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Endometriumkarzinom

(Gebärmutterkrebs)

Von

Pedro T. Ramirez

, MD, The University of Texas MD Anderson Cancer Center;


David M. Gershenson

, MD, The University of Texas MD Anderson Cancer Center;


Gloria Salvo

, MD, MD Anderson Cancer Center

Inhalt zuletzt geändert Mrz 2017
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Quellen zum Thema

Endometriumkarzinome sind meist endometrioide Adenokarzinome. Typischerweise treten postmenopausale vaginale Blutungen auf. Die Diagnose wird bioptisch gestellt. Die Stadieneinteilung (Staging) erfolgt operativ. Die Behandlung erfordert eine Hysterektomie, eine bilaterale Salpingo-Oophorektomie und bei Hochrisikopatienten in der Regel eine Becken- und Para-Aorten-Lymphadenektomie. Bei fortgeschrittener Tumorerkrankung sind meist Radiotherapie, Hormonbehandlung und zytotoxische Therapie indiziert.

Endometriumkarzinome treten häufiger in Industrieländern auf, in denen eine fettreiche Ernährung verbreitet ist. In den USA stellt dieses Karzinom mit 1:50 Betroffenen die vierthäufigste Tumorerkrankung bei Frauen dar. Die American Cancer Society schätzt, dass im Jahr 2017 etwa 61.380 neue Fälle von Endometriumkrebs diagnostiziert werden und dass etwa 10.920 Frauen an diesem Krebs sterben werden.

Endometriumkarzinome treten hauptsächlich bei postmenopausalen Frauen auf. Das mittlere Alter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung beträgt 61 Jahre. Die meisten Fälle werden in der Altersgruppe von 50 bis 60 Jahren diagnostiziert, 92% der Fälle treten bei Frauen > 50 Jahren auf.

Ätiologie

Hauptrisikofaktoren für Endometriumkarzinome sind

  • Östrogenmonotherapie

  • Alter > 50

  • Adipositas

  • Diabetes

Andere Risikofaktoren sind

  • Tamoxifeneinnahme > 5-Jahre

  • Vorausgegangene Beckenbestrahlung

  • Persönliche oder familiäre Vorerkrankung an Brustkrebs oder Ovarialkarzinom

  • Familiäre Vorerkrankung an hereditärem nichtpolypösen kolorektalen Karzinom oder möglicherweise Endometriumkarzinom bei Verwandten ersten Grades

  • Hypertonie

Überwiegende Östrogenspiegel (hohe zirkulierende Östrogenspiegel mit niedrigen oder fehlenden Gestagenspiegeln) können bei Adipositas, polyzystischem Ovarialsyndrom, Nulliparität, später Menopause, Östrogen-produzierenden Tumoren, Anovulation (ovarielle Dysfunktion) oder Östrogeneinnahme ohne Zugabe von Gestagenen auftreten.

Die meisten Endometriumkarzinome werden durch sporadische Mutationen verursacht. Bei etwa 5% der Patienten verursachen vererbte Mutationen ein Endometriumkarzinom. Ein Endometriumkarzinom aufgrund von vererbten Mutationen neigt dazu, früher aufzutreten und wird oft 10 bis 20 Jahre früher als sporadischer Krebs diagnostiziert. Etwa die Hälfte der Fälle, die mit Vererbung zu tun haben, treten bei Familien mit erblichen nicht-polypösen Darmkrebserkrankungen (HNPCC; Lynch-Syndrom) auf. Patienten mit HNPCC haben ein hohes Risiko, einen zweiten Krebs zu entwickeln (z. B. Darmkrebs, Eierstockkrebs).

Pathologie

Meist geht eine Endometriumhyperplasie dem Endometriumkarzinom voran. Endometriale Karzinome werden meist in 2 Typen eingeteilt.

Tumoren vom Typ I kommen häufiger vor, sprechen in der Regel auf Östrogen an und werden in der Regel bei jüngeren, übergewichtigen oder perimenopausalen Frauen diagnostiziert. Diese Tumoren sind meist niedrigmaligne. Das endometrioide Adenokarzinom ist die häufigste Histologie. Diese Tumoren können Mikrosatelliteninstabilität sowie Mutationen in PTEN, PIK3CA, KRAS und CTNNBI aufweisen.

Tumoren vom Typ II sind in der Regel hochgradig (z. B. seröse oder klarzellige Histologie). Sie treten eher bei älteren Frauen auf. Bei etwa 10–30% liegen p53-Mutationen vor. Bis zu 10% der endometrialen Karzinome gehören zum Typ II.

