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Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) und hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)

Von

David J. Kuter

, MD, DPhil, Harvard Medical School

Inhalt zuletzt geändert Feb 2017
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Quellen zum Thema

Die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) und das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) sind akute, fulminant verlaufende Krankheiten, die durch eine Thrombozytopenie und eine mikroangiopathische hämolytische Anämie gekennzeichnet sind. Weitere klinische Manifestationen können Bewusstseinsstörungen und Nierenversagen umfassen. Bei Kindern oder Erwachsenen mit ITP und Lebensdiagnose müssen charakteristische Anomalien im Labor nachgewiesen werden, einschließlich direkter Antiglobulintest - negative hämolytische Anämie. Die Behandlung besteht im Plasmaaustausch und der Kortikosteroidgabe bei Erwachsenen und ist supportiv (ggf. auch Hämodialyse) bei Kindern; Eculizumab ist selten indiziert.

Pathophysiologie

Bei TTP und HUS kommt es zum nichtimmunologischen Abbau der Thrombozyten. Freie Thrombozyten und Fibrinfasen lagern sich in zahlreichen kleinen Gefäßen ab und schädigen vorbeiströmende Thrombozyten und Erythrozyten, was zu einer erheblichen Thrombozytopenie und Anämie führt. Thrombozyten aggregieren ebenfalls zu multiplen kleine Thromben. In vielen Organen entwickeln sich Thromben aus Thrombozyten und Von-Willebrand-Faktor, jedoch ohne granulozytäre Infiltration der Gefäßwände, wie sie für eine Vaskulitis charakteristisch ist. Diese Thromben sind hauptsächlich im arteriokapillären Strombett lokalisiert. Daher wird die Krankheit auch als thrombotische Mikroangiopathie bezeichnet. Gehirn, Herz und Nieren sind besonders häufig betroffen.

TTP und HUS unterscheiden sich hauptsächlich hinsichtlich der Schwere der Niereninsuffizienz. Bei Erwachsenen wird hauptsächlich TTP beschrieben, ein Nierenversagen tritt eher selten auf. Dagegen kommt es bei Kindern meist zum HUS, typischerweise mit Nierenversagen.

Ätiologie

Kinder

Durch Shiga Toxin produzierende Bakterien (z. B. Escherichia coli O157:H7, einige Stämme von Shigella dysenteriaeInfektion durch Escherichia coli O157:H7 und andere enterohämorrhagische E. coli (EHEC)) kommt es meist zu einer akuten hämorrhagischen Kolitis.

Erwachsene

Viele Fälle sind idiopathisch. Zu den bekannte Ursachen und Umständen gehören

  • Immunsuppressiva (z. B. Cyclosporin) und Chemotherapeutika (z. B. Mitomycin C)

  • Schwangerschaft (oft nicht von einer schweren Präeklampsie oder Eklampsie zu unterscheiden)

  • Hämorrhagische Kolitis durch Escherichia coli O157:H7 oder E. coli O104:H4

Bei vielen Patienten liegt durch einen kongenitalen oder erworbenen Mangel des Plasmaenzyms ADAMTS13 eine Prädisposition vor. Die Protease spaltet den Von-Willebrand-Faktor und eliminiert auf diese Weise abnorm große Von-Willebrand-Faktor-Multimere, die zur Thrombenbildung führen.

Symptome und Beschwerden

Zeichen multipler Organischämien entwickeln sich in unterschiedlichen Schweregraden. Hierzu können Schwäche, Verwirrtheit oder Koma, abdominelle Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, aber auch Arrhythmien durch Schädigung des Myokards gehören. Kinder haben in der Regel ein Prodromalstadium mit Erbrechen, abdominellen Schmerzen und (häufig blutigen) Durchfällen. Fieber tritt gewöhnlich nicht bei TTP oder HUS auf. Die Symptome und Beschwerden von TTP und HUS sind nicht voneinander unterscheidbar, abgesehen davon, dass neurologische Symptome seltener bei HUS auftreten.

Diagnose

  • Blutbild mit Thrombozyten, peripherer Blutausstrich, direkter Antiglobulin (Coombs)-Test, LDH, PT, PTT, Fibrinogen

  • ADAMTS 13 Aktivitätsstufen

  • Ausschluss anderer thrombozytopenischer Krankheiten

Der Verdacht auf TTP-HUS besteht bei Patienten mit verdächtigen Symptomen, einer Thrombozytopenie und Anämie. Bei Verdacht auf die Erkrankung werden Urinanalyse, peripherer Blutausstrich, Retikulozytenzahl, Serum-LDH, Nierenfunktionstests, ADAMTS13-Test, Serum-Bilirubin (direkt und indirekt) und direkter Antiglobulintest durchgeführt. Diagnoseweisend sind

  • Thrombozytopenie und Anämie

  • Fragmentierte Erythrozyten (Fragmentozyten) im Blutausstrich deuten auf eine mikroangiopathische Hämolyse (Schistozyten: Helmformen, dreieckig geformte Erythrozyten, zerrissen erscheinende Erythrozyten) hin

  • Anzeichen für eine Hämolyse (abfallender Hämoglobinspiegel, Polychromasie, erhöhte Retikulozytenzahl, erhöhte Serum-LDH- und Bilirubinwerte, reduziertes Haptoglobin)

