Stevens-Johnson-Syndrom und die toxisch epidermale Nekrolyse sind schwere Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut. Meist sind Arzneimittel, v. a. Sulfonamide, Antiepileptika und Antibiotika, die Auslöser. Die Makulae breiten sich rasch aus und verschmelzen, sodass es zu epidermalen Blasen, einer Nekrose und zur Abschälung der Epidermis kommt. Die Diagnose ist meist durch das Erscheinungsbild der initialen Läsionen und das klinische Syndrom offensichtlich. Die Behandlung besteht in einer unterstützenden Pflege; Cyclosporin, Plasmapherese oder intravenöses Immunglobulin, eine frühe Kortikosteroidtherapie und Tumornekrosefaktor-alpha-Inhibitoren wurden bereits eingesetzt. Die Mortalität kann bei bis zu 7,5% bei Kindern und 20–25% bei Erwachsenen liegen, ist aber bei früher Behandlung niedriger.
Das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die toxische epidermale Nekrolyse (TEN) sind bis auf ihre Verteilung klinisch ähnlich. Nach einer allgemein akzeptierten Definition betreffen die Läsionen bei SJS < 10% der Körperoberfläche und bei TEN > 30% der Körperoberfläche. Eine Beteiligung von 10–30% der Körperoberfläche gilt als Überschneidung von SJS/TEN.
Die Krankheitsbilder treten bei 1–5 von einer Million Menschen auf. Inzidenz und/oder Schwere beider Krankheitsbilder können bei Empfängern von Knochenmarktransplantaten, bei HIV-Patienten mit Pneumocystis jirovecii-Infektion, bei systemischem Lupus erythematodes-Patienten sowie bei Patienten mit anderen chronischen rheumatologischen Erkrankungen höher sein.
Ätiologie des Stevens-Johnson-Syndroms und der toxischen epidermalen Nekrolyse
Arzneimittel sind für 50% der SJS-Fälle und für bis zu 95% der TEN-Fälle verantwortlich. Zu den am häufigsten verursachenden Arzneimittel gehören
Sulfonamide (z. B. Sulfasalazin)
Andere Antibiotika (z. B. Aminopenicilline [in der Regel Ampicillin oder Amoxicillin], Fluorchinolone, Cephalosporine)
Antiepileptika (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Valproinsäure und ihre Derivate, Lamotrigin)
Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (z. B. Piroxicam, Meloxicam)
Antiretrovirale Medikamente (z. B. Nevirapin)
Sonstige individuelle Medikamente (z. B. Allopurinol, Chlormezanon)
Fälle, die nicht durch Medikamente verursacht werden, werden zugeschrieben
Infektion (meist mit Mycoplasma pneumoniae)
Impfungen
In seltenen Fällen kann keine Ursache ermittelt werden.
Pathophysiologie des Stevens-Johnson-Syndroms und der toxischen epidermalen Nekrolyse
Der genaue Mechanismus des Stevens-Johnson-Syndroms und der toxischen epidermalen Nekrolyse ist unbekannt; eine Theorie besagt jedoch, dass ein veränderter Arzneimittelmetabolismus (z. B. das Versagen, reaktive Metaboliten zu entfernen) bei einigen Patienten eine T-Zell-vermittelte zytotoxische Reaktion auf Arzneimittelantigene in Keratinozyten auslöst. CD8+ T-Zellen sind als wichtige Mediatoren der Blasenbildung identifiziert worden.
Ergebnisse deuten darauf hin, dass Granulysin, das von zytotoxischen T-Zellen und natürliche Killerzellen freigesetzt wurde, eine Rolle für das Absterben von Keratinozyten spielen könnte; die Granulysinkonzentration in der Blasenflüssigkeit korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung. Es wurde auch festgestellt, dass Interleukin-15 bei Patienten mit SJS/TEN erhöht ist und die Produktion von Granulysin erhöht. Eine weitere Theorie ist, dass Wechselwirkungen zwischen Fas (einem Zelloberflächen-Rezeptor, der Apoptose hervorruft) und seinem Liganden, insbesondere eine lösliche Form des Fas-Liganden, der aus einkernigen Zellen freigesetzt wird, zum Zelltod und zur Blasenbildung führen. Eine genetische Prädisposition für SJS/TEN ist vorgeschlagen worden.
Symptome und Beschwerden von SJS und TEN
Innerhalb von 1–3 Wochen nach Beginn der Therapie mit dem auslösenden Arzneimittel entwickeln die Patienten Prodromi mit Unwohlsein, Fieber, Kopfschmerzen, Husten und einer Keratokonjunktivitis. Anschließend treten meist im Gesicht, am Hals und am Oberkörper plötzlich oft kokardenförmige Makulae auf. Gleichzeitig tauchen diese Makulae auch an anderen Körperstellen auf, verschmelzen zu großen, flachen Bullae und schälen sich über 1–3 Tage ab. Gemeinsam mit dem Epithel können auch Nägel und Augenbrauen verloren gehen. Die Handflächen und Fußsohlen können beteiligt sein. Haut-, Schleimhaut- und Augenschmerzen sind häufig. In einigen Fällen ist eine diffuse Rötung die erste Hautanomalie der toxischen epidermalen Nekrolyse.
