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Hämostase im Überblick

Von

Joel L. Moake

, MD, Baylor College of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Nov 2018
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Quellen zum Thema

Unter dem Begriff Hämostase versteht man den Prozess, durch den eine Blutung aus einem verletzten Blutgefäß gestoppt wird. Sie erfordert das Zusammenspiel von

  • Vaskuläre Faktoren

  • Thrombozyten

  • Plasmagerinnungsfaktoren:

Regulatorische Mechanismen steuern dem Bestreben, Thromben zu bilden, entgegen. Störungen der Hämostase können zu schweren Blutungen oder Thrombosen führen.

Vaskuläre Faktoren der Hämostase

Vaskuläre Faktoren reduzieren den Blutverlust nach einem Trauma durch lokale Vasokonstriktion (Sofortreaktion nach Verletzung) und Kompression der verletzten Gefäße durch in das umliegende Gewebe austretendes Blut. Die Gefäßwandverletzung löst die Bindung und Aktivierung von Blutplättchen und die Bildung von Fibrinpolymeren aus Fibrinogen aus; Blutplättchen und Fibrin verbinden sich zu einem Gerinnsel.

Thrombozyten

Verschiedene Substanzen, wie z. B. Stickstoffmonoxid und Prostacyclin in Endothelzellen, erhalten den Blutfluss aufrecht, indem sie die Aggregation von Thrombozyten verhindern und die intakten Blutgefäße erweitern. Die Produktion dieser Mediatoren stoppt, wenn das Gefäßendothel verletzt wird. Nun binden Thrombozyten an die beschädigte Intima und bilden Aggregate. Die anfängliche Thrombozytenadhäsion erfolgt an langen Strängen des von Willebrand-Faktors (VWF), die zuvor von stimulierten Endothelzellen abgesondert und an diesen verankert wurden. vWF bindet an Rezeptoren auf der Thrombozytenoberfläche (Glykoprotein Ib/IX). Die auf diese Weise an die Gefäßwand angelagerten Thrombozyten werden nun aktiviert. Während der Aktivierung setzen Thrombozyten Mediatoren der Aggregation frei, darunter AdenosinDiphosphat (ADP) aus Speichergranulat.

Andere biochemische Änderungen, die sich aus der Aktivierung ergeben, umfassen

  • Hydrolyse von Membran-Phospholipiden

  • Inhibierung der Adenylatcyclase

  • Mobilisierung von intrazellulärem Kalzium

  • Phosphorylierung von intrazellulären Proteinen

Arachidonsäure wird in Thromboxan A2 umgewandelt. Diese Reaktion erfordert das Enzym Cyclooxygenase; sie wird durch Acetylsalicylsäure irreversibel und durch viele NSAR reversibel gehemmt.

ADP, Thromboxan A2 und andere Mediatoren induzieren die Aktivierung und Aggregation von weiteren Thrombozyten am verletzten Endothel. Blutplättchenrezeptoren für ADP umfassen den P2Y12-Rezeptor, der Signale zur Unterdrückung der Adenylatcyclase sendet und die Zyklizität verringert Adenosin Monophosphat (cAMP) sowie die Aktivierung des Glycoprotein-IIb/IIIa-Rezeptors (auf der aktivierten Plättchenoberflächenmembran aus den Glycoproteinen IIb und IIIa aufgebaut) fördert. Fibrinogen bindet an den Glykoprotein-IIb-/-IIIa-Komplex und verknüpft benachbarte Thrombozyten zu Aggregaten.

An der Oberfläche der Thrombozyten finden die Aktivierung der Gerinnungskaskade und die Bildung von Thrombin statt. Thrombin wandelt Fibrinogen in Fibrinmonomere um. Fibrinpolymere binden an die aggregierten Thrombozyten und stabilisieren so den Thrombozyten-Fibrin-Thrombus.

Plasmagerinnungsfaktoren:

Durch das Zusammenspiel plasmatischer Gerinnungsfaktoren wird Thrombin produziert, das Fibrinogen zu Fibrin umwandelt. Ausgehend vom Plättchenthrombus unterstützt Fibrin die Stabilität des Thrombus durch eine Verankerung in der Gefäßwand.

