Gliome sind primäre Tumoren, die ihren Urspung im Hirnparenchym haben. Die Symptome sind vielfältig und variieren je nach Lokalisation und äußern sich in fokalen neurologischen Defiziten, Enzephalopathie oder Krampfanfällen. Die Diagnose basiert in erster Linie auf der MRT, einschließlich der T1- und T2-gewichteten Standardbildgebung, vorzugsweise mit Gadoliniumverstärkung, gefolgt von einer Biopsie mit molekularem Profiling. Die Behandlung umfasst chirurgische Exzision, Strahlentherapie, und, bei einigen Tumoren, Chemotherapie. Die Exzision ist selten kurativ.
Gliome umfassen
Astrozytome
Oligodendrogliome
Glioblastoma multiforme
Ependymome
Viele Gliome infiltrieren das Hirngewebe diffus und irregulär.
Astrozytome sind die häufigsten Gliome (siehe auch Astrozytome bei Kindern). Sie werden histologisch klassifiziert und basieren auf der Anwesenheit spezifischer genetischer Marker gemäß der Weltgesundheitsorganisation-Klassifizierung (1).
In aufsteigender Reihenfolge der Malignität werden Astrozytome klassifiziert als
Grad I: Pilozytische Astrozytome und subependymale Riesenzellastrozytome (am häufigsten bei tuberöser Sklerose)
Grad II: Niedriggradige Astrozytome, einschließlich pleomorphes Xanthoastrozytom
Grad III: Anaplastische Astrozytome
Grad IV: Glioblastome und diffuse Gliome der Mittellinie
Pilozytische, andere niedriggradige oder anaplastische Astrozytome entwickeln sich eher bei jüngeren Patienten. Insbesondere anaplastische Astrozytome können sich später zu Glioblastomen (sog. Sekundären Glioblastomen) entwickeln. Glioblastome können auch de novo (primäre Glioblastome genannt) entstehen, meist bei Menschen mittleren Alters oder älteren Alters. Glioblastome enthalten chromosomal heterogene Zellen. Beide, primäre und sekundäre Glioblastome haben unterschiedliche genetische Charakteristika, die sich verändern können, während sich die Tumoren entwickeln. Sekundäre Glioblastome haben typischerweise Mutationen in der IDH1 oder IDH2 Gene.
Selten enthalten Astrozytome Astrozytom- und Oligodendrogliomzellen. Diese Tumore wurden früher als Oligoastrozytome bezeichnet; dieser Begriff wird jedoch nicht mehr für einen einzelnen Tumortyp, sondern für eine gemischte Neoplasie verwendet.
Oligodendrogliome (WHO-Grad II) gehören zu den am langsamsten wachsenden Gliomen. Sie sind am häufigsten im Vorderhirn zu finden, insbesondere in den Stirnlappen. Oligodendrogliome sind typischerweise durch eine Deletion des p-Arms von Chromosom 1 und des q-Arms von Chromosom 19 (1p/19q-Codeletion) gekennzeichnet. Diese Deletionen sind diagnostisch für oligodendrogliale Tumore, prognostizieren ein längeres Überleben und eine bessere Reaktion auf Strahlentherapie und Chemotherapie. Wie Astrozytome können sich Oligodendrogliome in aggressivere Formen entwickeln, wie z. B. anaplastische Oligodendrogliome (WHO Grad III), die entsprechend behandelt werden.
Sowohl Astrozytome als auch Oligodendrogliome können Mutationen der IDH1- oder IDH2-Gene aufweisen, die zu einer anormalen Produktion von 2-Hydroxyglutarat führen; dieser Metabolit kann die DNA-Methylierung normaler neuraler und glialer Vorläuferzellen verändern, sodass aus ihnen neoplastische Gliomzellen entstehen. Patienten mit der IDH1/2-Mutation haben tendenziell eine bessere Prognose als Patienten mit IDH1//2-Wildtyp-Tumoren, was zum Teil darauf zurückzuführen ist, dass die Patienten besser auf eine alkylierende Chemotherapie wie Temozolomid ansprechen. Oligodendrogliome weisen häufig die 1p/19q-Kodeletion und die IDH1/2-Mutation auf. Astrozytome haben typischerweise die IDH1/2-Mutation, aber nicht die 1p/19q-Codeletion; stattdessen weisen sie typischerweise Mutationen oder den Verlust des ATRX-Gens und Mutationen in pTP53 auf (2).
