Duchenne-Muskeldystrophie und Becker-Muskeldystrophie

Diese Störung betrifft etwa 10/100.000 männliche Lebendgeburten und manifestiert sich typischerweise zwischen 2 und 3 Jahren. Die Schwäche betrifft die proximalen Muskeln, am Anfang üblicherweise die unteren Extremitäten. Die Kinder haben ein watschelndes Gangbild, Zehengang und Lordose. Sie haben Schwierigkeiten beim Rennen, Springen, Treppensteigen und beim Aufstehen vom Boden. Kinder fallen häufig, und haben deshalb oft Frakturen an Armen oder Beinen (bei etwa 20% der Patienten). Die Schwäche schreitet stetig fort, und es kommt zur Flexionskontraktur der Extremitäten und zur Skoliose bei fast allen Kindern. Eine feste Pseudohypertrophie (Ersatz vergrößerter Muskelgruppen vor allem an der Wade durch Bindegewebe und Fett) entwickelt sich. Die meisten Kinder sind im Alter von 12 Jahren auf einen Rollstuhl angewiesen und sterben mit 20 Jahren an den respiratorischen Komplikationen.

Zu den Folgen einer Herzmuskelbeteiligung gehören Kardiomyopathie, Reizleitungsstörungen und Arrhythmien. Solche Komplikationen treten bei etwa ein Drittel der Patienten im Alter von 14 und bei allen Patienten über 18 Jahren auf, aber da sich diese Patienten nicht bewegen können, ist eine kardiale Beteiligung in der Regel bis in späten Phasen der Erkrankung asymptomatisch. Ungefähr ein Drittel der Fälle hat einfache, nicht voranschreitende intellektuelle Störungen, die die Sprache mehr als den schriftlichen Ausdruck betreffen.

Im Vergleich zur Duchenne-Dystrophie betrifft die Becker-Dystrophie < 8/100.000 männliche Lebendgeburten, wird typischerweise viel später symptomatisch und milder. Das Gehen bleibt normalerweise bis zum Alter von 15 Jahren erhalten, und viele Patienten können auch bis ins Erwachsenenalter noch gehen. Die betroffenen Kinder überleben bis zum 4. oder 5. Jahrzehnt.

Bei der Duchenne-Dystrophie empfehlen die neuesten Leitlinien dringend Prednison oder Deflazacort täglich für Patienten> Alter 5 Jahre, die nicht mehr gewinnen oder abnehmende motorische Fähigkeiten haben (1). Diese Medikamente beginnen ihre Wirksamkeit nach mindestens 10 Tagen nach Therapiebeginn; die Wirksamkeit erreicht ihren Höhepunkt nach 3 Monaten und dauert für 6 Monate an. Langfristige Anwendung verbessert die Kraft, verzögert das Alter, in dem die Ambulanz verloren geht, um 1,4 bis 2,5 Jahre, verbessert die zeitgesteuerte Funktionsprüfung (ein Maß dafür, wie schnell ein Kind eine funktionelle Aufgabe wie Gehen oder Aufstehen vom Boden aus erledigt), verbessert die Lungenfunktion, reduziert orthopädische Komplikationen (z. B. die Notwendigkeit einer Skolioseoperation), stabilisiert die Herzfunktion (z. B. verzögert den Beginn der Kardiomyopathie bis zum Alter von 18 Jahren) und erhöht das Überleben um 5 bis 15 Jahre (1). Prednison an alternierenden Tagen ist nicht wirksam. Gewichtszunahme und Cushing-Gesicht sind häufige Nebenwirkungen nach 6–18 Monaten. Das Risiko von Wirbelkörperfrakturen und Frakturen der langen Röhrenknochen ist ebenfalls erhöht. Deflazacort kann mit einem größeren Kataraktrisiko als Prednison assoziiert sein. Eine Anwendung von Prednison oder Deflazacort bei der Becker-Dystrophie wurde nicht ausreichend untersucht.

Exon-Skipping-Therapien sind für die Behandlung der Duchenne-Dystrophie zugelassen worden. Drei solcher Therapien sind eteplirsen, golodirsen und viltolarsen. Diese Medikamente werden Antisense-Oligonukleotide genannt und wirken wie molekulare Pflaster auf dem anomalen Dystrophin-Gen, in dem ein oder mehrere Exons fehlen (die fehlenden Exons verhindern, das das vollständige Protein zusammengebaut wird, was schwere Symptome verursacht). Die Medikamente maskieren ein Exon, sodass es bei der Proteinproduktion übersprungen und ignoriert wird, was die Produktion eines Dystrophin-Proteins ermöglicht, das zwar nicht normal, aber funktionell ist und die Symptome vermindern kann, sodass sie eher denen von Jungen mit der weniger schweren Becker-Muskeldystrophie entsprechen.

Eteplirsen überspringt Exon 51. Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Eeteplirsen bei den 13% der Patienten mit Duchenne-Dystrophie, die eine Dystrophin-Genmutation haben, die für das Skippen von Exon 51 geeignet ist, zu einer Erhöhung des Dystrophins im Muskel und zu einer Verbesserung der Gehleistung bei Zeittests führt. Die Zulassung des Medikaments wurde kritisiert, weil sie auf einer kleinen Studie basierte, die sich auf ein Surrogat-Ergebnis (Dystrophin in einer Muskelbiopsie) stützte, und der klinische Nutzen bleibt unbewiesen. Die empfohlene Dosierung von Eteplirsen beträgt 30 mg/kg i.v. Infusion über 35 bis 60 Minuten einmal pro Woche.

Golodirsen und Viltolarsen überspringen Exon 53. Sie können bei den 8% der Patienten mit Duchenne-Dystrophie eingesetzt werden, die eine Mutation im Dystrophin-Gen haben, die für das Skippen von Exon 53 geeignet ist. Der klinische Nutzen bleibt unbewiesen. Die empfohlene Dosierung von Golodirsen beträgt 30 mg/kg i.v. Infusion über 35 bis 60 Minuten einmal pro Woche, und die Dosierung von Viltolarsen beträgt 80 mg/kg i.v. Infusion einmal pro Woche.

Ataluren (PTC124) ist ein oral zu verabreichendes Medikament, das in der Europäischen Union und im Vereinigten Königreich zur Behandlung von Gendefekten, die durch Nonsense-Mutationen (vorzeitiger Stopp) verursacht werden, erhältlich ist. Es ist eine Option für Duchenne-Dystrophie-Patienten, die 2 Jahre und älter sind, die ambulant sind und deren Krankheit durch Nonsense-Mutationen verursacht wird, die dazu führen, dass die Produktion des Dystrophin-Proteins in der Zelle zu früh abbricht, sodass ein Protein entsteht, das nicht normal funktionieren kann. Der klinische Nutzen ist ebenfalls nicht bewiesen, und es ist in den Vereinigten Staaten noch nicht zur Verwendung zugelassen (2).

1. 1. Gloss D, Moxley RT 3rd, Ashwal S, Oskoui M: Practice guideline update summary: Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 86:465–472, 2016. doi: 10.1212/WNL.0000000000002337

2. 2. McDonald CM, Campbell C, Torricelli RE, et al: Ataluren in patients with nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy (ACT DMD): A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 390:(10101):1489–1498, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31611-2