortikoidsubstitution notwendig.

Glukokortikoid-sezernierende adrenokortikale Tumoren

Adrenokortikale Tumoren werden chirurgisch entfernt. Die Patienten müssen intra- und postoperativ mit Kortisol substituiert werden, da ihre nichttumorös veränderte Nebennierenrinde atrophiert und supprimiert sein kann.

Benigne Adenome können laparoskopisch entfernt werden.

Bei einer multinodulären Nebennierenhyperplasie kann eine beidseitige Adrenalektomie erforderlich sein, in einigen Fällen kann jedoch auch die Entfernung der größeren Nebenniere allein wirksam sein. Bei einigen Patienten tritt auch nach der mutmaßlichen Durchführung einer totalen Adrenalektomie ein erneutes Wachstum funktionsfähigen Gewebes auf.

Ektopische ACTH-produzierende Tumoren

Ein ektopisches ACTH-Syndrom wird durch die Entfernung des ACTH-produzierenden nichthypophysären Tumors therapiert. Allerdings wachsen solche Tumoren gelegentlich disseminiert und können daher nicht entfernt werden. Nebennierenenzymhemmer wie Metyrapon 500 mg oral dreimal täglich (bis zu insgesamt 6 g täglich) oder der selektive Inhibitor der 11-Beta-Hydroxylase Osilodrostat kontrollieren in der Regel schwere metabolische Entgleisungen (z. B. Hypokaliämie). Ketoconazol 400 bis 1200 mg oral täglich und Levoketoconazol bis zu 1200 mg täglich in geteilten Dosen blockieren ebenfalls die Glukokortikoid-Synthese, obwohl sie Lebertoxizität, QT-Intervall-Verlängerung, die zu ventrikulären Rhythmusstörungen führt, und Addison-Symptome (z. B. Schwäche, Müdigkeit, orthostatische Hypotonie, Hyperpigmentierung) verursachen können. Es sollte betont werden, dass Medikamente, die die 11-Beta-Hydroxylase hemmen, zu einer Anreicherung von Vorstufen führen können, was in vielen Testverfahren zu fälschlich erhöhten Cortisolspiegeln führen kann, jedoch nicht in solchen, die auf GC-MS (Gaschromatographie/Massenspektrometrie) basieren.

Mifepriston kann auch zur Behandlung des ektopischen ACTH-Syndroms nützlich sein; da es jedoch die Wirkung von Cortisol blockiert, aber die Serumspiegel nicht senkt, kann die Überwachung seiner Anwendung schwierig sein.

In einer Notfallsituation kann parenterales Etomidat einen schnellen Abfall des Serumkortisols bewirken, aber seine Anwendung erfordert eine sorgfältige Überwachung.

Bei einem disseminierten ACTH‑produzierenden neuroendokrinen Tumor kann eine bilaterale Adrenalektomie indiziert sein.

In einigen Fällen zeigen ektopische ACTH-sezernierende Tumoren eine Reaktion auf langwirksame Somatostatinanaloga (z. B. Octreotid und/oder andere). Eine Administration dieser Medikamente für > 2 Jahre erfordert ein engmaschiges Follow-up, da sich eine milde Gastritis, Gallensteine, eine Cholangitis und eine Malabsorption entwickeln können.

Nelson-Syndrom

Ein Nelson-Syndrom tritt auf, wenn die Hypophyse nach einer beidseitigen Adrenalektomie weiter wächst, was zu einem deutlichen Anstieg der ACTH-Sekretion sowie zur Sekretion seiner Vorstufen führt und die Ursache einer schweren Hyperpigmentation sein kann. Es tritt bei etwa 20–25% aller Patienten auf, die sich einer Adrenalektomie unterziehen (1). Das Risiko wird wahrscheinlich reduziert, wenn der Patient zum Zeitpunkt der Adrenalektomie eine prophylaktische Hypophysenbestrahlung erhält, jedoch führen die meisten Zentren lediglich in kurzen Abständen Hypophysenbildgebung mit regelmäßiger Bestimmung der ACTH‑Spiegel durch.

Obwohl eine Bestrahlung ein weiteres Wachstum der Hypophyse abbremsen kann, bedürfen viele Patienten dennoch einer Hypophysektomie. Die Indikation für eine Hypophysektomie ist dieselbe wie bei jedem anderen Hypophysentumor – nämlich eine Größenzunahme, die die umgebenden Gewebe kompromittiert und zu Gesichtsfeldausfällen, Druck auf den Hypothalamus oder zu anderen Komplikationen führt.

Eine Strahlentherapie kann durchgeführt werden, auch wenn sie nicht zum Zeitpunkt der bilateralen Adrenalektomie durchgeführt wurde. Ein radiochirurgischer Eingriff oder eine fokussierte Bestrahlung können im Rahmen einer Einzeldosis appliziert werden, wenn eine externe Radiatio bereits durchgeführt wurde und der N. opticus und das Chiasma in einem vertretbaren Abstand liegen.

Literatur zur Therapie

1. 1. Reincke M, Albani A, Assie G, et al. Corticotroph tumor progression after bilateral adrenalectomy (Nelson's syndrome): systematic review and expert consensus recommendations. Eur J Endocrinol. 2021;184(3):P1-P16. doi:10.1530/EJE-20-1088