Endometrioide Adenokarzinome machen etwa 75 bis 80% der Endometriumkarzinome aus.

Uterine papillare seröse Karzinome, klarzellige Karzinome und Karzinosarkome gelten als aggressivere Hochrisiko-Histologien und sind somit mit einer höheren Inzidenz extrauterischer Erkrankungen bei der Präsentation assoziiert. Karzinosarkome wurden als malignen epithelialen Tumoren mit hohem Risiko eingestuft.

Endometriumkarzinom kann wie folgt streuen:

  • Von der Oberfläche der Gebärmutterhöhle bis zum Gebärmutterhalskanal

  • Durch das Myometrium zur Serosa und in die Peritonealhöhle

  • Über das Lumen der Eileiter zum Eierstock, Ligamentum und den Peritonealflächen

  • Über den Blutkreislauf, der zu Fernmetastasen führt

  • Über die Lymphgefäße

Je höher der histologische Grad ist (gering differenziert), desto größer ist die Wahrscheinlichkeit einer tiefen Myometriuminfiltration, einer pelvinen oder paraaortalen Lympknotenmetastasierung oder einer extrauterinen Ausbreitung.

Symptome und Beschwerden

Die meisten (> 90%) Patientinnen mit Endometriumkarzinom haben abnorme Vaginalblutungen (z. B. postmenopausale Blutung, rezidivierende prämenopausale Metrorrhagien); ein Drittel aller Patientinnen mit postmenopausalen Blutungen haben ein Endometriumkarzinom. Ein vaginaler Fluor kann den postmenopausalen Blutungen Wochen oder Monate vorausgehen.

Diagnose

  • Endometriumbiopsie

  • Intraoperative Stadienbestimmung

Verdacht auf ein Endometriumkarzinom besteht bei

  • Postmenopausalen Blutungen

  • Prämenopausalen Frauen mit abnormer Blutung

  • Postmenopausalen Frauen mit nachgewiesenen Endometriumzellen im Routine-Pap-Test

  • Allen Frauen mit atypischen Endometriumzellen im Routine-Pap-Test

Wenn der Verdacht auf Endometriumkrebs besteht, wird ambulant eine Endometriumbiopsie durchgeführt; die Ergebnisse sind zu > 90% zuverlässig. Eine endometriale Probenentnahme wird auch Frauen mit anomalen Blutungen, insbesondere ab einem Alter > 40 Jahre, empfohlen. Wenn die Ergebnisse zweideutig sind oder auf Malignität (komplexe Hyperplasie mit Atypie) hinweisen, wird stationär eine Abrasio mit Hysteroskopie durchgeführt. Alternativ kann eine transvaginale Ultraschalluntersuchung durchgeführt werden; allerdings ist eine histologische Diagnose erforderlich.

Ist ein Endometrialkarzinom diagnostiziert, besteht die prätherapeutische Diagnostik aus Bestimmung der Serumelektrolyte, Nieren- und Leberfunktionsparametern, Blutbild, Röntgenthorax und EKG.

Da Endometriumkarzinome manchmal von einer ererbten Mutation herrühren, sollten genetische Beratung und/oder Tests in Betracht gezogen werden, wenn Patienten < 50 Jahre alt sind oder eine signifikante familiäre Vorgeschichte von Endometriumkarzinom und/oder HNPCC haben.

Zur Klärung möglicher extrauteriner oder metastatischer Tumormanifestationen wird in folgenden Fällen ein Abdomen- und Becken-CT veranlasst:

  • Eine abdominale Raumforderung oder Hepatomegaie wird während der körperlichen Untersuchung festgestellt

  • Pathologische Leberwerte

  • Das Karzinom weist ein histologischer Subtyp mit hohem Risiko auf (z. B. papilläres seröses Karzinom, klarzelliges Karzinom, Karzinosarkom)

Stadieneinteilung

Die Stadieneinteilung des Endometrialkarzinoms beruht auf der histologischen Differenzierung (Grad 1 [am wenigsten aggressiv] bis 3 [am aggressivsten]) und dem Ausmaß der Ausbreitung einschließlich Invasionstiefe, Befall der Zervix (glanduläre versus stromale Invasion) und Vorhandensein extrauteriner Metastasierung (siehe Tabelle: FIGO Stadieneinteilung des Endometriumkarzinoms).

Staging ist chirurgisch und umfasst die Exploration des Abdomens und Beckens, Biopsie oder Exzision von verdächtigen extrauterinen Läsionen, totale abdominale Hysterektomie und bei Patienten mit Hochrisiko-Merkmalen (Grad 1 oder 2 Krebs plus tiefe Myometriuminvasion, Grad 3 Krebs, alle Krebsarten mit Hochrisikohistologie) pelvine und paraaortale Lymphadenektomie. Die Inszenierung kann mittels Laparotomie, Laparoskopie oder robotergestützter Chirurgie erfolgen.

