Die Leber ist der Hauptort des Arzneimittelmetabolismus (für einen Überblick siehe [1]). Obwohl der Metabolismus in der Regel Arzneimittel inaktiviert, sind einige Arzneimittelmetaboliten pharmakologisch aktiv – manchmal sogar mehr als der Ausgangsstoff. Eine inaktive oder schwach wirksame Substanz, die einen aktiven Metaboliten hat, wird Arzneimittelvorstufe (prodrug) genannt, insbesondere wenn sie dafür entwickelt wurde, den aktiven Teil wirksamer zur Verfügung zu stellen.
Welcher Prozess auch immer stattfindet, das Ziel ist, die Ausscheidung des Arzneimittels zu erleichtern. Der Metabolismus von Arzneimitteln kann durch Oxidation, Reduktion, Hydrolyse, Hydratation, Konjugation, Kondensation oder Isomerisierung erfolgen. Die am Metabolismus beteiligten Enzyme sind in zahlreichen Geweben vorhanden, aber im Allgemeinen in der Leber stärker konzentriert. Die Geschwindigkeit des Arzneimittelmetabolismus variiert stark zwischen den Patienten. Bei anderen kann der Metabolismus so langsam stattfinden, dass die üblichen Dosen toxische Wirkungen haben. Bei einigen Patienten erfolgt der Metabolismus des Arzneimittels so schnell, dass die therapeutisch wirksamen Blut- und Gewebekonzentrationen nicht erreicht werden. Die individuellen Raten des Arzneimittelmetabolismus werden durch genetische Faktoren, Begleiterkrankungen (insbesondere chronische Lebererkrankungen und fortgeschrittene Herzinsuffizienz) sowie durch Arzneimittelwechselwirkungen beeinflusst (insbesondere solche, die in Induktion oder Hemmung des Metabolismus involviert sind).
Bei zahlreichen Arzneimittel erfolgt der Metabolismus in zwei Phasen. Phase-I-Reaktionen umfassen die Bildung einer neuen oder modifizierten funktionellen Gruppe oder Spaltung (Oxidation, Reduktion, Hydrolyse). Diese Reaktionen sind nicht-synthetisch. Phase-II-Reaktionen umfassen eine Konjugation mit einer endogenen Substanz (z. B. Glukuronsäure, Sulfat, Glycin). Diese Reaktionen sind synthetisch. Die in synthetischen Reaktionen gebildeten Metaboliten sind stärker polar und werden daher einfacher über die Nieren (im Urin) und die Leber (in der Galle) ausgeschieden als diejenigen, die in nicht-synthetischen Reaktionen gebildet werden. Einige Arzneimittel unterliegen nur Phase-I- oder Phase-II-Reaktionen. Somit spiegeln die Nummern der Phasen eher eine funktionelle als eine sequenzielle Klassifikation wider.
Hepatische Arzneimitteltransporter sind in allen parenchymatösen Leberzellen vorhanden und beeinflussen die Disposition, den Stoffwechsel und die Ausscheidung eines Arzneimittels in der Leber (Übersicht siehe [1, 2]). Die beiden Haupttypen von Transportern sind der Einstrom (influx), der Moleküle in die Leber transportiert, und der Ausstrom (efflux), der die Ausscheidung von Medikamenten in das Blut oder die Galle vermittelt. Genetische Polymorphismen können die Expression und Funktion von hepatischen Arzneimitteltransportern variabel beeinflussen und so die Anfälligkeit eines Patienten für unerwünschte Arzneimittelwirkungen und arzneimittelinduzierte Leberschäden verändern. So weisen beispielsweise Träger bestimmter Transporter-Genotypen erhöhte Blutspiegel von Statinen auf und sind anfälliger für Statin-induzierte Myopathie, wenn Statine zur Behandlung von Hypercholesterinämie eingesetzt werden (1, 2).
(Siehe auch Übersicht Pharmakokinetik.)
Rate
Bei nahezu allen Arzneimitteln hat die Metabolismusrate für alle bestehenden Abbauwege eine Obergrenze (Kapazitätsbegrenzung). Bei therapeutischen Konzentrationen der meisten Arzneimittel wird allerdings nur eine kleine Fraktion der Bindungsstellen besetzt, und die Metabolismusrate steigt mit der Konzentration des Arzneimittels. In derartigen Fällen, die als Elimination (Kinetik) erster Ordnung bezeichnet werden, ist die Metabolismusrate des Arzneimittels ein konstanter Anteil des Arzneimittels, der im Körper verbleibt (d. h., ein Arzneimittel hat eine spezifische Halbwertszeit).