Beim intrinsischen System sind Faktor XII, hochmolekulares Kininogen, Präkallikrein und aktivierter Faktor XI (Faktor XIa) an der Umsetzung von Faktor IX zu Faktor IXa beteiligt. Aus Faktor IXa bildet sich zusammen mit Faktor VIIIa und gerinnungsfördernden Phospholipiden (die auf der Oberfläche von aktivierten Thrombozyten, Endothelzellen, und umgebenden Gewebezellen vorhanden sind) ein Komplex, der zur Aktivierung des Faktors X führt.

Im extrinsischen System wird Faktor X direkt durch Faktor VIIa und den Gewebefaktor (TF) aktiviert (und vielleicht auch Faktor IX - siehe Abbildung Wege zur Blutgerinnung und Tabelle Komponenten von Blutgerinnungsreaktionen).

Schema der Blutgerinnung.

Schema der Blutgerinnung.
Tabelle
icon

Faktoren der Blutgerinnungskaskade

Nummer oder Bezeichnung des Faktors

Synonym

Bedeutung

Plasmafaktoren

I

Fibrinogen

Vorläufer von Fibrin

II

Prothrombin

Vorläufer von Thrombin, der Fibrinogen zu Fibrin umwandelt; Thrombin aktiviert die löslichen Faktoren V, VIII, XI und XIII; an Thrombomodulin gebundenes Thrombin aktiviert Protein C

Vitamin-K-abhängig

V

Proakzelerin

Dient nach der Aktivierung zu Faktor Va, einem Cofaktor für den Enzymfaktor Xa in einem Komplex aus Faktor Xa, Va und Phospholipid, der Prothrombin aktiviert

Wird in thrombozytären Alpha-Granula gespeichert

Faktor Va wird durch einen Komplex aus aktiviertem Protein C und Protein S inaktiviert

VII

Prokonvertin

Bindet an Gewebefaktor, wird aktiviert und bildet so die enzymatische Komponente des Faktor-VIIa-Gewebefaktor-Komplexes, der Faktor X und möglicherweise IX aktiviert

Vitamin-K-abhängig

VIII

Antihämophiles Globulin

Dient nach der Aktivierung zu Faktor VIIIa, einem Cofaktor für den Enzymfaktor IXa in einem Komplex aus Faktor IXa, VIIIa und Phospholipid, der zur Aktivierung von Faktor X führt

Großes Cofaktorprotein (wie Faktor V)

Wird an von Willebrand Faktor Multimere aus den Weibel-Palade-Körpern von Endothelzellen sekretiert (Faktor VIII zirkuliert auch mit von Willebrand Faktor).

Wird als Faktor VIIIa durch einen Komplex aus aktiviertem Protein C und Protein S inaktiviert (wie Faktor Va)

IX

Christmas-Faktor

Wirkt nach der Aktivierung zu Faktor IXa, der enzymatischen Komponente des Komplexes aus Faktor IXa, VIIIa und Phospholipid, die Faktor X aktiviert

Vitamin-K-abhängig

X

Stuart-Prower-Faktor

Wirkt nach der Aktivierung zu Faktor Xa, der enzymatischen Komponente des Komplexes aus Faktor Xa, Va und Phospholipid, die Prothrombin zu Thrombin spaltet

Vitamin-K-abhängig

XI

Plasma-Thromboplastin-Vorläufer (PTA)

Kann Faktor IX aktivieren nach der Aktivierung zu Faktor XIa in einer Reaktion, die Kalziumionen benötigt

Präkallikrein

Fletcher-Faktor

Wird in einer reziproken Reaktion durch Faktor XIIa zu Kallikrein aktiviert

Kallikrein katalysiert die weitere Aktivierung von Faktor XII zu Faktor XIIa

Zirkuliert als Doppelmolekülkomplex mit hochmolekularem Kininogen

Hochmolekulares Kininogen

Fitzgerald-Faktor

Zirkuliert als Doppelmolekülkomplex mit Präkallikrein

XII

Hageman-Faktor

Aktiviert nach der Aktivierung zu Faktor XIIa durch Oberflächenkontakt, Kallikrein oder andere Faktoren Präkallikrein und Faktor XI und löst so die intrinsische Kaskade in vitro aus

XIII

Fibrinstabilisierender Faktor

katalysiert nach seiner Aktivierung durch Thrombin die Bildung von Peptidbindungen zwischen benachbarten Fibrinmonomeren und hilft so, den Thrombus zu verstärken und zu stabilisieren

Protein C

Wird durch Thrombin aktiviert, das an das oberflächenmembrangebundene Thrombomodulin (CD141) gebunden ist; proteolysiert und hemmt dann (in Gegenwart von freiem Protein S und Phospholipid) die Cofaktoraktivität der Faktoren VIIIa und Va.

