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Pharmakokinetik bei Älteren

Von

J. Mark Ruscin

, PharmD, FCCP, BCPS, Southern Illinois University Edwardsville School of Pharmacy;


Sunny A. Linnebur

, PharmD, BCPS, BCGP, University of Colorado Anschutz Medical Campus

Inhalt zuletzt geändert Jun 2014
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Quellen zum Thema

Pharmakokinetik ( Pharmakokinetik) wird am besten definiert als das, „was der Körper mit dem Arzneimittel macht“; dazu gehören

  • Resorption

  • Distribution über die Körperkompartimente

  • dem Metabolismus

  • Exkretion

Mit dem Älterwerden kommt es zu Veränderungen in diesen Bereichen; einige Veränderungen sind klinisch relevant. Metabolismus und Exkretion vieler Arzneimittel nehmen ab, weshalb für einige Arzneimittel eine Dosisanpassung erforderlich ist. Eine toxische Wirkung kann sich langsam entwickeln, da die Spiegel von chronisch verwendeten Arzneimitteln über 5–6 Halbwertszeiten ansteigen bis das Steady-State erreicht ist. Beispielsweise haben bestimmte Benzodiazepine (Diazepam, Flurazepam, Chlordiazepoxid) bei älteren Patienten Halbwertszeiten von bis zu 96 h; Zeichen von Toxizität können erst Tage oder Wochen nach dem Beginn einer Therapie in Erscheinung treten.

Absorption

Trotz der altersabhängigen Abnahme der Dünndarmoberfläche, der verzögerten Magenentleerung und des Anstiegs des Magen-pH-Werts sind Veränderungen hinsichtlich der Arzneimitteladsorption bei den meisten Medikamenten ohne klinische Konsequenz. Eine Ausnahme ist Kalziumkarbonat, das eine saure Umgebung für eine optimale Aufnahme benötigt. Die altersbedingte Zunahme des Magen-pH verringert die Kalziumresorption und erhöht das Risiko für Konstipation. Somit sollten ältere Patienten ein Kalziumsalz (z. B. Kalziumzitrat) einnehmen, das sich leichter in einer weniger sauren Umgebung auflöst. Ein weiteres Beispiel für eine veränderte Resorption ist die frühe Freisetzung von magensaftresistenten Darreichungsformen bei erhöhtem Magen-pH.

Distribution

Mit dem Alter nimmt der Fettanteil des Körpers generell zu, und das Gesamtkörperwasser wird weniger. Der erhöhte Fettanteil erhöht das Verteilungsvolumen für stark fettlösliche Arzneimittel (z. B. Diazepam, Chlordiazepoxid) und kann ihre Eliminationshalbwertszeit erhöhen.

Mit zunehmendem Alter sinkt der Serumalbuminspiegel, und der Spiegel des α1-sauren Glykoproteins steigt; die klinische Auswirkung dieser Veränderungen auf die Arzneimittelbindung im Serum ist jedoch unklar. Bei Patienten mit einer akuten Erkrankung oder Mangelernährung kann eine schnelle Abnahme des Serumalbumins die Wirkung von Arzneimitteln steigern, da die Serumspiegel von nichtgebundenen (freien) Arzneimitteln steigen können (nur ein nichtgebundenes Arzneimittel hat eine pharmakologische Wirkung). Phenytoin und Warfarin sind Medikamente mit einem hohen Risiko für toxische Wirkungen, wenn der Serumalbuminspiegel abnimmt.

Hepatischer Metabolismus

Mit zunehmendem Alter nimmt der gesamte hepatische Metabolismus über das Cytochrom-P-450-Enzymsystem für die meisten Arzneimittel ab. Bei Arzneimitteln mit verringertem hepatischem Metabolismus (s. Auswirkungen des Alterns auf Metabolismus* und Elimination mancher Arzneimitteln) reduziert sich die Clearance typischerweise um 30–40%. Theoretisch müssten die Erhaltungdosen für Arzneimittel um diesen Prozentsatz gesenkt werden; die Arzneimittelmetabolismusrate variiert allerdings von Mensch zu Mensch erheblich und macht eine individuelle Dosisanpassung erforderlich.

Die hepatische Clearance für Arzneimittel, die durch Phase-I-Reaktionen (Oxidation, Reduktion, Hydrolyse– Bekannte Substanzen, die mit dem Cytochrom-P-450-Enzymsystem in Wechselwirkung treten) metabolisiert werden, ist bei Älteren mit höherer Wahrscheinlichkeit verzögert. Die Clearance von Arzneimitteln, die durch Konjugation (Phase-II-Reaktionen) metabolisiert werden, wird für gewöhnlich durch das Alter nicht sehr beeinflusst.