Diffuse Mittelliniengliome sind hochgradige astrozytische Tumoren (WHO-Grad III bis IV), die hauptsächlich Kinder betreffen. Diese Tumoren umfassen diffuse intrinsische Pontingliome, die aggressive und typischerweise tödliche Tumore sind, die den Hirnstamm mit rostraler Streckung in den Hypothalamus und den Thalamus infiltrieren und die Medulla und das Rückenmark nach unten dringen. Diffuse Mittelliniengliome weisen typischerweise die H3K27M-Mutation auf.
Kinder mit Neurofibromatose Typ 1 haben ein erhöhtes Risiko, diffuse Mittelliniengliome zu entwickeln.
Ependymome treten vor allem bei Kindern und jungen Erwachsenen auf; sie sind nach der Adoleszenz ungewöhnlich (siehe auch Ependymome bei Kindern). Sie werden klassifiziert als
Grad I: Subependymom
Grad II: Ependymom
Grad III: Anaplastische Ependymome
Grad IV: Ependymoblastom (die selten sind und hauptsächlich bei Säuglingen auftreten)
Alle Ependymome entstehen typischerweise aus der Kammerwand und können daher im Gehirn, Hirnstamm oder Rückenmark auftreten. Als solche werden sie nach Lage klassifiziert: als supratentoriell, hintere Fossa oder Rückenmark. Jede dieser Kategorien umfasst 3 molekular und histologisch definierte Untergruppen, sodass sich 9 phänotypisch und molekular unterschiedliche Ependymomtypen ergeben, deren Behandlung und Prognose sich erheblich voneinander unterscheiden. Insbesondere Ependymome des 4. Ventrikels können sich mit obstruktivem Hydrozephalus manifestieren und können sich daher früher als andere Ependymome manifestieren (3).
Bild mit freundlicher Genehmigung von William R. Shapiro, MD.
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Abbildungen mit freundlicher Genehmigung von William R. Shapiro, MD.
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Allgemeine Literatur
1. Louis DN, Perry A, Reifenberger G, et al: The 2021 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system: A summary. Neuro Oncol 23 (8):1231–1251, 2021. doi: 10.1093/neuonc/noab106
2. Reifenberger G, Wirsing H, Knobbe-Thomsen CB, Weller M: Advances in the molecular genetics of gliomas - implications for classification and therapy. Nat Rev Clin Oncol 14 (7):434-452 2017. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.204
3. Pajtler K, Mack S, Ramaswamy V, et al: The current consensus on the clinical management of intracranial ependymoma and its distinct molecular variants. Neuropathologica 133:5–12, 2017. doi: 10.1007/s00401-016-1643-0
Diagnose von Gliomen
T1-T2-gewichtetes MRT
Biopsie
Die Diagnose von Gliomen basiert in erster Linie auf der MRT, einschließlich T1- und T2-gewichteter Standardbildgebung, vorzugsweise mit Gadoliniumanreicherung, gefolgt von einer Biopsie mit Histopathologie und molekularem Profiling. Die Histopathologie umfasst die klassische pathologische Analyse der Zellmorphologie, immunhistochemische Färbungen (z. B. für IDH1/2-Mutationen) und In-situ-Hybridisierung (z. B. für EGFR-Mutationen).
Ausgewählte Onkogen-Panels, gezielte oder Ganz-Exom-Sequenzierung, RNA-Sequenzierung und/oder Methylguanin-DNA-Methyl-Transferase (MGMT)-Methylierungsanalyse können durchgeführt werden. Die Methylierung des MGMT-Genpromotors ist ein prognostischer Faktor bei Patienten mit Glioblastoma multiforme; sie sagt ein gutes Ansprechen auf postoperatives Temozolamid und ein längeres Überleben voraus (1).
