Hämostase im Überblick

Vaskuläre Faktoren reduzieren den Blutverlust nach einem Trauma durch lokale Vasokonstriktion (Sofortreaktion nach Verletzung) und Kompression der verletzten Gefäße durch in das umliegende Gewebe austretendes Blut. Die Gefäßwandverletzung löst die Bindung und Aktivierung von Blutplättchen und die Bildung von Fibrinpolymeren aus Fibrinogen aus; Blutplättchen und Fibrin verbinden sich zu einem Gerinnsel.

Verschiedene Substanzen, wie z. B. Stickstoffmonoxid und Prostacyclin in Endothelzellen, erhalten den Blutfluss aufrecht, indem sie die Thrombozytenaggregation verhindern und die intakten Blutgefäße erweitern. Die Produktion dieser Mediatoren stoppt, wenn das Gefäßendothel verletzt wird. Nun binden Thrombozyten an die beschädigte Intima und bilden Aggregate. Die anfängliche Thrombozytenadhäsion erfolgt an langen Strängen des von Willebrand-Faktors (VWF), die zuvor von stimulierten Endothelzellen abgesondert und an diesen verankert wurden. vWF bindet an Rezeptoren auf der Thrombozytenoberfläche (Glykoprotein Ib/IX). Die auf diese Weise an die Gefäßwand angelagerten Thrombozyten werden nun aktiviert. Während der Aktivierung setzen Thrombozyten Mediatoren der Aggregation frei, darunter AdenosinDiphosphat (ADP) aus Speichergranulat.

Andere biochemische Änderungen, die sich aus der Aktivierung ergeben, umfassen

• Hydrolyse von Membran-Phospholipiden

• Inhibierung der Adenylatcyclase

• Mobilisierung von intrazellulärem Kalzium

• Phosphorylierung von intrazellulären Proteinen

Arachidonsäure wird in Thromboxan A2 umgewandelt; diese Reaktion erfordert die Cyclooxygenase der Blutplättchen und wird durch Aspirin irreversibel und durch viele NSAR (nichtsteroidale Antirheumatika) reversibel gehemmt.

ADP, Thromboxan A2 und andere Mediatoren induzieren die Aktivierung und Aggregation von weiteren Thrombozyten am verletzten Endothel. Blutplättchenrezeptoren für ADP umfassen den P2Y12-Rezeptor, der Signale zur Unterdrückung der Adenylatcyclase sendet und die Zyklizität verringert Adenosin Monophosphat (cAMP) sowie die Aktivierung des Glycoprotein-IIb/IIIa-Rezeptors (auf der aktivierten Plättchenoberflächenmembran aus den Glycoproteinen IIb und IIIa aufgebaut) fördert. Fibrinogen bindet an den Glykoprotein-IIb-/-IIIa-Komplex und verknüpft benachbarte Thrombozyten zu Aggregaten.

An der Oberfläche der Thrombozyten finden die Aktivierung der Gerinnungskaskade und die Bildung von Thrombin statt. Thrombin wandelt Fibrinogen in Fibrinmonomere um, und die Fibrinmonomere polymerisieren zu Fibrinpolymeren, die aggregierte Blutplättchen zu hämostatischen Thrombozyten-Fibrin-Pfropfen binden.

Die Gerinnungsfaktoren interagieren auf den Oberflächen von Thrombozyten und Endothelzellen und produzieren Thrombin, das Fibrinogen in Fibrin umwandelt. Ausgehend vom Plättchenthrombus unterstützt Fibrin die Stabilität des Thrombus durch eine Verankerung in der Gefäßwand.

Beim intrinsischen System sind Faktor XII, hochmolekulares Kininogen, Präkallikrein und aktivierter Faktor XI (Faktor XIa) an der Umsetzung von Faktor IX zu Faktor IXa beteiligt. Aus Faktor IXa bildet sich zusammen mit Faktor VIIIa und gerinnungsfördernden Phospholipiden (die auf der Oberfläche von aktivierten Thrombozyten, Endothelzellen, und umgebenden Gewebezellen vorhanden sind) ein Komplex, der zur Aktivierung des Faktors X führt.

Im extrinsischen System wird Faktor X direkt durch Faktor VIIa und den Gewebefaktor (TF) aktiviert (und vielleicht auch Faktor IX - siehe Abbildung Wege zur Blutgerinnung und Tabelle Komponenten von Blutgerinnungsreaktionen).

Die Gerinnungsfaktoren werden in der Leber produziert, mit Ausnahme von Faktor VIII, der in Lebersinusoidzellen und Endothelzellen außerhalb der Leber synthetisiert wird. Die Expression von Gewebefaktoren ist normalerweise auf perivaskuläre Zellen beschränkt, so dass der extrinsische Signalweg nur bei einer Verletzung der Gefäßwand aktiviert wird.

