(Siehe auch Gerinnungsstörungen im Überblick Gerinnungsstörungen im Überblick Abnorme Blutungen können durch Störungen des Gerinnungssystems, der Thrombozyten oder der Blutgefäße verursacht sein. Störungen der Blutgerinnung sind entweder erworben oder hereditär bedingt... Erfahren Sie mehr .)
Der Verdacht auf zirkulierende Antikoagulanzien besteht, wenn exzessive Blutungen Exzessive Blutungen Verschiedene klinische Zeichen und Symptome deuten auf ungewöhnliche oder starke Blutungen hin. Patienten können sich mit ungeklärtem Nasenbluten (Epistaxis), verstärkten oder prolongierten... Erfahren Sie mehr und gleichzeitig entweder eine verlängerte partielle Thromboplastinzeit oder Prothrombinzeit auftreten, die sich nach einer Testwiederholung mit einer 1:1-Mischung von Normalplasma und Patientenplasma nicht korrigieren lassen.
Autoantikörper, die gegen Protein/Phospholipid-Komplexe gerichtet sind, verursachen typischerweise arterielle und/oder venöse Thrombosen (das Antiphospholipid-Syndrom[APS]) Antiphospholipid-Syndrom (APS) Das Antiphospholipid-Syndrom ist eine Autoimmunerkrankung, die durch venöse und arterielle Thrombosen oder Schwangerschaftskomplikationen (z. B. wiederholte Fehlgeburten) und persistierende... Erfahren Sie mehr . Die genaue Pathophysiologie der Thrombose bei APS ist unbekannt. Obwohl die Protein-Phospholipid-Autoantikörper häufig Beta2-Glykoprotein-1 binden, ist unklar, wie diese Interaktion die Thrombose auslöst. Bei einem Teil der Patienten binden die Autoantikörper an Prothrombin-Phospholipid-Komplexe und führen so zu einer Hypoprothrombinämie und zu Blutungen.
Faktor-VIII- und Faktor-IX-Inhibitoren
Isoantikörper gegen Faktor VIII entwickeln sich bei etwa 30% der Patienten mit schwerer Hämophilie A Hämophilie Die Hämophilie ist eine häufige hereditäre Blutungskrankheit und wird durch einen Mangel entweder an Gerinnungsfaktor VIII oder IX hervorgerufen. Das Ausmaß des Faktormangels bestimmt die Wahrscheinlichkeit... Erfahren Sie mehr infolge einer wiederholten Exposition gegenüber normalen Faktor-VIII-Molekülen während einer Ersatztherapie Behandlung Die Hämophilie ist eine häufige hereditäre Blutungskrankheit und wird durch einen Mangel entweder an Gerinnungsfaktor VIII oder IX hervorgerufen. Das Ausmaß des Faktormangels bestimmt die Wahrscheinlichkeit... Erfahren Sie mehr (1 Allgemeine Literatur Zirkulierende Antikoagulanzien sind meist Autoantikörper, die bestimmte Gerinnungsfaktoren in vivo neutralisieren (z. B. ein Autoantikörper gegen Faktor VIII oder Faktor V) oder die das phospholipidgebundene... Erfahren Sie mehr ). Faktor-VIII-Autoantikörper werden darüber hinaus auch gelegentlich bei Patienten ohne Hämophile gebildet, z. B. bei Frauen nach einer Schwangerschaft als Manifestation einer zugrunde liegenden systemischen Autoimmunkrankheit oder vorübergehend gestörter Immunregulation sowie bei älteren Patienten ohne offenkundigen Nachweis einer zugrunde liegenden Störung. Patienten mit Faktor-VIII-Hemmkörper können lebensbedrohliche Blutungen entwickeln.
In ähnlicher Weise können Patienten mit schwerer Hämophilie B Hämophilie Die Hämophilie ist eine häufige hereditäre Blutungskrankheit und wird durch einen Mangel entweder an Gerinnungsfaktor VIII oder IX hervorgerufen. Das Ausmaß des Faktormangels bestimmt die Wahrscheinlichkeit... Erfahren Sie mehr Isoantikörper gegen Faktor IX entwickeln, obwohl dies weniger häufig ist und nur in etwa 2-3% der Fälle auftritt (2 Allgemeine Literatur Zirkulierende Antikoagulanzien sind meist Autoantikörper, die bestimmte Gerinnungsfaktoren in vivo neutralisieren (z. B. ein Autoantikörper gegen Faktor VIII oder Faktor V) oder die das phospholipidgebundene... Erfahren Sie mehr ).
Plasma, das einen Faktor-VIII-Antikörper enthält, zeigt eine verlängerte partielle Thromboplastinzeit, die sich nicht durch die Zugabe von Normalplasma oder einer anderen Faktor-VIII-Quelle im Verhältnis 1:1 zum Patientenplasma korrigieren lässt. Die Untersuchung erfolgt unmittelbar nach der Vermischung und wird nach einer Inkubationszeit wiederholt. Ähnliche Tests werden für Faktor IX-Antikörper durchgeführt.
Allgemeine Literatur
1. Iorio A, Fischer K, Makris M. Large scale studies assessing anti-factor VIII antibody development in previously untreated haemophilia A: what has been learned, what to believe and how to learn more. Br J Haematol 2017;178(1):20-31. doi:10.1111/bjh.14610
2. Puetz J, Soucie JM, Kempton CL, Monahan PE; Hemophilia Treatment Center Network (HTCN) Investigators. Prevalent inhibitors in haemophilia B subjects enrolled in the Universal Data Collection database. Haemophilia 2014;20(1):25-31. doi:10.1111/hae.12229
Therapie
Bei Patienten ohne Hämophilie werden Cyclophosphamid, Kortikosteroide oder Rituximab verwendet, um Inhibitoren zu eliminieren.