Tabelle
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FIGO Stadieneinteilung des Endometriumkarzinoms

Stadium*,†

Definition

I

Auf das Corpus uteri begrenzt

IA

Tumor auf das Endometrium begrenzt oder Invasion von unter 50% des Myometriums

IB

Invasion von 50% oder mehr des Myometriums

II

Invasion des zervikalen Stroma, aber keine Ausdehnung außerhalb der Gebärmutter

III

Lokale und/der regionale Ausdehnung des Tumors

IIIA

Befall von Serosa, Adnexen oder beiden (direkte Ausdehnung oder Metastasen)

IIIB

Metastasen oder direkte Ausbreitung in die Scheide und/oder Ausbreitung in die Parametrik

IIIC

Pelvine und/oder paraaortale Lymphknotenmetastasen

IIIC1

Pelvine Lymphknotenmetastasen

IIIC2

Paraaortale Lymphknotenmetastasen mit oder ohne pelvine Lymphknotenmetastasen

IV

Befall von Harnblase und/oder intestinaler Mukosa und/oder der Fernmetastasen

IVA

Befall von Harnblase und/oder intestinaler Mucosa

IVB

Fernmetastasen einschließlich intraabdominaler und/oder inguinaler Lymphknotenmetastasen

* Die Stadieneinteilung von Endometriumkarzinomen erfolgt meist intraoperativ.

Mit Ausnahme von Stadium IVB richtet sich der Differenzierungsgrad (G) nach dem Tumoranteil mit nicht-plattenepithelzelligem oder nicht-morulaartigem soliden Wachstumsmuster:

  • G1: 5%

  • G2: 6–50%

  • G3: > 50%

Eine für den Grad unangemessen hohe Rate an Kernatypien erhöht den Differenzierungsgrad eines G1- oder G2-Tumors um 1. Bei serösen Adenokarzinomen, klarzelligen Adenokarzinomen und Plattenepithelkarzinomen hat die Gradeinteilung nach Kernatypien Vorrang. Adenokarzinome mit Plattenepitheldifferenzierung werden entsprechend den Karnatypien der glandulären Komponente eingeteilt.

Gemäß den Stadieneinteilungen der International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) und des American Joint Committee on Cancer (AJCC), AJCC Cancer Staging Manual, 7. Auflage, New York, Springer, 2010.

Prognose

Eine schlechtere Prognose besteht bei undifferenzierteren Tumoren (hohes G), ausgedehnter Tumormanifestation und hohem Patientenalter.

Die durchschnittlichen 5-Jahres-Überlebensraten sind

  • Stadium I oder II: 70–95%

  • Stadium III oder IV: 10–60%

Insgesamt sind 63% der Patientinnen nach Therapie mindestens 5 Jahre tumorfrei.

Behandlung

  • Gewöhnlich komplette Hysterektomie und bilaterale Salpingoovarektomie

  • Becken- und para-aortale Lymphadenektomie für Grad 1 oder 2 mit tiefer (> 50% Myometriuminvasion) myometrialer Invasion, für jeden Grad 3 und für alle Krebsarten mit hoher Histologie.

  • Radiotherapie des Beckens mit oder ohne Chemotherapie im Stadium II oder III

  • Multimodale Therapie in der Regel empfohlen für Stadium IV

Bei Patienten mit Endometriumkrebs Grad 1 oder 2 und < 50% Invasion ist die Wahrscheinlichkeit einer Lymphknotenmetastasierung < 2%. Üblicherweise besteht die Behandlung bei diesen Patienten aus kompletter Hysterektomie und bilateraler Salpingoovarektomie, entweder per Laparotomie, laparoskopisch oder robotergestützter Operation. Bei jungen Frauen mit Endometrioid-Adenokarzinom im Stadium IA oder IB ist die Konservierung der Eierstöcke jedoch in der Regel sicher und wird empfohlen, um die Fruchtbarkeit zu erhalten.

Bei Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen wird auch eine pelvine und para-aortale Lymphadenektomie durchgeführt:

  • Krebs Grad 1 oder 2 mit tiefer (> 50%) myometrischer Invasion

  • Jeder Krebs Grad 3

  • Alle Krebsarten mit Hochrisiko-Histologie (papilläres seröses Karzinom, klarzelliges Karzinom, Karzinosarkom)

Ob das Ausmaß der para-aortalen Lymphadenektomie die untere Mesenterialarterie vs. die Nierengefäße erreichen soll, bleibt umstritten.