Der First-Pass-Metabolismus (Metabolismus, typischerweise hepatisch, eines Arzneimittels vor Erreichen des großen Kreislaufs) wird auch durch Alterung beeinflusst und nimmt um etwa 1% pro Jahr nach dem 40. Lebensjahr ab. Somit kann bei einer oral gegebenen Dosis der zirkulierende Arzneimittelspiegel bei Älteren höher sein. Wichtige Beispiele für Arzneimittel mit einem hohen Risiko für toxische Effekte sind Nitrate, Propranolol, Phenobarbital und Nifedipin.

Renale Elimination

Eine der wichtigsten pharmakokinetischen Veränderungen, die mit der Alterung einhergehen, ist die verringerte Ausscheidung von Arzneimitteln über die Nieren. Ab einem Alter von 30 Jahren nimmt die Creatinin-Clearance durchschnittlich um 8 ml/min/1,73 m2/Jahrzehnt ab; allerdings variiert die altersbedingte Abnahme deutlich zwischen verschiedenen Personen. Die Serumkreatininspiegel bleiben oft trotz einer Abnahme der glomerulären Filtrationsrate innerhalb des Normbereichs, da Ältere generell weniger Muskelmasse haben und allgemein körperlich weniger aktiv sind als jüngere Erwachsene und somit weniger Kreatinin produzieren. Die Aufrechterhaltung der normalen Serumkreatininspiegel kann den Arzt fälschlicherweise annehmen lassen, dass diese Werte die normale Nierenfunktion widerspiegeln. Rückgänge der Tubulusfunktion mit dem Alter entsprechen denen der glomerulären Funktion.

Diese Veränderungen verringern die renale Elimination vieler Arzneimittel (s. Auswirkungen des Alterns auf Metabolismus* und Elimination mancher Arzneimitteln). Klinische Begleiterscheinungen hängen ab vom Beitrag der renalen Elimination zur totalen systemischen Elimination und von der therapeutischen Breite des Arzneimittels (Verhältnis der maximalen tolerierten Dosis zur minimalen wirksamen Dosis). Die Kreatinin-Clearance (gemessen oder geschätzt unter Zuhilfenahme von Computerprogrammen oder einer Formel wie der Cockcroft-Gault-Formel– Untersuchung des nephrologischen Patienten : Kreatinin-Clearance) wird als Anhaltspunkt für die Dosierung von Arzneimitteln herangezogen. Die tägliche Dosis von Medikamenten, die stark auf eine renale Ausscheidung angewiesen sind, sollte niedriger sein, und/oder die Häufigkeit der Dosierung sollte verringert werden. Da die Nierenfunktion dynamisch ist, können Anpassungen der Erhaltungsdosen von Arzneimitteln notwendig sein, wenn die Patienten krank werden oder dehydriert sind oder sich erst kurz zuvor von einer Dehydrierung erholt haben.

Tabelle
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Auswirkungen des Alterns auf Metabolismus* und Elimination mancher Arzneimitteln

Klasse oder Kategorie

Verminderter hepatischer Metabolismus

Verminderte renale Elimination

Analgetika und Antiphlogistika

Ibuprofen

Meperidin

Morphin

Naproxen

Meperidin (Anmerkung der Redaktion: in Deutschland nicht zugelassen!)

Morphin

Oxycodon

Antibiotika

Amikacin

Ciprofloxacin

Gentamicin

Levofloxacin

Nitrofurantoin

Streptomycin

Tobramycin

Herz-Kreislauf-Medikamente

Amlodipin

Diltiazem

Lidocain

Nifedipin

Propranolol

Chinidin

Theophyllin

Verapamil

Warfarin

N-Acetylprocainamid

Apixaban

Captopril

Dabigatran

Digoxin

Enalapril

Enoxaparin

Heparin

Lisinopril

Procainamid

Quinapril

Rivaroxaban

Diuretika

Amilorid

Furosemid

Hydrochlorothiazid

Triamteren

Psychopharmaka

Alprazolam

Chlordiazepoxid

Desipramin

Diazepam

Imipramin

Nortriptylin

Trazodon

Triazolam

Risperidon

Sonstige

Levodopa

Amantadin

Chlorpropamid

Cimetidin

Exenatid

Gabapentin

Glyburid

Lithium

Metoclopramid

Ranitidin

Sitagliptin

* Wenn altersbedingte Auswirkungen auf den Leberstoffwechsel eines Arzneimittels umstritten sind, werden die Effekte aufgeführt, die in den meisten Studien berichtet wurden.

Der Effekt tritt bei Männern auf, nicht aber bei Frauen.

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