Diagnosehinweis
1. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, et al: Effect of tumor-treating fields plus maintenance temozolomide vs maintenance temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma: A randomized clinical trial. JAMA 318 (23):2306–2316, 2017. doi: 10.1001/jama.2017.18718
Behandlung von Gliomen
Chirurgische Exzision
Strahlentherapie
Chemotherapie bei einigen Tumortypen
Anaplastische Astrozytome und Glioblastome
Die Behandlung beinhaltet chirurgische Maßnahmen, Bestrahlung und Chemotherapie, um die Tumormasse zu verkleinern. Die sichere Exzision eines möglichst großen Teils des Tumors (ohne übermäßige Schädigung von Bereichen des beredten Gehirns [Bereiche, die für Funktionen wie Sprache und Motorik zuständig sind]) verlängert das Überleben und verbessert die neurologischen Funktionen.
Nach der Operation erhalten die Patienten eine komplette Tumordosis einer Strahlentherapie (60 Gy über 6 Wochen); idealerweise wird eine konformale Strahlentherapie eingesetzt, die direkt auf den Tumor zielt und normales Hirngewebe ausspart.
Bei Glioblastomen wird heute routinemäßig eine Chemotherapie mit Temozolomid zusammen mit der Strahlentherapie verabreicht. Die Dosis ist
75/mg/m2/Tag für 42 Tage (einschließlich Wochenendtage, an denen die Strahlung übersprungen wird)
Dann 150 mg/m2 einmal pro Tag für 5 Tage/Monat im nächsten Monat
Gefolgt von 200 mg/m2 einmal pro Tag für 5 Tage/Monat in den darauffolgenden Monaten insgesamt 6 bis 12 Monate
Während der Behandlung mit Temozolomid wird Trimethoprim/Sulfamethoxazol 800 mg/160 mg 3-mal pro Woche gegeben, um eine Pneumonie durch Pneumocystis jirovecii zu verhindern.
Patienten, die eine Chemotherapie bekommen, brauchen in unterschiedlichen Abständen Blutbildkontrollen.
Die Implantation von Wafern (biodegradierbare Polymere mit eingeschlossenen Chemotherapeutika) während der chirurgischen Resektion kann für einige Patienten geeignet sein.
Die Verwendung von Tumorbehandlungsfeldern sowie adjuvantes Temozolomid kann für einige Patienten angemessen sein. Tumorbehandelnde Felder stören die Glioblastommitose und die Organellenanordnung, indem sie der Kopfhaut abwechselnde elektrische Felder zuführen. In einer randomisierten klinischen Studie schienen Tumorbehandlungsbereiche das Überleben bei Patienten mit Glioblastom zu verbessern (1).
In der Erforschung befindliche Therapien (z. B. stereotaktische Radiochirurgie, neue Chemotherapeutika, Gen- oder Immuntherapie) sollten ebenfalls erwogen werden. Klinische Studien zu zahlreichen Immun-Checkpoint-Inhibitoren, insbesondere zur CTLA4- und PD1-abhängigen Immunmodulation, sind im Gange.
Nach einer konventionellen multimodalen Behandlung liegt die Überlebensrate von Patienten mit Glioblastom bei 50% nach 1 Jahr, bei 25% nach 2 Jahren und bei 10–15% nach 5 Jahren. Die Prognose ist besser in folgenden Fällen:
Die Patienten sind < 45 Jahre alt.
Die Histologie ist die eines anaplastischen Astrozytoms oder eines minderwertigen Tumors (und nicht des Glioblastoms).
Die Exzision zu Beginn verbessert die neurologische Funktion und lässt keinen oder nur einen minimalen Resttumor zurück.
Tumore haben die IDH1 Mutation.
MGMT (Methylguanin-Methyltransferase) Promotor-Methylierung ist vorhanden.
Mit einer Standardbehandlung liegt die mediane Überlebenszeit von Patienten mit anaplastischem Astrozytom bei ca. 30 Monaten und von Patienten mit Glioblastom bei etwa 15 Monaten. Es werden zahlreiche klinische Studien durchgeführt, insbesondere solche, die eine Reihe von Prüfpräparaten zur Immuntherapie und Immun-Checkpoint-Inhibitoren beinhalten. Laufende und kürzlich abgeschlossene Studien sind unter clinical trials.gov zu finden.