Die Tumorstadien II und III erfordern eine Radiotherapie des Beckens mit oder ohne Chemotherapie. Die Behandlung im Stadium III muss individuell festgelegt werden, aber Laparotomie bleibt eine Option; im Allgemeinen haben Patientinnen, die eine kombinierte operative und strahlentherapeutische Behandlung erhalten, eine bessere Prognose. Mit der Ausnahme von Patientinnen mit großvolumiger Tumorerkrankung und Befall der Parametrien sollte eine komplette abdominale Hysterektomie und bilaterale Salpingoovarektomie durchgeführt werden.

Die Therapie im Stadium IV ist unterschiedlich und patientenabhängig, beinhaltet aber typischerweise eine Kombination aus operativen, strahlentherapeutischen und chemotherapeutischen Behandlungsansätzen. Gelegentlich sollte auch eine Hormonbehandlung erwogen werden.

Tumore reagieren bei 20 bis 25% der Patienten auf eine Hormontherapie mit einem Gestagen.

Mehrere Zytostatika (insbesondere Cisplatin plus Paclitaxel) sind wirksam. Sie werden vor allem Frauen mit metastasiertem oder rezidivierendem Karzinom gegeben. Eine weitere Option ist Doxorubicin.

Sentinel-Lymphknotenkartierung bei Endometriumkarzinom

Die Rolle der Sentinel-Lymphknoten (SLN) -Kartierung bei Endometriumkarzinom wird derzeit untersucht. SLN-Mapping erfolgt wie für Gebärmutterhalskrebs mit den gleichen Tracern (blauer Farbstoff, Technetium-9999Tc], Indocyaningrün [ICG]).

SLN-Kartierung kann für das chirurgische Staging von Krebs in Betracht gezogen werden, der auf den Uterus beschränkt erscheint. Die SLN-Kartierung bei Karzinomen mit Hochrisiko-Histologie (papilläres seröses Karzinom, klarzelliges Karzinom, Karzinosarkome) sollte mit Vorsicht erfolgen.

Wo der Tracer bei Patienten mit Endometriumkarzinom injiziert wird, ist umstritten. Injektion von Farbstoff in den Gebärmutterhals ist jedoch eine nützliche und validierte Technik zur Identifizierung von Lymphknoten. Der Farbstoff wird üblicherweise oberflächlich (1 bis 3 mm) und tief (1 bis 2 cm) bei 3 und 9 Uhr in den Gebärmutterhals injiziert. Mit dieser Technik dringt Farbstoff in die lymphatischen Stämme des Uterus ein (die sich in den Parametern treffen) und erscheint im breiten Band, das zu Becken- und gelegentlich paraaortalen SLNs führt.

Die häufigsten Stellen von Becken-SLNs sind

  • Medial zu den äußeren iliakalen Blutgefäßen

  • Ventral zu den inneren iliakalen Blutgefäßen

  • Im oberen Teil der Obturatorregion

Weniger häufige Orte sind die iliakalen und/oder präsakralen Regionen.

Eine komplette Beckenlymphadenektomie sollte durchgeführt werden, wenn einer der folgenden Fälle eintritt:

  • Die Zuordnung erkennt keine SLNs.

  • Ein Hemipelvis kann nicht abgebildet werden.

  • Es gibt irgendwelche verdächtigen oder stark vergrößerten Knoten, unabhängig von der Zuordnung.

Erhaltung der Fruchtbarkeit bei endometrialer Hyperplasie und frühem Endometriumkarzinom

Patienten mit komplexer Endometriumhyperplasie und Atypie haben ein bis zu 50% iges Risiko, an Endometriumkarzinom zu erkranken. Die Behandlung der endometrialen Hyperplasie besteht aus Gestagenen oder definitiven Operationen, je nach Komplexität der Läsion und dem Wunsch des Patienten, die Fruchtbarkeit zu erhalten.

Bei jungen Patientinnen mit Grad-1-Tumoren und ohne Myometriuminvasion (im MRT nachgewiesen) und mit bestehendem Kinderwunsch ist eine alleinige Gestagengabe möglich. Etwa 46–80% der Patientinnen haben eine komplette Remission innerhalb von durchschnittlich 3 Monaten nach Beginn der Therapie. Nach 3 Monaten sollten die Patientinnen mittels Abrasio anstelle einer Endometriumbiopsie beurteilt werden.

Alternativ wird zunehmend ein Levonorgestree-freisetzendes Intrauterinpessar (IUP) zur Behandlung von Patienten mit komplexer atypischer Hyperplasie oder Endometriumkarzinom Grad 1 eingesetzt.

