Das Neuroblastom ist ein Karzinom, das meist in der Nebenniere oder, seltener, im sympathischen Grenzstrang, einschließlich im Retroperitoneum, Thorax oder Hals, entstehen kann. Die Diagnose wird mittels Biopsie bestätigt. Die Behandlung kann aus einer chirurgischen Resektion, Chemotherapie, Bestrahlung, einer Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzellentransplantation, cis-Retinsäure und Immuntherapie bestehen.
Das Neuroblastom ist der häufigste Krebs bei Säuglingen und der häufigste solide Tumor bei Kindern, abgesehen von Hirntumoren. Es macht 7 bis 8% aller Krebserkrankungen im Kindesalter aus (1). Ungefähr 90% der Fälle treten bei Kindern < 5 Jahre auf.
Neuroblastome sind unreife, undifferenzierte, maligne Tumoren. Ganglioneuroblastome sind intermediäre Tumoren und Ganglioneurome sind vollständig differenzierte, gutartige Varianten des Neuroblastoms; kollektiv werden diese als Neuralleisten-Tumoren bezeichnet.
Die meisten Neuroblastome produzieren Catecholamine, die im Urin als erhöhte Abbauprodukte festgestellt werden können. Neuroblastome verursachen in der Regel keine schwere Hypertonie, da diese Tumoren in der Regel kein Epinephrin absondern.
Neuroblastome können im Bauch (etwa 65%), in der Brust (15–20%), am Hals, am Becken oder an anderen Stellen entstehen. Neuroblastome kommen sehr selten als primäre Tumoren des Zentralnervensystems vor.
Ungefähr 40–50% der Kinder haben bei Diagnosestellung eine lokalisierte oder regionale Krankheit, 50–60% weisen zu diesem Zeitpunkt bereits Metastasen auf. Das Neuroblastom kann Knochenmark, Knochen, Leber, Lymphknoten oder, seltener, Haut oder Gehirn metastasieren. Knochenmarkmetastasen können Anämie und/oder Thrombozytopenie verursachen. Anämie tritt auch gelegentlich auf, wenn eine Blutung in diese hoch vaskulären Tumore einen schnellen Abfall des Hämoglobin verursacht.
Die meisten Neuroblastome treten spontan auf, aber 1 bis 2% scheinen vererbt zu werden. Einige Marker (z. B. MYCN Onkogenamplifikation, DNA-Index, segmentale Chromosomenaberrationen, Histopathologie) korrelieren mit Progression und Prognose. Eine MYCN-Amplifikation tritt in etwa 20% der Neuroblastomfälle auf und ist mit einer fortgeschrittenen Erkrankung und einer ungünstigen Biologie assoziiert.
Tipps und Risiken
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Hinweis
1. Park JR, Hogarty MD, Bagatell R, et al: Neuroblastoma: Epidemiology. In Pizzo and Poplack's Pediatric Oncology, 8th ed., edited by SM Blaney, LJ Helman, PC Adamson. Philadelphia, Wolters Kluwer, 2021, p. 647.
Symptome und Anzeichen von Neuroblastom
Die Symptome und Befunde eines Neuroblastoms hängen vom Sitz und Stadium des Primärtumors ab. Die häufigsten Symptome sind Bauchschmerzen, Unwohlsein, Reizbarkeit, verminderter Appetit und ein Völlegefühl aufgrund einer abdominalen Raumforderung.
Bestimmte Symptome können von Metastasen herrühren. Dazu gehören Knochenschmerzen aufgrund der weit verbreiteten Knochenmetastasen, periorbitale Hautblutungen und Exophtalmus aufgrund retrobulbärer Metastasierung, aber auch Bauchauftreibung und Atemwegserkrankungen aufgrund von Lebermetastasen insbesondere bei Säuglingen. Kinder mit Anämie können Blässe haben, und diejenigen mit Thrombozytopenie können Petechien haben.
Kinder stellen sich manchmal mit fokalen neurologischen Ausfällen oder Paralyse vor, wenn der Tumor direkt in den Spinalkanal einbricht. Tumoren im Nacken oder im oberen Thorax können ein Horner-Syndrom (Ptosis, Miosis, Anhidrose) verursachen. Sie können ebenso mit einem paraneoplastischen Syndrom auffallen wie mit einer zerebellären Ataxie, Opsoklonus-Myoklonie, wässrigen Durchfällen oder arterieller Hypertonie.
Zu den seltenen Krankheiten, die mit Neuralleisten-Tumoren (z. B. Neuroblastom, Ganglioneuroblastom, Ganglioneurom) assoziiert sind, gehören ROHHADNET (schnell einsetzende Fettleibigkeit mit hypothalamischer Dysfunktion, Hypoventilation, autonomer Dysregulation und neuroendokrinen Tumoren) und das kongenitale zentrale Hypoventilationssyndrom.