Vitamin-K-abhängig

Protein S

Zirkuliert im Plasma als freies Protein S oder gebunden an die C4b-Komponente des Komplementsystems

Wirkt in freier Form als Cofaktor für aktiviertes Protein C

Vitamin-K-abhängig

Zelloberflächenfaktoren

Gewebefaktor

Gewebethromboplastin

Ist ein Lipoprotein, das konstitutiv auf der Membran bestimmter Gewebezellen vorhanden ist, einschließlich perivaskulärer Fibroblasten, Endothelzellen, Randepithelzellen (z.B. Epithelzellen der Haut-, Amnion- und GI- und GU-Trakte), Gliazellen des Nervensystems, Monozyten, Makrophagen und einigen Tumorzellen.

Bindet Faktor VIIa und initiiert die extrinsische Kaskade

Prokoagulatorisches Phospholipid

Saures Phospholipid (hauptsächlich Phosphatidylserin), das auf der Oberfläche von aktivierten Blutplättchen, Endothelzellen und anderen Gewebezellen vorhanden ist.

Wirkt als Komponente des aus Faktor IXa, VIIIa und Phospholipid bestehenden Aktivators von Faktor X und des aus Faktor Xa, Va und Phospholipid bestehenden Aktivators von Prothrombin

Dient als Lipidanteil des Gewebefaktors

Thrombomodulin

Bindungsstelle für Thrombin (CD141) auf der Oberfläche von Endothelzellen; an Thrombomodulin gebundenes Thrombin aktiviert Protein C

Die Aktivierung des intrinsischen oder extrinsischen Systems aktiviert eine gemeinsame Kaskade, durch die ein Fibrinthrombus entsteht. Die gemeinsame Aktivierungskaskade besteht aus drei Schritten:

  • Die Prothrombin-Konvertierung wird auf der Oberfläche von aktivierten Blutplättchen, Endothelzellen und Gewebezellen erzeugt. Prothrombin-Konvertierung ist ein Komplex aus einem Enzym, Faktor Xa, und einem Cofaktor, Faktor Va, auf einer prokoagulierenden Phospholipidoberfläche.

  • Prothrombin-Konverterase spaltet Prothrombin zur Herstellung von Thrombin.

  • Thrombin induziert die Bildung von Fibrinmonomeren und Polymeren aus Fibrinogen. Thrombin aktiviert auch Faktor XIII, ein Enzym, das die Bildung stärkerer, kovalenter Bindungen zwischen benachbarten Fibrinmonomeren katalysiert und den löslichen Faktor VIII und Faktor XI aktiviert.

Kalziumionen werden in den meisten Thrombin erzeugenden Reaktionen benötigt, weshalb Kalzium-Chelatbildner (z.B. Citrat, Ethylendiamintetraessigsäure) in vitro als Antikoagulantien eingesetzt werden. Vitamin K-abhängige Gerinnungsfaktoren (Faktoren II, VII, IX und X) binden normalerweise über Kalziumbrücken an Phospholipidoberflächen, um in der Blutgerinnung zu funktionieren. Gerinnungsreaktionen können ohne Vitamin K nicht richtig auftreten.

Obwohl die Koagulationswege hilfreich für das Verständnis der Mechanismen und die Laborbewertung von Koagulationsstörungen sind, beinhaltet die In-vivo-Koagulation nicht Faktor XII, Präkallikrein oder hochmolekulares Kininogen. Menschen mit erblichen Mängeln dieser Faktoren haben keine Blutungsanomalie. Hingegen zeigt sich bei Menschen mit angeborenem Faktor-XI-Mangel eine leichte bis mäßige Gerinnungsstörung. In vitro kann löslicher Faktor XI durch Thrombin aktiviert werden. Obwohl der lösliche Faktor IX sowohl durch Faktor XIa- als auch durch Faktor VIIa/Gewebefaktor-Komplexe in vitro aktiviert werden kann, besteht keine konsistente Beziehung zwischen den Plasmafaktor XI-Spiegeln und der Wahrscheinlichkeit oder dem Ausmaß von Blutungen.