Schema der Blutgerinnung

Die Aktivierung des intrinsischen oder extrinsischen Systems aktiviert eine gemeinsame Kaskade, durch die ein Fibrinthrombus entsteht. Die gemeinsame Aktivierungskaskade besteht aus drei Schritten:

1. Prothrombinase wird auf der Oberfläche von aktivierten Blutplättchen, Endothelzellen und Gewebezellen gebildet. Prothrombinase ist ein Komplex aus einem Enzym, Faktor Xa, und einem Cofaktor, Faktor Va, auf einer prokoagulierenden Phospholipidoberfläche.

2. Prothrombinase spaltet Prothrombin zu Thrombin.

3. Thrombin induziert die Bildung von Fibrinmonomeren und -polymeren aus Fibrinogen und aktiviert die löslichen Faktoren V, VIII und XI. Thrombin aktiviert auch den Faktor XIII, ein Enzym, das die Bildung stärkerer, kovalenter Bindungen zwischen benachbarten Fibrinmonomeren katalysiert.

Kalziumionen werden in den meisten Thrombin erzeugenden Reaktionen benötigt, weshalb Kalzium-Chelatbildner (z. B. Citrat, Ethylendiamintetraessigsäure) in vitro als Antikoagulantien eingesetzt werden. Vitamin K-abhängige Gerinnungsfaktoren (Faktoren II, VII, IX und X) binden normalerweise über Kalziumbrücken an Phospholipidoberflächen, um in der Blutgerinnung zu funktionieren. Gerinnungsreaktionen können ohne Vitamin K nicht richtig auftreten. Zu den Vitamin-K-abhängigen gerinnungsregulierenden Proteinen gehören Protein C und Protein S.

Obwohl die Koagulationswege hilfreich für das Verständnis der Mechanismen und die Laborbewertung von Koagulationsstörungen sind, beinhaltet die In-vivo-Koagulation nicht Faktor XII, Präkallikrein oder hochmolekulares Kininogen. Menschen mit erblichen Mängeln dieser Faktoren haben keine Blutungsanomalie. Hingegen kann sich bei Menschen mit angeborenem Faktor-XI-Mangel eine leichte bis mäßige Gerinnungsstörung zeigen. In vitro kann löslicher Faktor XI durch Thrombin aktiviert werden. Es besteht jedoch kein konsistenter Zusammenhang zwischen den Plasmakonzentrationen von Faktor XI und der Wahrscheinlichkeit oder dem Ausmaß von Blutungen. Der lösliche Faktor IX kann in vitro sowohl durch Faktor XIa als auch durch Faktor VIIa/Gewebefaktor-Komplexe aktiviert werden.

Wenn durch die Verletzung eines Blutgefäßes Blut in Kontakt mit Gewebefaktor auf Zellmembranen in oder um die Gefäßwand kommt, so läuft in vivo die extrinsische Kaskade ab. Dieser Kontakt mit Gewebefaktor führt zur Bildung des Faktor-VIIa-Gewebefaktor-Komplexes, der Faktor X und möglicherweise Faktor IX aktiviert. Der Faktor IXa, kombiniert mit seinem Kofaktor Faktor VIIIa, auf Phospholipidmembranoberflächen erzeugt ebenfalls Faktor Xa. Die Aktivierung von Faktor X durch Faktor IXa/VIIIa-Komplexe ist für eine normale Hämostase erforderlich. Dieser Bedarf an den Faktoren VIII und IX erklärt, warum bei der Hämophilie Typ A (Mangel an Faktor VIII) oder Typ B (Mangel an Faktor IX) Blutungen auftreten. Die Aktivierung von Faktor X durch Faktor VIIa/Gewebefaktor-Komplexe im extrinsischen Gerinnungsweg erzeugt nicht genügend Thrombin (und Fibrin), um Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A oder B zu verhindern.

Verschiedene Regulationsmechanismen verhindern, dass sich die aktivierte Blutgerinnungsreaktion unkontrolliert amplifiziert und große lokale Thrombosen oder eine disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) hervorruft. Zu diesen Mechanismen zählen

• Inaktivierung von Koagulationsfaktoren

• Fibrinolyse

• Neutralisierung von aktivierten Gerinnungsfaktoren durch die Leber

Inaktivierung von Gerinnungsfaktoren

Proteasehemmer im Plasma (Antithrombin, der Gewebefaktor-„Pathway“-Inhibitor, Alpha-2-Makroglobulin und Heparinkofaktor II) inaktivieren Gerinnungsenzyme. Antithrombin inhibiert Thrombin, Faktor Xa, XIa und IXa.

Zwei der Vitamin-K-abhängigen Proteine (Protein C und Protein S) bilden einen Komplex, der die Faktoren VIIIa und Va durch Proteolyse inaktiviert. An einen Rezeptor auf Endothelzellen (Thrombomodulin [CD141]) gebundenes Thrombin aktiviert Protein C. Aktiviertes Protein C, in Kombination mit dem freien Protein S und einem Endothelzell-Protein-C-Rezeptor, proteolysiert und inaktiviert die Faktoren VIIIa und Va.

