Die Immunthrombozytopenie ist eine Blutungsstörung, die in der Regel ohne Anämie oder Leukopenie auftritt. Üblicherweise verläuft sie beim Erwachsenen chronisch, bei Kindern jedoch akut und selbstlimitierend. Die Größe der Milz ist bei Abwesenheit einer anderen Grunderkrankung normal. Die Diagnose wird in der Regel klinisch gestellt und basiert auf dem Ausschluss anderer Ursachen der Thrombozytopenie (z. B. HIV-Infektion, Hepatitis-C-Infektion). Die Behandlung umfasst Kortikosteroide, Splenektomie, Immunsuppressiva, Thrombopoietinrezeptor-Agonisten oder den Milztyrosinkinase-Inhibitor Fostamatinib. Für lebensbedrohliche Blutungen können Thrombozytentransfusionen, IV Kortikosteroide, IV Anti-Immunglobulin-D oder IV Immunglobulin individuell oder in Kombination eingesetzt werden.
(Siehe auch Übersicht über die Herzklappenkrankheiten.)
Die Immunthrombozytopenie resultiert in der Regel aus der Entwicklung eines Autoantikörpers gegen ein strukturelles Thrombozytenantigen. Diese antithrombozytären Antikörper führen zu einer verstärkten Zerstörung der Thrombozyten, meist in der Milz, und zu einer Hemmung der Thrombozytenproduktion und -freisetzung aus den Megakaryozyten. Bei der Immunthrombozytopenie im Kindesalter kann die Bildung des Autoantikörpers durch virales Antigen ausgelöst werden. Der Auslöser bei Erwachsenen ist unbekannt, obwohl in einigen Ländern (z. B. Japan, Italien) ITP mit Helicobacter pylori-Infektion assoziiert wurde und eine Behandlung der Infektion wurde von Remission der ITP gefolgt (1). Eine COVID-19-Infektion verursacht nur selten eine ITP, aber eine COVID-19-Impfung kann die Thrombozytopenie bei 2 bis 12% der Patienten mit ITP verschlimmern. ITP neigt dazu, sich während der Schwangerschaft zu verschlechtern und erhöht das Risiko mütterlicher Morbidität.
Allgemeiner Hinweis
1. Kuter DJ: The treatment of immune thrombocytopenia (ITP)—focus on thrombopoietin receptor agonists. Annals of Blood Volume 6 March 2021
Symptome und Anzeichen von ITP
Obwohl sie oft asymptomatisch sind und nur durch eine niedrige Thrombozytenzahl in einem Routinetest identifiziert werden, sind die Symptome und Anzeichen einer Immunthrombozytopenie, wenn sie vorhanden sind, folgende:
Petechien
Purpura und/oder Ekchymosen
Schleimhautblutungen
Verstärkte Menstruationsblutungen
Massive gastrointestinale Blutungen und Hämaturie sind seltener. Die Milz ist normal groß, es sein denn, eine parallel vorliegende Virusinfektion oder autoimmune hämolytische Anämie führt zu einer Vergrößerung (Evans-Syndrom). Wie andere Erkrankungen mit verstärktem Thrombozytenabbau geht auch die Immunthrombozytopenie mit einem erhöhten Thromboserisiko einher.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
By permission of the publisher. From Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
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Diagnose von ITP
Blutbild mit Thrombozyten und peripherer Blutausstrich
Selten Knochenmarkaspiration
Ausschluss anderer thrombozytopenischer Erkrankungen
Verdacht auf eine Immunthrombozytopenie besteht bei Patienten mit isolierter Thrombozytopenie (d. h. mit normalem Blutbild und peripheren Blutausstrich). Da die Symptomatik der Immunthrombozytopenie unspezifisch ist, müssen andere reversible Ursachen für eine isolierte Thrombozytopenie (z. B. Arzneimittel, Alkohol, lymphoproliferative Erkrankungen, andere Autoimmunerkrankungen, virale Infektionen) durch klinische Untersuchungen und geeignete Tests ausgeschlossen werden. Typischerweise werden die Blutgerinnung getestet, die Lebertests bestimmt und Tests auf eine Infektion mit Hepatitis C und HIV durchgeführt. Der periphere Blutausstrich muss überprüft werden, um die Größe und Granularität der Thrombozyten zu beurteilen und um andere wichtige Ursachen der Thrombozytopenie wie thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP), vererbte Thrombozytopenie und Leukämie auszuschließen. Ein Test auf Thrombozytenaggregationshemmer kann die Diagnose in einigen Fällen erleichtern (1). Die unreife Thrombozytenfraktion kann im ITP erhöht sein, wenn die Thrombozytenzahl < 50.000/mcl beträgt (< 50 × 109/l).