Wenn z. B. zum Zeitpunkt null 500 mg im Körper vorhanden sind, können nach Metabolismus 250 mg nach 1 Stunde und 125 mg nach 2 Stunde vorhanden sein (was die Halbwertszeit von 1 h veranschaulicht). Wenn allerdings die meisten Enzymbindungsstellen besetzt sind, erfolgt der Metabolismus mit maximaler Rate und verändert sich in Bezug auf die Arzneimittelkonzentration nicht mehr. Stattdessen wird eine feste Menge eines Arzneimittels pro Zeiteinheit metabolisiert (Kinetik nullter Ordnung). Wenn in diesem Fall 500 mg im Körper zum Zeitpunkt null vorhanden sind, können nach Metabolismus 450 mg nach 1 Stunde und 400 mg nach 2 Stunden vorhanden sein (was eine maximale Clearance von 50 mg/h und keine spezifische Halbwertszeit verdeutlicht). Wenn die Konzentration des Arzneimittels steigt, verschiebt sich der Metabolismus von einer Kinetik erster zu einer nullter Ordnung.
Cytochrom P-450
Das wichtigste Enzymsystem des Phase-I-Metabolismus ist Cytochrom P-450 (CYP450), eine mikrosomale Superfamilie von Isoenzymen, die die Oxidation zahlreicher Arzneimittel katalysiert. Die Elektronen werden von der NADPH-CYP450-Reduktase bereitgestellt, einem Flavoprotein, das Elektronen von NADPH (der reduzierten Form von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat) auf CYP450 überträgt.
CYP450-Enzyme können durch zahlreiche Arzneimittel und Substanzen induziert oder inhibiert werden, was zu Arzneimittelwechselwirkungen führt, bei denen ein Arzneimittel die Toxizität eines anderen Arzneimittels steigert oder dessen therapeutische Wirkung vermindert. Beispiele für Medikamente, die mit bestimmten Enzymen interagieren, finden Sie in den Tabellen Häufige Substanzen, die mit Cytochrom P-450-Enzymen interagieren und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten.
Beim Älterwerden vermindert sich die Kapazität der Leber hinsichtlich des Metabolismus durch das CYP450-Enzymsystem um ≥ 30%, weil sich das haptische Volumen und der Blutdurchsatz verringern. Daher erreichen Medikamente, die über dieses System verstoffwechselt werden, bei älteren Menschen höhere Konzentrationen und haben längere Halbwertszeiten (siehe Abbildung Vergleich der pharmakokinetischen Ergebnisse für Diazepam bei einem jüngeren Mann [A] und einem älteren Mann [B]). Da bei Neugeborenen die hepatischen mikrosomalen Enzymsysteme partiell entwickelt sind, haben sie auch Schwierigkeiten mit dem Metabolismus zahlreicher Arzneimittel.
Konjugation
Glucuronidierung, die häufigste Phase-II-Reaktion, ist die einzige, die im mikrosomalen Enzymsystem der Leber stattfindet. Glucuronide werden in die Galle sezerniert und im Urin ausgeschieden. Daher erhöht eine Konjugation die Löslichkeit der meisten Arzneimittel und erleichtert deren Ausscheidung über die Nieren. Eine Aminosäurekonjugation mit Glutamin oder Glycin führt zu Konjugaten, die leicht im Urin ausgeschieden, aber nur in geringem Ausmaß in die Galle abgegeben werden. Älterwerden beeinflusst die Glucuronidierung nicht. Allerdings ist bei Neugeborenen die Konversion zum Glucuronid langsamer, gegebenenfalls mit schwerwiegenden Folgen (z. B. bei Chloramphenicol).
Konjugationen können auch als Acetylierungen oder Sulfokonjugationen erfolgen. Sulfatester sind polar und werden leicht im Urin ausgeschieden. Das Älterwerden beeinflusst diese Effekte nicht.
Allgemeine Literatur
1. Patel M, Taskar KS, Zamek-Gliszczynski MJ: Importance of hepatic transporters in clinical disposition of drugs and their metabolites. J Clin Pharmacol 56(Suppl 7):S23–S39, 2016. doi: 10.1002/jcph.671
2. Pan G: Roles of hepatic drug transporters in drug disposition and liver toxicity. Adv Exp Med Biol1141:293-340, 2019. doi:10.1007/978-981-13-7647-4_6