Bei Patienten mit Hämophilie wird eine Immuntoleranzinduktion mit langfristiger hochdosierter Faktorsubstitution eingesetzt, um Inhibitoren zu eliminieren
Bei Patienten ohne Hämophilie, die Faktorinhibitoren entwickeln, wird eine Therapie mit Cyclophosphamid, Kortikosteroiden oder Rituximab (monoklonaler Antikörper gegen CD20 auf Lymphozyten) zur Unterdrückung der Autoantikörperproduktion eingesetzt. Bei einigen Patienten können die Autoantikörper spontan verschwinden.
Bei Patienten mit Hämophilie A werden die Faktor-VIII-Inhibitoren durch Immuntoleranzinduktion mit hochdosiertem Faktor-VIII-Ersatz eliminiert. Einige Protokolle beinhalten eine Immunsupression bei Patienten mit refraktärer Erkrankung.
Bei Patienten mit Hämophilie B und Faktor-IX-Inhibitoren kann die Exposition gegenüber Faktor IX zu anaphylaktischen Reaktionen Anaphylaxie Die Anaphylaxie ist eine akute potenziell lebensbedrohliche IgE-vermittelte allergische Reaktion, die bei bereits sensibilisierten Personen auftritt, wenn sie erneut mit dem auslösenden Antigen... Erfahren Sie mehr und einem nephrotischen Syndrom Übersicht des nephrotischen Syndroms Als nephrotisches Syndrom wird die Ausscheidung von > 3 g Protein/Tag im Urin infolge einer glomerulären Krankheit zzgl. Ödemen und Hypoalbuminämie bezeichnet. Es kommt unter Kindern häufiger... Erfahren Sie mehr führen. Die Desensibilisierung gegenüber Faktor IX in Kombination mit Immunsuppression ist eine mögliche Strategie, um die Induktion von Immuntoleranz bei diesen Patienten zu erleichtern.
Rekombinanter humaner Faktor VIIa wird zur Behandlung akuter Blutungsepisoden bei Patienten mit Hämophilie A oder B mit Inhibitoren oder bei Patienten ohne Hämophilie, die Faktor-VIII- oder -IX-Autoantikörper entwickeln, eingesetzt. Aktivierte Prothrombinkomplexkonzentrate können auch zur Behandlung von Blutungen bei Patienten mit Faktor-VIII-Inhibitoren mit oder ohne Hämophilie A eingesetzt werden. Da aktivierte Prothrombinkomplexkonzentrate Faktor IX enthalten, können sie nicht zur Behandlung von Patienten mit Faktor-IX-Inhibitoren verwendet werden. (1 Literatur zur Behandlung Zirkulierende Antikoagulanzien sind meist Autoantikörper, die bestimmte Gerinnungsfaktoren in vivo neutralisieren (z. B. ein Autoantikörper gegen Faktor VIII oder Faktor V) oder die das phospholipidgebundene... Erfahren Sie mehr ).
Emicizumab ist ein rekombinanter humanisierter bispezifischer monoklonaler Antikörper, der sowohl an Faktor IX als auch an Faktor X bindet und sie zu einem Faktor Xase-ähnlichen Wirkstoffkomplex verknüpft, der den Bedarf an Faktor VIII vermeidet. Emicizumab kann zur Verhinderung oder Verringerung der Häufigkeit von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A mit Faktor VIII-Inhibitoren verwendet werden.
Fitusiran und Concizumab werden derzeit zur Behandlung erworbener Anti-Faktor VIII- oder Anti-Faktor IX-Antikörper untersucht (2, 3 Literatur zur Behandlung Zirkulierende Antikoagulanzien sind meist Autoantikörper, die bestimmte Gerinnungsfaktoren in vivo neutralisieren (z. B. ein Autoantikörper gegen Faktor VIII oder Faktor V) oder die das phospholipidgebundene... Erfahren Sie mehr ).
In klinischen Studien befindet sich auch eine an B-Domänen verarmte Form von rekombinantem Schweine-Faktor VIII (4 Literatur zur Behandlung Zirkulierende Antikoagulanzien sind meist Autoantikörper, die bestimmte Gerinnungsfaktoren in vivo neutralisieren (z. B. ein Autoantikörper gegen Faktor VIII oder Faktor V) oder die das phospholipidgebundene... Erfahren Sie mehr ) mit reduzierter Kreuzreaktivität mit Anti-Human-Antikörper-Inhibitoren von Faktor VIII.
Literatur zur Behandlung
1. Kruse-Jarres R, Kempton CL, Baudo F, et al. Acquired hemophilia A: Updated review of evidence and treatment guidance. Am J Hematol 2017;92(7):695-705. doi:10.1002/ajh.24777
2. Sehgal A, Barros S, Ivanciu L, et al: An RNAi therapeutic targeting antithrombin to rebalance the coagulation system and promote hemostasis in hemophilia. Nat Med 21:492–497, 2015.
3. Chowdary P, Lethagen S, Friedrich U, et al: Safety and pharmacokinetics of anti-TFPI antibody (concizumab) in healthy volunteers and patients with hemophilia: A randomized first human dose trial. J Thromb Haemost 13:743–754, 2015.
4. Kempton CL, Abshire TC, Deveras RA, et al: Pharmacokinetics and safety of OBI-1, a recombinant B domain-deleted porcine factor VIII in subjects with hemophilia A. Haemophilia 18:798–804, 2012.