In schweren Fällen der toxischen epidermalen Nekrolyse schälen sich an Druckstellen große Epithelflächen vom gesamten Körper ab (Nikolski-Zeichen) und hinterlassen eine nässende, schmerzhafte und erythematöse Haut. In bis zu 90% der Fälle treten gleichzeitig mit der Hautabschälung schmerzhafte orale Verkrustungen und Erosionen, eine Keratokonjunktivitis und genitale Beschwerden (z. B. Urethritis, Phimose, vaginale Synechien) auf. Auch das Bronchialepithel kann sich abschälen, sodass es zu Husten, Dyspnoe, Pneumonie, Lungenödem und Hypoxämie kommt. Eine Glomerulonephritis und eine Hepatitis sind ebenfalls möglich.
Diagnose des Stevens-Johnson-Syndroms und der toxischen epidermalen Nekrolyse
Klinische Bewertung
Oft Hautbiopsie
Die Diagnose ist meist durch das Erscheinungsbild der Läsionen und die rasche Symptomprogression offensichtlich. Die histologische Untersuchung der abgeschälten Haut zeigt ein nekrotisches Epithel als charakteristisches Merkmal.
Die Differentialdiagnose beim Stevens-Johnson-Syndrom und der frühen toxischen epidermalen Nekrolyse (TEN) umfasst Erythema multiforme, virale Exantheme und andere Arzneimittelexantheme; SJS/TEN kann in der Regel klinisch differenziert werden, wenn sich die Erkrankung entwickelt und durch signifikante Schmerzen und Hautabschuppungen gekennzeichnet ist. Bei späteren Stadien der TEN umfasst die Differenzialdiagnose Folgendes:
Toxisches Schocksyndrom (hat in der Regel eine stärkere Organbeteiligung und andere kutane Manifestationen, wie etwa Makulaausschlag an den Handflächen und Fußsohlen, die sich im Laufe von etwa 2 Wochen zu Desquamation entwickeln)
Exfoliative Erythrodermie (betrifft in der Regel nicht die Schleimhäute und ist weniger schmerzhaft)
Paraneoplastischer Pemphigus (manchmal mit anderen Schleimhautbefunden oder bei Patienten mit Anzeichen von Krebs)
Bei Kindern ist TEN seltener und muss vom Staphylococcal Scalded Skin Syndrome abgegrenzt werden. Zu den Merkmalen des Staphylokokken-Scalded-Skin-Syndroms gehören in der Regel die Schonung der Schleimhäute, das Fehlen von Risikofaktoren für TEN (z. B. Drogenanamnese) und der klinische Verdacht auf eine Staphylokokkeninfektion.
Prognose des Stevens-Johnson-Syndroms und der toxischen epidermalen Nekrolyse
Die schwere toxische epidermale Nekrolyse ähnelt ausgedehnten Verbrennungen. Die Patienten sind akut krank, können oft nichts essen, ihre Augen nicht öffnen und leiden unter massiven Wasser- und Elektrolytverlusten. Es besteht ein hohes Risiko für Infektionen, Multiorganversagen und Tod. Bei frühzeitiger Behandlung erreichen die Überlebensraten 90%. Die Severity-of-Illness-Wert für toxische epidermale Nekrolyse erreicht systematisch 7 unabhängige Risikofaktoren innerhalb der ersten 24 Stunden der Krankenhauseinweisung, um die Sterblichkeitsrate eines bestimmten Patienten zu bestimmen.