Diagnose von Neuroblastom
CT/MRT
Biopsie
Manchmal Knochenmarkaspirat oder Knochenmarkbiopsie sowie Urinuntersuchung auf Katecholaminabbauprodukte
Bei der pränatalen Routine-Ultraschalluntersuchung wird gelegentlich ein Neuroblastom entdeckt. Patienten, die sich mit abdominellen Symptomen oder einer Tumormasse vorstellen, sollten eine Ultraschalluntersuchung oder ein Abdomen-Computertomographie oder MRT erhalten. Die Diagnose eines Neuroblastoms wird dann mittels Biopsie bestätigt.
Alternativ kann die Diagnose auch ohne Biopsie oder Operation des Primärtumors gestellt werden, durch das Vorliegen charakteristischer Krebszellen bei der Knochenmark- oder Sternumbiopsie oder aufgrund von erhöhten Katecholaminabbauprodukten im Urin gestellt werden. Diese Diagnosemethoden werden nicht häufig angewendet, können aber in Situationen nützlich sein, wo Biopsie und/oder Operation aufgrund der Patienten- oder Tumor-Eigenschaften als hohes Risiko eingestuft wird/werden.
Die Vanillinmandelsäure (VMA), die Homovanillinsäure (HVA) oder beide sind bei mehr als ≥ 90% der Patienten erhöht. Es kann 24-Stunde-Sammelurin verwendet werden, aber Spontanurin ist in der Regel ausreichend. Wenn die primäre Stelle des Neuroblastoms bei den Nieren liegt, muss es vom Wilms-Tumor und anderen Nierentumoren unterschieden werden. Es muss auch von einem Rhabdomyosarkom, Hepatoblastom, Lymphom und Tumoren genitalen Ursprungs unterschieden werden.
Staging von Neuroblastom
Folgendes sollte getan werden, um Metastasen zu beurteilen:
Knochenmarkaspirate und Knochemarkbiopsie aus mehreren Stellen (in der Regel aus beiden posterioren Beckenkämmen)
Knochen-Scan oder Jod-131-Metaiodobenzylguanidin (MIBG) -Scan (MIBG-Aufnahme tritt bei > 90% der Neuroblastome auf)
Abdomen-, Pelvis- und Thorax-Computertomographie oder Magnetresonanztomographie
Bei Symptomen oder Befunden, die auf Gehirnmetastasen hindeuten, sollte auch eine Schädel-Computertomographie oder -Magnetresonanztomographie erfolgen.
Die Ergebnisse dieser Tests bestimmen den Grad (Ausmaß der Ausbreitung) der Erkrankung. Das International Neuroblastoma Staging System (INSS) erfordert, dass die Ergebnisse der Operation den Grad bestimmen. Das International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS) verwendet durch Bildgebung definierte Risikofaktoren eher als Chirurgie, um ein Neuroblastom einzustufen.
Das Neuroblastom hat auch ein eigenes Stadium, das als Stadium 4S (nach der INSS-Klassifikation) oder MS (nach der INGRSS-Klassifikation) bezeichnet wird und sich oft spontan ohne Behandlung zurückbildet. Diese Phase umfasst Kinder < 12 Monate (4S) oder 18 Monate (MS) mit lokalisiertem Primärtumor, dessen Verbreitung sich auf Haut, Leber und/oder Knochenmark beschränkt. Die Beteiligung des Knochnmarks sollte möglichst gering sein und sich auf < 10% der gesamten kernhaltigen Zellen beschränken und kann nicht die Rinde des Knochens einbeziehen.
Zum Zeitpunkt der Diagnose sollten adäquate Versuche unternommen werden, um geeignetes Tumorgewebe zur Analyse des DNA-Index (das Verhältnis der Menge an DNA in einer Tumorzelle zu der Menge in einer normalen Zelle; der DNA-Index ist daher ein quantitatives Maß für den Chromosomengehalt) und zur Amplifikation des MYCN-Onkogen zu erhalten.
Risikoeinteilung von Neuroblastomen
Nach dem Staging werden die Informationen aus der Stadieneinteilung zusammen mit anderen bekannten prognostischen Faktoren wie Alter des Patienten, Histologie, MYCN-Amplifikation, molekulare Informationen aus dem Tumor und DNA-Index zur Kategorisierung der Patienten verwendet, um die Behandlungsintensität zu steuern und die Prognose und die Wahrscheinlichkeit eines Wiederauftretens der Krankheit nach der Behandlung zu bestimmen.