Zusätzlich zu den normalerweise vorhandenen Inaktivatoren gibt es eine Reihe von Antikoagulanzien, die die Inaktivierung von Gerinnungsfaktoren verstärken (siehe Abbildung Antikoagulanzien und ihre Wirkungsorte).

Heparin verstärkt die Aktivität von Antithrombin. Unfraktioniertes Heparin (UFH) und niedermolekulare Heparine (LMWH) erhöhen die Aktivität von Antithrombin, um die Faktoren IIa (Thrombin) und Xa zu inaktivieren. LMWHs umfassen Enoxaparin, Dalteparin und Tinzaparin.

Warfarin ist ein Vitamin-K-Antagonist. Es hemmt die Regeneration der aktiven Form von Vitamin K und somit die Erzeugung von funktionellen Formen der Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X (ebenso wie die Proteine C und S)

Fondaparinux, ein kleines, synthetisches Molekül, das den wesentlichen Pentasaccharidanteil der Heparinstruktur enthält, erhöht die Antithrombinininaktivierung des Faktors Xa, aber nicht des Faktors IIa (Thrombin).

Zu den parenteralen direkten Thrombin-Inhibitoren gehören Argatroban und Bivalirudin.

Zu den direkten oralen Antikoagulanzien gehören der Thrombinhemmer (Dabigatran) und die Faktor-Xa-Hemmer (Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban). Der Einsatz dieser Medikamente, einschließlich der Risiken, Vorteile und Umkehrmittel, wird in den Abschnitten Vorhofflimmern, tiefe Venenthrombose (DVT) und Lungenembolie (PE) des Handbuchs diskutiert.

Antikoagulantien und ihre Wirkorte

NMH = niedermolekulares Heparin; TF = Gewebefaktor; UFH = unfraktioniertes Heparin.

Fibrinolyse

Zwischen Fibrinablagerung und Fibrinolyse ist ein Gleichgewicht normalerweise erforderlich, um zunächst die hämostatische Abdichtung aufrecht zu erhalten, dann aber während der Reparatur einer verletzten Gefäßwand aufzulösen. Fibrin wird vom Fibrinolysesystem unter dem Einfluss von Plasmin, einem proteolytischen Enzym, aufgelöst. Die Fibrinolyse wird durch die Freisetzung von Plasminogenaktivatoren aus dem Gefäßendothel aktiviert. Plasminogenaktivatoren und Plasminogen (aus dem Plasma) binden an Fibrin, und Plasminogenaktivatoren spalten Plasminogen in Plasmin (siehe Abbildung Fibrinolyse). Plasmin spaltet dann Fibrin in lösliche Fibrinabbauprodukte auf, die im Blutkreislauf ausgeschwemmt und von der Leber verstoffwechselt werden.

Fibrinolytischer Verlauf

Während der Heilung eines verletzten Blutgefäßes müssen die Fibrinablagerung und die Fibrinolyse in einem ausgeglichenen Verhältnis stehen. Die verletzten vaskulären Endothelzellen setzen Plasminogenaktivatoren (Gewebeplasminogenaktivator, Urokinase) frei und aktivieren die Fibrinolyse. Plasminogenaktivatoren katalysieren die Spaltung von Plasminogen zu Plasmin, das Thromben auflöst. Die Fibrinolyse wird durch Plasminogenaktivator-Inhibitoren (PAl, z. B. PAl-1) und Plasmininhibitoren (z. B. Alpha-2-Antiplasmin) reguliert.

Es gibt mehrere Plasminogenaktivatoren:

• Der aus Endothelzellen stammende Gewebe-Plasminogenaktivator (tPA) ist ein schwacher Aktivator von Plasminogen, wenn er frei in Lösung vorliegt, aber ein effizienter Aktivator, wenn er an Fibrin in der Nähe von Plasminogen gebunden ist.

• Urokinase liegt in einzel- und doppelsträngiger Form vor, die jeweils verschiedene funktionelle Eigenschaften haben. In ihrer Einzelstrangform kann die Urokinase freies Plasminogen nicht aktivieren, ähnlich wie bei tPA erfolgt jedoch eine starke Aktivierung des an Fibrin gebundenen Plasminogens. Eine Spurenkonzentration von Plasmin spaltet die Einzelstrang-Urokinase in Doppelstrang-Urokinase auf, die in der Lage ist, sowohl das Plasminogen in Lösung als auch das an Fibrin gebundene Plasminogen zu aktivieren. Epithelzellen, die Ausscheidungswege auskleiden (z. B. Nierentubuli, Milchgänge), setzen Urokinase frei, die der physiologische Aktivator der Fibrinolyse in diesen Kanälen ist.

• Streptokinase, ein bakterielles Produkt, das normalerweise nicht im Körper vorkommt, ist ein weiterer starker Plasminogen-Aktivator.

Streptokinase, Urokinase und rekombinantes tPA (alteplase) wurden alle therapeutisch eingesetzt, um die Fibrinolyse bei Patienten mit akuter Thrombose einzuleiten.