Die Nieren sind die wichtigsten Organe für die Ausscheidung von wasserlöslichen Substanzen. Das biliäre System trägt in dem Maße zur Ausscheidung bei, in dem Arzneimittel nicht im Gastrointestinaltrakt rückresorbiert werden. Mit Ausnahme des Ausatmens volatiler Anästhetika ist der Beitrag von Darm, Speichel, Schweiß, Muttermilch und Lungen zur Ausscheidung im Allgemeinen gering. Die Ausscheidung über die Muttermilch kann auf ein gestilltes Kind Einfluss haben (siehe Tabelle Einige Medikamente, die für stillende Mütter kontraindiziert sind).
Der hepatische Stoffwechsel erhöht häufig die Polarität und Wasserlösichkeit von Arzneimitteln. Die daraus hervorgehenden Metaboliten werden dann leichter ausgeschieden.
(Siehe auch Übersicht Pharmakokinetik.)
Renale Ausscheidung
Die renale Filtration ist für den Hauptteil der Arzneimittelausscheidung verantwortlich. Ungefähr ein Fünftel des Plasmas, das den Glomerulus erreicht, wird durch Poren in das Glomerulusendothel filtriert. Fast das gesamte Wasser und die meisten Elektrolyte werden passiv und aktiv vom Nierentubulus zurück in den Kreislauf rückresorbiert. Allerdings können polare Verbindungen, und somit die meisten Arzneimittelmetaboliten, nicht in den Kreislauf zurückdiffundieren; sie werden ausgeschieden, sofern nicht ein spezifischer Transportmechanismus für ihre Rückresorption existiert (z. B. wie für Glukose, Ascorbinsäure und B-Vitamine). Beim Älterwerden nimmt die renale Exkretion ab (siehe Tabelle Einfluss des Alterns auf den Medikamentenstoffwechsel und die Elimination). Typischerweise ist die Clearance mit 80 Jahren nur noch halb so hoch, wie sie im Alter von 30 Jahren war. Die renale Arzneimittelausscheidung kann sich auch mit verschiedenen Gesundheitszuständen ändern. Bei schwerkranken Patienten kann eine Nierenschädigung die renale Ausscheidung von Arzneimitteln vorübergehend vermindern; im Gegensatz dazu kann eine erhöhte renale Clearance (z. B. bei schwerkranken Patienten, die jünger sind und eine intakte Nierenfunktion haben) die renale Ausscheidung von Arzneimitteln erhöhen, was zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen bestimmter Arzneimittel, insbesondere von antimikrobiellen Mitteln, sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen führt (Übersicht siehe [1]).
Die Prinzipien der Transmembranpassage bestimmen, wie die Niere das Arzneimittel behandelt. Das glomeruläre Filtrat enthält nur ungebundene Arzneimittel. Arzneimittel, die an Plasmaproteine gebunden sind, verbleiben im Kreislauf. Nichtionisierte Formen von Arzneimitteln und ihre Metaboliten tendieren dazu, leicht aus tubulären Flüssigkeiten rückresorbiert zu werden.
Der pH-Wert des Urins, der von 4,5 bis 8,0 variiert, kann die Rückresorption und Ausscheidung von Arzneimitteln wesentlich beeinflussen, da er die Ionisierungsrate einer schwachen Säure oder Base bestimmt (siehe passive Diffusion). Eine Ansäuerung des Urins erhöht die Rückresorption und vermindert die Ausscheidung schwacher Säuren sowie im Gegenzug die Rückresorption schwacher Basen. Eine Alkalisierung des Urins hat die gegenteilige Wirkung. Beispielsweise wird der Urin alkalisiert, um die Ausscheidung von Salicylsäure zu verstärken. In einigen Fällen von Überdosierung werden diese Prinzipien ausgenutzt, um die Ausscheidung schwacher Basen oder Säuren zu steigern. Das Ausmaß, in dem Veränderungen des pH-Werts die Eliminationsrate von Arzneimitteln verändern, hängt vom renalen Beitrag zur gesamten Ausscheidung, von der Polarität der nichtionisierten Form und dem Ionisationsgrad des Moleküls ab.
Die aktive tubuläre Sekretion in den proximalen Tubulus ist für die Ausscheidung zahlreicher Arzneimittel wichtig. Dieser energieabhängige Prozess kann durch metabolische Hemmstoffe blockiert werden. Jede Substanz hat ihr charakteristisches Transportmaximum. Wenn die Arzneimittelkonzentration hoch ist, kann der sekretorische Transport eine Obergrenze erreichen (Transportmaximum).
Anionen und Kationen unterliegen unterschiedlichen Transportmechanismen. Normalerweise eliminiert das sekretorische System für Anionen Metaboliten, die mit Glycin, Sulfat oder Glucuronsäure konjugiert sind. Anionen konkurrieren untereinander um die Sekretion. Dieser Wettbewerb kann therapeutisch genutzt werden. Beispielsweise blockiert Probenezid die schnelle tubuläre Sekretion von Penicillin, was zu einer höheren Plasmakonzentration von Penicillin über einen längeren Zeitraum führt. Im Kationentransportsystem werden Kationen oder organische Basen (z. B. Pramipexol, Dofetilid [in Deutschland nicht verfügbar]) in den renalen Tubulus sezerniert. Dieser Prozess kann durch Cimetidin, Trimethoprim, Prochlorperazin (in Deutschland nicht verfügbar), Megestrol oder Ketoconazol gehemmt werden.
Literatur zum Thema Exkretion
1. Bilbao-Meseguer I, Rodríguez-Gascón A, Barrasa H, et al: Augmented renal clearance in critically ill patients: A systematic review. Clin Pharmacokinet 57(9):1107-1121, 2018. doi:10.1007/s40262-018-0636-7
Biliäre Ausscheidung
Einige Arzneimittel und ihre Metaboliten werden in hohem Maße in die Galle ausgeschieden. Da sie durch das biliäre Epithel gegen das Konzentrationsgefälle transportiert werden, ist hierfür ein aktiver sekretorischer Transport notwendig. Wenn die Arzneimittelkonzentrationen im Plasma hoch sind, kann der sekretorische Transport eine Obergrenze erreichen (Transportmaximum). Substanzen mit ähnlichen physikochemischen Eigenschaften können um die Ausscheidung konkurrieren.
Kleinere Moleküle werden im Allgemeinen in nur vernachlässigbaren Mengen ausgeschieden. Arzneimittel mit einem Molekulargewicht von über 300 g/mol und mit sowohl polaren als auch lipophilen Gruppen werden mit höherer Wahrscheinlichkeit in die Galle ausgeschieden. Eine Konjugation, insbesondere mit Glucuronsäure, erleichtert die biliäre Exkretion.
Im enterohepatischen Zyklus wird ein in die Galle ausgeschiedenes Arzneimittel im Darm in den Kreislauf rückresorbiert. Die biliäre Exkretion eliminiert Substanzen aus dem Körper nur in dem Maße, in dem der enterohepatische Zyklus unvollständig ist – wenn ein Teil des ausgeschiedenen Arzneimittels nicht im Darm rückresorbiert wird.