Eine Operation wird empfohlen, wenn die konservative Behandlung nicht wirksam ist (Endometriumkarzinom ist nach 6 bis 9 Monaten der Behandlung noch vorhanden), oder wenn die Patienten die Geburt abgeschlossen haben. Bei Patienten mit hochgradigen endometrioiden Adenokarzinomen, uterinen papillären serösen Karzinomen, klarzelligen Karzinomen oder Karzinosarkomen ist eine behandlungsarme Behandlung kontraindiziert.

Bei jungen Frauen mit endometrioiden Adenokarzinomen im Stadium IA oder IB ist die Konservierung der Eierstöcke sicher und empfehlenswert.

Allgemeine Maßnahmen

Da Adipositas und Bluthochdruck das Risiko für Endometriumkrebs erhöhen und weil Hinweise darauf vorliegen, dass bestimmte Lebensgewohnheiten helfen können, Endometriumkrebs zu verhindern, sollten Patienten über die Bedeutung von Bewegung, Gewichtsverlust und einer angemessenen Ernährung beraten werden.

Hochrisiko-Histologien

Uterines papilläres seröses Karzinom, klarzellige Karzinome und Karzinosarkome (die als maligne epitheliale Tumore mit hohem Risiko eingestuft wurden) gelten als histologisch aggressiv und mit hohem Risiko behaftet und sind daher bei der Präsentation eher außerhalb des Uterus verbreitet.

Bei diesen histologisch aggressiven Endometriumtumoren wird typischerweise eine Multimodalitätstherapie empfohlen. Die primäre Behandlung umfasst die abdominale Hysterektomie, die bilaterale Salpingo-Oophorektomie mit pelviner und para-aortaler Lymphadenektomie sowie die omentale und peritoneale Biopsie.

Bei Patienten mit einer extrauterinen Groberkrankung sollte eine Zytoreduktion durchgeführt werden, um den Großteil des Tumors auf keine schwere Resterkrankung zu reduzieren.

Die adjuvante Therapie bei papillären serösen und klarzelligen Karzinomen hängt vom Stadium ab:

  • Stadium IA ohne Myometriuminvasion und ohne Resterkrankung in der Hysterektomie-Probe: Beobachtung und engmaschige Nachuntersuchung (ein akzeptabler Ansatz)

  • Andere Stadien IA und IB oder Stadium II: In der Regel vaginale Brachytherapie, gefolgt von einer systemischen Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel

  • Fortgeschrittenere Erkrankung: Chemotherapie

Die adjuvante Therapie beim Karzinosarkom hängt auch vom Stadium ab:

  • Stadium IA ohne Myometriuminvasion und ohne Resterkrankung in der Hysterektomie-Probe: Beobachtung und engmaschige Nachuntersuchung (ein akzeptabler Ansatz)

  • Alle anderen Phasen: In der Regel systemische Chemotherapie mit Ifosfamid plus Paclitaxel

Wichtige Punkte

  • Das Endometriumkarzinom ist eine der häufigsten Karzinome bei Frauen und kann noch häufiger werden, da die Prävalenz des metabolischen Syndroms zunimmt.

  • Die Prognose ist günstiger bei Typ-I-Tumoren, die eher bei jüngeren oder perimenopausalen Frauen diagnostiziert werden, auf Östrogen ansprechen und günstigere histologische Merkmale aufweisen.

  • Es wir eine endometriale Probenentnahme insbesondere bei Frauen ab 40 Jahren mit abnormaler Blutung empfohlen.

  • Die Stadienbestimmung des Endometriumkarzinoms erfolgt intraoperativ mittels Laparotomie, Laparoskopie oder roboterfestützte Operation.

  • Die Behandlung ist in der Regel eine totale Hysterektomie, eine bilaterale Salpingo-Oophorektomie, eine Lymphadenektomie und manchmal eine Strahlen- und/oder Chemotherapie.

  • Ziehen Sie die Sentinel-Lymphknoten-Kartierung für Krebsarten in Betracht, die anscheinend auf den Uterus beschränkt sind.

  • Berücksichtigen Sie bei bestimmten Patienten mit endometrioiden Adenokarzinomen Grad 1 oder Endometriumkomplex atypischer Hyperplasie eine fertilitätssparende Behandlung.

  • Erwägen Sie genetische Beratung und Tests für Patienten < 50 Jahre und solche mit einer signifikanten Familienanamnese von Endometrium- und/oder kolorektalem Karzinom (hereditärer nichtpolypöser kolorektaler Krebs).

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