Für die Diagnose ist keine Knochenmarkuntersuchung erforderlich. Sie wird aber durchgeführt, wenn das Blutbild oder der Blutausstrich neben der Thrombozytopenie weitere Anomalien aufweist, wenn die klinischen Befunde nicht typisch sind oder wenn der Patient nicht auf die Standardbehandlung (z. B. Kortikosteroide) anspricht. Bei Patienten mit Immunthrombozytopenie findet sich eine normale oder erhöhte Anzahl von Megakaryozyten bei ansonsten normaler Knochenmarkprobe.
Diagnosehinweis
1. Al-Samkari H, Rosovsky RP, Karp Leaf RS: A modern reassessment of glycoprotein-specific direct platelet autoantibody testing in immune thrombocytopenia. Blood Adv 4(1):9–18, 2020. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000868
Prognose bei Immunthrombozytopenie (ITP)
Kinder genesen in der Regel auch bei schwerer Thrombozytopenie in wenigen Wochen bis Monaten spontan.
Bei Erwachsenen kommt es in weniger als 10% der Fälle zu einer Spontanremission. Nach Abschluss der Erstbehandlung kommt es bei etwa einem Drittel der Patienten zu einer Remission. Bis zu 75% der Patienten verbessern sich innerhalb von 5 Jahren (1). Viele Patienten haben jedoch eine leichte und stabile Erkrankung (d. h. Thrombozytenzahl > 30.000/mcl [> 30 × 109/l]) mit minimalen oder keinen Blutungen; sie werden oft durch die automatisierte Thrombozytenzählung entdeckt, die heute routinemäßig bei einem vollständigen Blutbild durchgeführt wird.
Hinweis zur Prognose
1. Sailer T, Lechner K, Panzer S, et al: The course of severe autoimmune thrombocytopenia in patients not undergoing splenectomy. Haematologica 91:1041–1045, 2006.
Behandlung von ITP
Oral Kortikosteroide
Intravenös Immunglobulin
Intravenös Anti-Immunglobulin-D
Gelegentlich, Splenektomie
Thrombopoietinrezeptoragonisten (TPO-RA)
Rituximab
Fostamatinib
Andere Immunsuppressiva
Bei schweren Blutungen IV Immunglobulin, IV Anti-Immunglobulin-D, IV Kortikosteroide und/oder Thrombozytentransfusionen
Die Leitlinien für 2019 sind jetzt verfügbar (1,2). Asymptomatische Patienten mit einer Thrombozytenzahl > 30.000/mcl (> 30 × 109/l) und ohne Blutung benötigen keine Behandlung und können überwacht werden.
Erwachsene mit neu diagnostizierter ITP mit Blutungen und einer Thrombozytenzahl < 30.000/mcl (< 30 × 109/l) erhalten in der Regel zunächst ein orales Kortikosteroid (z. B. Prednison 1 mg/kg oral einmal täglich). Eine alternative, wahrscheinlich ebenso wirksame Kortikosteroidbehandlung ist Dexamethason 40 mg oral einmal täglich über 4 Tage. Bei den meisten Patienten steigt die Thrombozytenzahl innerhalb von 2 bis 5 Tagen an. Bei manchen Patienten kann es jedoch 2 bis 4 Wochen dauern, bis sie ansprechen. Wenn das Kortikosteroid nach dem Ansprechen verringert wird, kommt es bei den meisten erwachsenen Patienten zu einem Rückfall. Wiederholte Kortikosteroidbehandlungen können wirksam sein, erhöhen aber das Risiko von unerwünschten Wirkungen. Kortikosteroide sollten gewöhnlich nicht über die ersten Monate hinaus eingenommen werden; um eine Splenektomie zu vermeiden, können andere Arzneimittel versucht werden. Wenn die medikamentöse Therapie wirksam ist, empfehlen die meisten Leitlinien, sie mindestens ein Jahr lang fortzusetzen, bevor eine Splenektomie in Betracht gezogen wird.
Orale Kortikosteroide oder IV Immunglobulin oder IV Anti-Immunglobulin-D können auch verabreicht werden, wenn eine vorübergehende Erhöhung der Thrombozytenzahl notwendig wird, z. B. bei Zahnextraktionen, Geburten, operativen oder anderen invasiven Eingriffen. Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten (TPO-RA, z. B. Romiplostim, Eltrombopag, Avatrombopag) können ebenfalls vor invasiven Eingriffen eingesetzt werden, sollten aber nicht zur Entbindung verwendet werden. IVIG und IV-Anti-D-Immunglobulin sind auch nützlich bei lebensbedrohlichen Blutungen bei Immunthrombozytopenie, werden jedoch nur selten zur chronischen Behandlung eingesetzt, da ihr Ansprechen nur wenige Tage bis Wochen andauern kann.