Severity-of-Illness-Wert für Epidermolysis acuta toxica (SCORTEN)
Risikofaktor* | Ergebnis | |
|---|---|---|
0 | 1 | |
Alter | < 40 Jahre | ≥ 40 Jahre |
Assoziierter Krebs | Nicht vorhanden | Vorhanden |
Herzfrequenz (Schläge/Minute) | < 120 | ≥ 120 |
Blut-Harnstoff-Stickstoff im Serum | ≤ 28 mg/dl (10 mmol/l) | > 28 mg/dl (10 mmol/l) |
Abgelöste oder befallene Körperoberfläche | < 10% | ≥ 10% |
Serumbikarbonat | ≥ 20 mEq/l (≥ 20 mmol/l) | < 20 mEq/l (< 20 mmol/l) |
Serumglukose | ≤ 250 mg/dl (≤ 13,88 mmol/l) | > 250 mg/dl (> 13,88 mmol/l) |
*Mehr Risikofaktoren kennzeichnen einen höheren Wert und eine höhere Sterblichkeitsrate (%) wie folgt:
| ||
CI = Konfidenzintervall. | ||
Daten aus Bastuji-Garin S, Fouchard N, Bertocchi M, et al: SCORTEN: A severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol 115:149–153, 2000. doi: 10.1046/j.1523-1747.2000.00061.x | ||
Behandlung des Stevens-Johnson-Syndroms und der toxischen epidermalen Nekrolyse
Unterstützende Behandlung
Cyclosporin
Möglicherweise Kortikosteroide, Plasmapherese, i.v. Immunglobulin (IVIG) oder Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha-Inhibitoren
Die Behandlung ist am erfolgreichsten, wenn das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse frühzeitig erkannt und in einer stationären dermatologischen oder Intensivstation behandelt werden. Die Behandlung in einem Zentrum für Brandverletzte kann bei schweren Erkrankungen erforderlich sein. Eine ophthalmologische Beratung und eine spezialisierte Augenpflege sind für Patienten mit Beteiligung der Augen zwingend. Potentiell kausative Arzneimittel sollten sofort abgesetzt werden. Die Patienten werden isoliert, um das Infektionsrisiko zu minimieren, und erhalten je nach Bedarf Flüssigkeit, Elektrolyte, Blutprodukte und Nährstofflösungen. Zur Hautpflege gehören die sofortige Behandlung sekundärer bakterieller Infektionen und eine tägliche Wundpflege wie bei schweren Verbrennungen. Die prophylaktische Gabe systemischer Antibiotika wird unterschiedlich beurteilt und oft vermieden.
Die medikamentöse Behandlung des Stevens-Johnson-Syndroms und der toxischen epidermalen Nekrolyse ist umstritten. Ciclosporin (3–5 mg/kg p.o. einmal täglich) hemmt CD8-Zellen und es wurde gezeigt, dass es die Dauer einer aktiven Erkrankung in einigen Fällen um 2–3 Tage und möglicherweise die Mortalität verringern kann. Der Einsatz von systemischen Kortikosteroiden bleibt umstritten. Viele Experten waren der Meinung, dass systemische Kortikosteroide die Sterblichkeit erhöhen, weil sie die Infektionsrate erhöhen und das Risiko einer maskierten Sepsis bergen. Einige Berichte zeigen jedoch, dass eine frühzeitige Kortikosteroidtherapie zu besseren Ergebnissen führt.
Eine Plasmapherese kann reaktive Arzneimittelmetaboliten und Antikörper entfernen und in Erwägung gezogen werden. Die frühzeitige Gabe hoch dosierten ivIg 2,7 g/kg über 3 Tage blockiert die Antikörper und den Fas-Liganden. Trotz einiger eindrucksvoller anfänglicher Ergebnisse beim Einsatz von hoch dosiertem ivIg bei toxische epidermale Nekrolyse sind weitere klinische Studien an kleinen Patientengruppen jedoch zu widersprüchlichen Ergebnissen gelangt und eine retrospektive Analyse deutete auf keine Verbesserung oder sogar eine höhere Mortalität als erwartet hin (1).
Die TNF-alpha-Inhibitoren Infliximab und Etanercept können helfen, die Entzündung zu reduzieren.
Thalidomid wurde ebenfalls getestet, erhöht aber die Mortalität und ist jetzt kontraindiziert.
Literatur zur Therapie
1. Kirchhof MG, Miliszewski MA, Sikora S, et al: Retrospective review of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis treatment comparing intravenous immunoglobulin with cyclosporine. J Am Acad Dermatol 71(5):941–947, 2014. doi: 10.1016/j.jaad.2014.07.016
Wichtige Punkte
Medikamente verursachen > 50% der Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und bis zu 95% der Fälle von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), aber auch Infektionen, Impfungen und die Graft-versus-Host-Krankheit sind mögliche Ursachen.
Die Diagnose wird mit einer Biopsie (die nekrotisches Epithel zeigt) bestätigt, wenn die klinischen Merkmale (z. B. Zielscheibenläsionen, die zu Blasen voranschreiten, Augen- und Schleimhautbeteiligung, Nikolski-Zeichen, Desquamation in Schichten) unschlüssig sind.
Eine frühe Behandlung reduziert die oft hohe Mortalitätsrate.
Mit Ausnahme von leichten Fällen wird SJS/TEN in einer Klinik für Verbrennungen mit intensiver unterstützender Pflege behandelt.
Augenheilkunde wird zu Rate gezogen, wenn die Augen betroffen sind.
Cyclosporin und möglicherweise ein Plasmapherese werden in schweren Fällen in Erwägung gezogen.