Niedriggradige Astrozytome und niedriggradige Oligodendrogliome
Eine maximale sichere chirurgische Resektion ist für niedriggradige Astrozytome und Oligodendrogliome angezeigt. Nach vollständiger Resektion bei Patienten < 40 kann eine Beobachtung in Betracht gezogen werden. Bei anderen Patienten verlängert die Strahlentherapie plus adjuvante Chemotherapie das Überleben (2).
Die mittlere Überlebenszeit liegt bei Hochrisikopatienten zwischen 1 und 2 Jahren IDH1ohne die IDH-Mutation mit unvollständiger Resektion) bis > 10 Jahre bei Patienten mit günstigen prognostischen Faktoren. Bei Risikopatienten wird die Malignität wahrscheinlich weiter fortschreiten.
Diffuse Mittelliniengliome
Bei Patienten mit diffusen Mittelliniengliomen kann eine Strahlentherapie eingesetzt werden, um das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen, auch wenn ihr Einsatz weitgehend palliativ ist, da die Überlebenszeit in der Regel weniger als ein Jahr beträgt. Diese Tumoren weisen typischerweise die H3K27M-Mutation in einem Histonprotein auf; es werden epigenetische Strategien untersucht, die die DNA und DNA-assoziierte Proteine in der Zelle modifizieren, um die Genexpression zu verändern (3). Patienten mit einer H3K27M-Mutation haben unabhängig vom histologischen Grad des Tumors eine schlechte Prognose.
Ependymome
Eine Biopsie mit genetischer Analyse, zerebrospinaler Flüssigkeitsentnahme und kraniospinaler Bildgebung sollten verwendet werden, um Ependymome zu inszenieren und ihre Ausbreitung im zentralen Nervensystem zu bewerten.
Die Behandlung von Ependymomen umfasst eine maximale sichere chirurgische Resektion bei unifokalen Erkrankungen oder symptomatischen Tumoren. Bei höhergradigen Tumoren kann die Strahlentherapie lokal gerichtet sein oder die gesamte kraniospinale Achse umfassen, je nachdem, wie weit sich der Tumor ausgebreitet hat. Die Bedeutung der Chemotherapie ist noch nicht gut untersucht.
Die Prognose variiert mit Tumorlokalisation, Genetik und Stadium (4). Im Allgemeinen liegt die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate bei einer Behandlung bei etwa 50%; bei Patienten ohne Resttumor liegt die 5-Jahres-Überlebensrate jedoch bei > 70%.
Literatur zur Behandlung
1. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, et al: Effect of tumor-treating fields plus maintenance temozolomide vs maintenance temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma: A randomized clinical trial. JAMA 318 (23):2306–2316, 2017. doi: 10.1001/jama.2017.18718
2. Buckner JC, Shaw EG, Pugh SL, et al: Radiation plus procarbazine, CCNU, and vincristine in low-grade glioma. N Engl J Med 374 (14):1344-1355, 2016. doi: 10.1056/NEJMoa1500925
3. Miklja Z, Pasternak A, Stallard S, et al: Molecular profiling and targeted therapy in pediatric gliomas: Review and consensus recommendations. Neuro Oncol 21:968–980, 2019.
4. Pajtler K, Mack S, Ramaswamy V, et al: The current consensus on the clinical management of intracranial ependymoma and its distinct molecular variants. Neuropathologica 133:5–12, 2017. doi: 10.1007/s00401-016-1643-0
Wichtige Punkte
Gliome sind primäre Tumoren, die dem Gehirnparenchym entstammen; zu ihnen gehören Astrozytome, Oligodendrogliome und Ependymome.
Gliome variieren in Bezug auf ihre Lage, den Grad der Bösartigkeit, die Behandlung und die Prognose.
Bei den meisten Gliomen wird so viel Tumor wie möglich operativ entfernt (grobe Totalresektion), ohne dabei eloquente Hirnareale übermäßig zu schädigen, und anschließend eine Strahlen- und/oder Chemotherapie durchgeführt.