Wenn durch die Verletzung eines Blutgefäßes Blut in Kontakt mit Gewebefaktor auf Zellmembranen in oder um die Gefäßwand kommt, so läuft in vivo die extrinsische Kaskade ab. Dieser Kontakt mit Gewebefaktor führt zur Bildung des Faktor-VIIa-Gewebefaktor-Komplexes, der Faktor X und möglicherweise Faktor IX aktiviert. Der Faktor IXa, kombiniert mit seinem Kofaktor Faktor VIIIa, auf Phospholipidmembranoberflächen erzeugt ebenfalls Faktor Xa. Die Aktivierung des Faktor X sowohl durch den Faktor-VIIa-Gewebefaktor- als auch durch den Faktor-IXa-Faktor-VIIIa-Komplex ist für die normale Hämostase erforderlich. Dieser Bedarf der Faktoren VIII und IX erklärt, warum bei der Hämophilie Typ A (Mangel an Faktor VIII) oder Typ B (Mangel an Faktor IX) Blutungen auftreten trotz eines intakten extrinsischen Gerinnungssystems, das durch den Faktor-VIIa-Gewebefaktor-Komplex initiiert wird.

Regulation der Gerinnung

Verschiedene Regulationsmechanismen verhindern, dass sich die aktivierte Blutgerinnungsreaktion unkontrolliert amplifiziert und große lokale Thrombosen oder eine disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) hervorruft. Zu diesen Mechanismen zählen

  • Inaktivierung von Koagulationsfaktoren

  • Fibrinolyse

  • Neutralisierung von aktivierten Gerinnungsfaktoren durch die Leber

Inaktivierung von Gerinnungsfaktoren

Proteasehemmer im Plasma (Antithrombin, der Gewebefaktor-„Pathway“-Inhibitor, α2-Makroglobulin, Heparinkofaktor II) inaktivieren Gerinnungsenzyme. Antithrombin inhibiert Thrombin, Faktor Xa, XIa und IXa.

Zwei der Vitamin-K-abhängigen Proteine (Protein C und Protein S) bilden einen Komplex, der die Faktoren VIIIa und Va durch Proteolyse inaktiviert. An einen Rezeptor auf Endothelzellen (Thrombomodulin [CD141]) gebundenes Thrombin aktiviert Protein C. Aktiviertes Protein C, in Kombination mit dem freien Protein S und einem Endothelzell-Protein-C-Rezeptor, proteolysiert und inaktiviert die Faktoren VIIIa und Va.

Zusätzlich zu den normalerweise vorhandenen Inaktivatoren gibt es eine Reihe von Antikoagulanzien, die die Inaktivierung von Gerinnungsfaktoren verstärken (siehe Abbildung Antikoagulanzien und ihre Wirkungsorte).

Heparin verstärkt die Aktivität von Antithrombin. Warfarin ist ein Vitamin-K-Antagonist. Es hemmt die Regeneration der aktiven Form von Vitamin K und somit die Erzeugung von funktionellen Formen der Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X (ebenso wie die Proteine C und S) Unfraktioniertes Heparin (UFH) und niedermolekulare Heparine (LMWH) erhöhen die Aktivität von Antithrombin, um die Faktoren IIa (Thrombin) und Xa zu inaktivieren. LMWHs umfassen Enoxaparin, Dalteparin und Tinzaparin. Fondaparinux, ein kleines, synthetisches Molekül, das den wesentlichen Pentasaccharidanteil der Heparinstruktur enthält, erhöht die Antithrombinininaktivierung des Faktors Xa, aber nicht des Faktors IIa (Thrombin). Zu den parenteralen direkten Thrombin-Inhibitoren gehören Argatroban und Lepirudin. Zu den neueren direkten oralen Antikoagulanzien gehören der Thrombinhemmer (Dabigatran) und die Faktor-Xa-Hemmer (Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban). Der Einsatz dieser Medikamente, einschließlich der Risiken, Vorteile und Umkehrmittel, wird in den Abschnitten Vorhofflimmern, tiefe Venenthrombose (DVT) und Lungenembolie (PE) des Handbuchs diskutiert.

Antikoagulantien und ihre Wirkorte.