  • Negativer direkter Antiglobulin-Test

Bei Verdacht auf TTP-HUS, außer bei Kindern mit typischem diarrhoeassoziierten HUS, wird die ADAMTS13-Aktivität bestimmt. Auch wenn das Ergebnis des ADAMTS13-Tests normalerweise nicht die Erstbehandlung beeinflusst, sind Ergebnisse wichtig, um die weitere Behandlung zu steuern. ADAMTS13-Spiegel < 10% bei Anwesenheit von Antikörpern gegen ADAMTS13 sind charakteristisch für die meisten Erwachsenen mit TTP, und diese Patienten sprechen auf Plasmaaustausch und Immunsuppression an. Patienten mit höheren Konzentrationen von ADAMTS13 und keinem Antikörper gegen ADAMTS13 reagieren wahrscheinlich nicht auf solche Therapien und sollten auf eine Behandlung mit Komplementhemmung untersucht werden.

Ungeklärte Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie sind eine ein ausreichender Beweis, um diese Diagnose zu stellen.

Ursachen

Obwohl bei einigen Patienten eindeutige Ursachen (z. B. Cyclosporin) oder Assoziationen (Schwangerschaft) vorliegen, tritt das TTP-HUS bei den meisten Patienten als spontanes Ereignis und ohne erkennbaren Grund auf. Häufig lässt sich das TTP-HUS nicht von anderen Syndromen, die eine vergleichbare thrombotische Mikroangiopathie auslösen (z. B. Präeklampsie, systemische Sklerose, maligne Hypertonie, akute Abstoßung nach Nierentransplantation) unterscheiden, und auch die Nierenbiopsie ist oft nicht aussagekräftig.

Ein Stuhltest (spezifische Kultur auf Shiga-Toxin-ELISA oder spezifische Kultur auf E. coli O157:H7 ) sollte bei Kindern mit Durchfall und auch bei Erwachsenen in der Prodromalphase mit blutigem Durchfall gemacht werden. Allerdings können der Erreger und das Toxin zum Zeitpunkt des Tests bereits ausgeschieden worden sein.

Behandlung

  • Unterstützende Pflege, oft einschließlich Hämodialyse bei Kindern mit HUS

  • Plasmaaustausch und Kortikosteroide bei Erwachsenen mit TTP

  • Eculizumab bei refraktärer atypischer HUS

Das typische diarrhoeassoziierte HUS bei Kindern aufgrund enterohämorrhagischer Infektionen zeigt üblicherweise eine Spontanremission und wird ausschließlich supportiv und ohne Antibiotika oder Plasmaaustausch behandelt; über die Hälfte der Patienten benötigt eine Dialyse.

Unbehandelt ist TTP fast immer tödlich. Die Behandlung mittels Plasmaaustausch führt bei > 85% der Patienten zu einer kompletten Remission. Der Plasmaaustausch wird täglich durchgeführt und so lange fortgesetzt, bis keine Anzeichen einer Krankheitsaktivität mehr vorliegen, was sich durch normale Thrombozytenwerte zeigt. Dies kann auch bis zu einigen Wochen dauern. Erwachsene mit TTP erhalten auch Kortikosteroide.

Die Mehrheit der Patienten macht nur eine Episode des TTP durch. Allerdings treten Rückfälle in etwa 40% der Patienten auf, die einen schwerer Mangel der ADAMTS13-Aktivität aufgrund eines Autoantikörper-Inhibitors haben. Patienten, die nach dem Ende des Plasmaaustausches erneut erkranken oder einen Rückfall erleiden, können von einer intensiveren Immunsuppression mit Rituximab profitieren. Bei Patienten, deren Symptome auf ein Rezidiv hindeuten, muss die Diagnose sehr zügig gestellt werden.

Bei Patienten mit HUS, die nicht auf einen Plasmaaustausch und/oder Kortikosteroide anspricht und die Niereninsuffizienz verschlechtert, kann die ergänzende Hemmung mit Eculizumab manchmal die Niereninsuffizienz umkehren. Kinder mit einem bekannten oder vermuteten hereditären Mangel an ergänzenden regulatorischen Proteinen wie Faktor H weisen eine besonders hohe Wahrscheinlichkeit auf, auf Eculizumab zu reagieren.

Zusammmenfassung

  • Der Thrombozyten- und Erythrozytenabbau erfolgt nichtimmunologisch, was zu Thrombozytopenie und Anämie führt; Niereninsuffizienz kommt bei Kindern häufig vor.

  • Ursache bei Kindern ist in der Regel eine hämorrhagische Kolitis durch Shiga-Toxin produzierende Bakterien.

  • Die Ursache bei Erwachsenen ist häufig mit Antikörpern gegen die Protease ADAMTS13 assoziiert, kann aber auch auf bestimmte Arzneimittel, Schwangerschaft und infektiöse Kolitis zurückzuführen sein.

  • Das typische diarrhoeassoziierte HUS bei Kindern remittiert in der Regel spontan bei supportiver Behandlung, auch wenn über die Hälfte der betroffenen Kinder eine Dialyse benötigen.

  • Erwachsene mit TTP benötigen Plasmaaustausch und häufig Kortikosteroide.

  • In seltenen Fällen spricht eine sich verschlechternde Niereninsuffizienz bei HUS, die sich refraktär hinsichtlich anderer Behandlungen zeigt, auf Eculizumab an.

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