Eine Splenektomie führt bei etwa zwei Dritteln der Patienten, die nach anfänglicher Behandlung mit Kortikosteroiden einen Rückfall hatten, zu einer vollständigen Remission. Die Splenektomie ist in der Regel Patienten mit schwerer Thrombozytopenie (z. B. < 15.000/mcl [< 15 × 109/l]) vorbehalten, bei denen das Blutungsrisiko nicht durch eine medikamentöse Therapie kontrolliert werden kann oder deren Erkrankung nach 12 Monaten noch besteht. Wenn die Thrombozytopenie mit medizinischen Therapien der zweiten Wahl kontrolliert werden kann, ist eine Splenektomie oft nicht notwendig (1, 2). Eine Splenektomie führt zu einem erhöhten Risiko für Thrombose und Infektionen (insbesondere gekapselte Bakterien wie Pneumokokken); die Patienten benötigen Impfungen gegen Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae und Neisseria meningitidis (idealerweise > 2 Wochen vor dem Eingriff).
Second-line-medizinische Therapien
Für Patienten mit Immunthrombozytopenie stehen medikamentöse Zweitlinientherapien zur Verfügung.
Die versuchen Splenektomie in der Hoffnung auf eine spontane Remission zu verschieben
Die keine Kandidaten für Splenektomie sind oder diese verweigern
Bei denen eine Splenektomie nicht wirksam war
Die Thrombozytenzahl liegt bei diesen Patienten meist bei < 10.000 bis 20.000/mcl (< 10-20 × 109/l), (das Blutungsrisiko ist damit erhöht). Behandlungen der 2. Wahl umfassen Thrombopoetinrezeptoragonisten (TPO-RAs), Rituximab, Fostamatinib oder andere Immunsuppressiva.
Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten wie Romiplostim 1–10 mcg/kg subkutan einmal wöchentlich, Eltrombopag 25–75 mg oral einmal täglich und Avatrombopag 20 mg oral einmal täglich haben Ansprechraten > 85%. Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten (TPO-RAs) müssen oft kontinuierlich verabreicht werden, um die Thrombozytenzahl > 50.000/mcl (> 50 × 109/l), zu halten, aber Daten deuten darauf hin, dass ein Drittel der Erwachsenen nach 1 Jahr und > 50% nach 2 Jahren eine behandlungsfreie Remission erreichen.
Rituximab (375 mg/m2 IV einmal pro Woche über 4 Wochen) hat eine Ansprechrate von 57%, aber nur 21% der erwachsenen Patienten sind auch nach 5 Jahren noch in der Remission (3). Alternierende Dosierungsschemata sind ebenfalls wirksam (z. B. Dosen von 1000 mg i.v. im Abstand von 2 Wochen). Rituximab kann die Fähigkeit, auf die Impfung zu reagieren, für 6 bis 12 Monate beeinträchtigen.
Fostamatinib, ein Milztyrosinkinase-Inhibitor, hat eine berichtete Ansprechrate von 18%. Die Dosis beträgt 100 mg oral 2-mal täglich und steigt nach 1 Monat auf 150 mg 2-mal täglich an, wenn die Thrombozytenzahl nicht auf > 50.000/mcl (> 50 × 109/l—4) angestiegen ist.
Eine stärkere Immunsuppression kann mit Arzneimitteln wie Cyclophosphamid, Cyclosporin, Mycophenolat und Azathioprin bei Patienten notwendig werden, die auf andere Arzneimittel nicht reagieren und eine schwere symptomatische Thrombozytopenie zeigen.
Lebensbedrohliche Blutung bei ITP
Bei Kindern oder Erwachsenen mit Immunthrombozytoponie und lebensbedrohlichen Blutungen wird eine schnelle phagozytische Blockade versucht, indem man IVIG 1 g/kg einmal täglich für 1 bis 2 Tage oder, bei Rh-positiven Patienten, eine Einzeldosis IV Anti-D-Immunglobulin 75 mcg/kg verabreicht. IV-Anti-D-Immunglobulin ist nur bei Patienten wirksam, die keine Splenektomie hatten und mit schweren Komplikationen wie schwerer Hämolyse und disseminierter intravasaler Gerinnung verbunden sein können. Meist führt dies zu einem Anstieg der Thrombozyten innerhalb von 2-4 Tagen, allerdings hält der Effekt nur für 2-4 Wochen an.
Hoch dosiertes Methylprednisolon (1 g IV einmal täglich für 3 Tage) ist einfacher zu verabreichen als IV Immunglobulin oder IV Anti-Immunglobulin-D, aber möglicherweise weniger wirksam. Patienten mit Immunthrombozytopenie und lebensbedrohlichen Blutungen erhalten darüber hinaus Thrombozytentransfusionen. Diese werden jedoch nicht prophylaktisch verabreicht.