NMH = niedermolekulares Heparin; TF = Gewebefaktor; UFH = unfraktioniertes Heparin.

Antikoagulantien und ihre Wirkorte.

Fibrinolyse

Zwischen Fibrinablagerung und Fibrinolyse ist ein Gleichgewicht erforderlich, um zunächst die hämostatische Abdichtung aufrecht zu erhalten, dann aber während der Reparatur einer verletzten Gefäßwand aufzulösen. Fibrin wird vom Fibrinolysesystem unter dem Einfluss von Plasmin, einem proteolytischen Enzym, aufgelöst. Die Fibrinolyse wird durch die Freisetzung von Plasminogenaktivatoren aus dem Gefäßendothel aktiviert. Plasminogenaktivatoren und Plasminogen (aus dem Plasma) binden an Fibrin, und Plasminogenaktivatoren spalten Plasminogen in Plasmin (siehe Abbildung Fibrinolyse). Plasmin spaltet nun Fibrin in lösliche Fibrinabbauprodukte, die mit der Blutzirkulation abtransportiert werden.

Fibrinolyse

Während der Heilung eines verletzten Blutgefäßes müssen die Fibrinablagerung und die Fibrinolyse in einem ausgeglichenen Verhältnis stehen. Die verletzten vaskulären Endothelzellen setzen Plasminogenaktivatoren (Gewebeplasminogenaktivator, Urokinase) frei und aktivieren die Fibrinolyse. Plasminogenaktivatoren katalysieren die Spaltung von Plasminogen zu Plasmin, das Thromben auflöst. Die Fibrinolyse wird durch Plasminogenaktivator-Inhibitoren (PAl, z. B. PAl-1) und Plasmininhibitoren (z. B. α2-Antiplasmin) reguliert.

Fibrinolyse

Es gibt mehrere Plasminogenaktivatoren:

  • Der Gewebeplasminogenaktivator (tPA) aus Endothelzellen ist ein schwacher Aktivator, wenn er frei in Lösung vorliegt. Bei einer Bindung von Fibrin in der Nähe von Plasminogen wird er jedoch zu einem potenten Aktivator der Fibrinolyse.

  • Urokinase liegt in einzel- und doppelsträngiger Form vor, die jeweils verschiedene funktionelle Eigenschaften haben. In ihrer Einzelstrangform kann die Urokinase freies Plasminogen nicht aktivieren, ähnlich wie bei tPA erfolgt jedoch eine starke Aktivierung des an Fibrin gebundenen Plasminogens. Sehr geringe Konzentrationen von Plasmin spalten Einzelstrang-Urokinase in Doppelstrang-Urokinase auf, die in der Lage ist, sowohl das in Lösung befindliche als auch das an Fibrin gebundene Plasminogen zu aktivieren. Epithelzellen, die Ausscheidungswege auskleiden (z.B. Nierentubuli, Milchgänge), setzen Urokinase frei, die der physiologische Aktivator der Fibrinolyse in diesen Kanälen ist.

  • Ein weiterer effektiver Plasminogenaktivator ist die bakteriell gebildete Streptokinase, die normalerweise nicht im Körper zu finden ist.

Streptokinase, Urokinase und rekombinantes tPA (alteplase) wurden alle therapeutisch eingesetzt, um die Fibrinolyse bei Patienten mit akuter Thrombose einzuleiten.

Regulation der Fibrinolyse

Die Fibrinolyse wird durch Plasminogenaktivatorinhibitoren (PAI) und Plasmininhibitoren reguliert, die die Fibrinolyse verlangsamen. PAI-1, der wichtigste Plasminogenaktivator-Inhibitor, wird aus Gefäßendothelzellen und aktivierten Thrombozyten freigesetzt und inaktiviert tPA und Urokinase. Der wichtigste Plasmininhibitor ist alpha 2-Antiplasmin, das jegliches aus Thromben freigesetztes Plasmin schnell inaktiviert. Geringe Mengen an alpha 2-Antiplasmin werden unter Einwirkung von Faktor XIIIa während des Gerinnungsprozesses mit Fibrin vernetzt. Durch diese Vernetzung wird vermutlich eine exzessive Plasminaktivität in Gerinnseln kontrolliert.

tPA und Urokinase werden von der Leber rasch neutralisiert – ein weiterer Mechanismus zur Verhinderung einer exzessiven Fibrinolyse.

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