Die Risikokategorisierung ist komplex, und es gibt zwei wichtige Systeme zur Stratifizierung von Risikogruppen: die Risikogruppe der Children's Oncology Group (COG) und die Klassifikation der International Neuroblastoma Risk Group (INRG). In beiden Systemen werden die Staging- und Prognosefaktoren verwendet, um Patienten in Kategorien mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko zu stratifizieren, die zur Bestimmung der Prognose und zur Steuerung der Behandlung beitragen. Darüber hinaus werden Chromosom 11q-Aberrationen in der INRG-Klassifikation berücksichtigt.
Behandlung von Neuroblastom
Chirurgische Resektion
Normalerweise Chemotherapie
Manchmal Hochdosis-Chemotherapie gefolgt von Stammzelltransplantation
Manchmal Strahlentherapie
Cis-Retinsäure für die Erhaltungstherapie bei Hochrisiko-Krankheit
Immuntherapie
Die Behandlung des Neuroblastoms richtet sich nach der Risikokategorie (siehe auch Behandlung des Neuroblastoms - Version für medizinisches Fachpersonal des National Cancer Institute [Neuroblastoma Treatment—Health Professional Version]).
Die chirurgische Resektion ist bei Erkrankungen mit geringem un mittlerem Risiko wichtig. Sie wird oft hinausgezögert, bis eine adjuvante Chemotherapie erfolgt, um die Chance auf eine angemessene chirurgische Resektion zu verbessern.
Eine Chemotherapie (Vincristin, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Cisplatin, Carboplatin, Ifosfamid und Etoposid) ist bei Kindern notwendig, deren Krankheit ein mittleres oder hohes Risiko hat. Eine Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation und cis-Retinsäure werden bei Kindern mit Hochrisikoerkrankung ebenfalls häufig zusätzlich eingesetzt.
Die Strahlentherapie wird manchmal bei Kindern mit einer Krankheit mit mittlerem Risiko oder bei Kindern mit inoperablen Tumoren benötigt und ist ein Standardteil der Behandlung zur lokalen Kontrolle von Hochrisikokrankheiten.
Die Immuntherapie mit monoklonalen Antikörpern gegen Neuroblastom-Antigene (GD2) in Kombination mit Zytokinen wird als Erhaltungstherapie bei Hochrisikoerkrankungen eingesetzt. In einer kürzlich durchgeführten Studie zum rezidivierten/refraktären Neuroblastom führte eine Kombination aus Immuntherapie und Chemotherapie zu beeindruckenden klinischen Ergebnissen (1).
Literatur zur Therapie
1. Mody R, Naranjo A, Van Ryn C, et al: Irinotecan-temozolomide with temsirolimus or dinutuximab in children with refractory or relapsed neuroblastoma (COG ANBL1221): An open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 18(7):946–957, 2017. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30355-8
Prognose bei Neuroblastom
Die Prognose des Neuroblastoms ist abhängig von Alter bei der Diagnose, Stadium und biologische Faktoren (z. B. Histopathologie, Tumorzelle Ploidie bei jüngeren Patienten, MYCN Verstärkung). Jüngere Kinder mit lokalisierter Erkrankung haben die beste Prognose.
Die Überlebensraten für Erkrankungen mit geringem und mittlerem Risiko liegen bei etwa 90-95%. Historisch liegt die Überlebensrate bei Hochrisikoerkrankungen bei etwa 15%. Diese Rate wurde auf > 50% mit der Nutzung der intensivierten Therapie verbessert. Und eine aktuelle randomisierte Studie zeigte, dass eine intensive Therapie kombiniert mit Immuntherapie zu einer 2-Jahres ereignisfreien Überlebensrate von 66% führte (1).
Hinweis zur Prognose
1. Park JR, Kreissman SG, London WB, et al: A phase III randomized clinical trial (RCT) of tandem myeloablative autologous stem cell transplant (ASCT) using peripheral blood stem cell (PBSC) as consolidation therapy for high-risk neuroblastoma (HR-NB): A Children's Oncology Group (COG) study. J Clin Oncol 34(Suppl 18):LBA3-LBA, 2016. doi: 10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.LBA3
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
International Neuroblastoma Staging System (INSS): A surgical staging system that requires the results of surgery to determine stage
International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS): A preoperative staging system that uses imaging-defined risk factors rather than surgery to stage neuroblastoma
Children's Oncology Group (COG) und die International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Klassifikation: COG and INRG risk group stratification systems Verwenden Sie Staging- und prognostische Faktoren, um Patienten in Kategorien mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko einzuteilen, die helfen, die Prognose zu bestimmen und die Behandlung zu steuern
National Cancer Institute: Neuroblastoma Treatment—Health Professional Version