Vincristin (1,4 mg/m2; Höchstdosis 2 mg) wurde ebenfalls in Notfallsituationen eingesetzt, kann aber bei wiederholter Verabreichung zu Neuropathie führen.
Der frühzeitige Einsatz von TPO-RA kann auch in Kombination mit den oben genannten Therapien wirksam sein (5, 6).
Behandlung von Kindern mit ITP
Die Behandlung von Kindern erfolgt üblicherweise rein supportiv, da sich die Thrombozytopenie meist spontan zurückbildet. Auch noch Monate oder Jahre nach dem Auftreten einer Thrombozytopenie sind bei Kindern Spontanremissionen häufig. Im Falle von Schleimhautblutungen werden Kortikosteroide oder IV Immunglobuline eingesetzt. Die Gabe von Kortikosteroiden und IV Immunglobulinen wird kontrovers diskutiert, da es hierbei zwar zu einem Anstieg der Thrombozytenwerte kommt, der klinische Verlauf jedoch meistens nicht beeinflusst wird. Eine Splenektomie wird bei Kindern nur sehr selten durchgeführt. Ist die Thrombozytopenie jedoch schwerwiegend und symptomatisch für > 6 Monate, dann sollten Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten (z. B. Romiplostim, Eltrombopag) in Betracht gezogen werden.
Literatur zur Behandlung
1. Neunert C, Terrell DR, Arnold DM, et al: American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia. Blood Adv 3(23):3829–3866, 2019. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000966
2. Provan D, Arnold DM, Bussel JB, et al: Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv 3(22):3780–3817, 2019. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000812
3. Patel VL, Mahevas M, Lee SY, et al: Outcomes 5 years after response to rituximab therapy in children and adults with immune thrombocytopenia. Blood 119:5989–5995, 2012. doi: 10.1182/blood-2011-11-393975
4. Bussel J, Arnold DM, Grossbard E, et al: Fostamatinib for the treatment of adult persistent and chronic immune thrombocytopenia: Results of two phase 3, randomized, placebo‐controlled trials. Am J Hematol 93: 921–930, 2018. doi: 10.1002/ajh.25125
5. Kuter DJ, Tarantino MD, Lawrence T: Clinical overview and practical considerations for optimizing romiplostim therapy in patients with immune thrombocytopenia. Blood Rev 49:100811, 2021. doi: 10.1016/j.blre.2021.100811
6. Lozano ML, Godeau B, Grainger J, et al: Romiplostim in adults with newly diagnosed or persistent immune thrombocytopenia. Expert Rev Hematol 13(12):1319–1332, 2020. doi: 10.1080/17474086.2020.1850253
Wichtige Punkte
Bei der Immunthrombozytopenie (ITP) zerstört das Immunsystem die Blutplättchen im Blutkreislauf und kann gleichzeitig die Megakaryozyten im Knochenmark angreifen, wodurch die Blutplättchenproduktion verringert wird.
Andere mögliche Ursachen für eine isolierte Thrombozytopenie (z. B. Arzneimittel, Alkohol, lymphoproliferative Erkrankungen, anderen Autoimmunerkrankungen, virale Infektionen) müssen ausgeschlossen werden.
Kinder haben in der Regel Spontanremissionen; bei Erwachsenen kann es im ersten Jahr zu Spontanremissionen kommen, die jedoch seltener (etwa 33%) auftreten als bei Kindern.
Kortikosteroide (und manchmal IV Immunglobulin oder intravenöses Anti-D-Immunglobulin) sind die Erstlinienbehandlung bei Blutungen oder schwerer Thrombozytopenie.
Eine Knochenmarksbiopsie ist in der Regel nicht erforderlich, es sei denn, es liegen andere auffällige Anomalien der roten oder weißen Blutkörperchen vor oder bei Patienten, bei denen eine Splenektomie in Betracht gezogen wird und die auf die Standardbehandlung mit Kortikosteroiden oder IVIG nicht angesprochen haben.
Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten sind hochwirksam, um eine sichere Thrombozytenzahl bei > 85% der Erwachsenen aufrechtzuerhalten.
Eine COVID-19-Infektion verursacht nur selten eine ITP, aber eine COVID-19-Impfung kann die Thrombozytopenie bei 2 bis 12% der Patienten mit ITP verschlimmern.
Eine Splenektomie ist oft wirksam, aber Patienten vorbehalten, bei denen eine medikamentöse Therapie unwirksam ist oder die bereits seit 12 Monaten erkrankt sind.
Thrombozytentransfusionen werden nur bei lebensbedrohlichen Blutungen durchgeführt.