Gigantismus und Akromegalie sind Syndrome, die durch exzessive Sekretion von GH entstehen (Hypersomatotropismus). Diese sind fast immer durch ein Adenom der Hypophyse verursacht. Vor dem Epiphysenschluss entsteht Gigantismus. Später resultiert eine Akromegalie, welche typische Veränderungen im Gesicht und anderswo hervorruft. Die Diagnose wird klinisch gestellt, durch Schädel- und Handröntgenaufnahmen und durch die Messung von Wachstumshormon und Insulin-like-growth-factor 1. Die Behandlung umfasst die Entfernung oder Zerstörung des verantwortlichen Adenoms und manchmal auch andere Behandlungsmodalitäten.
Das Wachstumshormon (GH) stimuliert das körperliche Wachstum und reguliert den Stoffwechsel. Growth-hormone-releasing-Hormon (GHRH) ist der wesentliche Stimulator, und Somatostatin ist der wesentliche Inhibitor der Synthese und Freisetzung von GH. GH kontrolliert die Synthese von Insulin-like-growth-Faktor 1 (IGF-1, auch Somatomedin-C genannt), der das Wachstum weitgehend bestimmt. Obwohl IGF-1 lokal von vielen Geweben produziert wird, ist die Leber die wichtigste Quelle für zirkulierendes IGF-1. Die metabolischen Effekte von GH sind biphasisch. Zunächst zeigt GH insulinähnliche Effekte, wie die Erhöhung der Glukoseaufnahme in Muskel- und Fettzellen, Stimulierung der Aminosäureaufnahme und Proteinsynthese in Leber und Muskel sowie eine Hemmung der Lipolyse im Fettgewebe. Einige Stunden später treten Stoffwechseleffekte auf, die der Wirkung von Insulin entgegengesetzt sind. Dies beinhaltet eine Hemmung von Glukoseaufnahme und Verbrauch, was wiederum den Blutglukosespiegel und die Lipolyse erhöht, was dann zum Anstieg der Plasmakonzentration von freien Fettsäuren führt.
GH-sezernierende Tumoren treten weitgehend sporadisch auf, aber es wurden genetische Anomalien im X-Chromosom (X-chromosomaler Akrogigantismus), eine Überexpression des Hypophysentumor-transformierenden Gens (PTTG) und Mutationen im Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor-interagierenden Protein (AIP) entdeckt. Viele Wachstumshormon(GH)-sezernierende Adenome enthalten eine mutierte Form des Gs-Proteins, welches ein stimulierendes Protein für die Adenylatcyclase ist. Zellen mit der mutierten Form des Gs-Proteins sezernieren GH auch unter Abwesenheit von Growth-hormone-releasing-Hormon (GHRH). Einige wenige Fälle von ektopischen GHRH-produzierenden Tumoren, speziell in Pankreas und Lunge, sind ebenfalls beschrieben worden.
Symptome und Anzeichen von Gigantismus und Akromegalie
Hypophysärer Gigantismus
BETTINA CIRONE/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Diese seltene Krankheit tritt auf, wenn die GH-Hypersekretion in der Kindheit vor Epiphysenschluss beginnt. Die Wachstumsgeschwindigkeit des Skeletts und die Gesamtgröße sind erhöht, aber kleine Knochendeformitäten kommen vor. Allerdings tritt eine Weichteilschwellung auf, und die peripheren Nerven sind vergrößert. Verzögerte Pubertät oder hypogonadotroper Hypogonadismus ist ebenfalls häufig vorhanden, was zu einem eunuchoiden Habitus führt (d. h. ein Körperbau, der groß und schlank mit langen Extremitäten ist).
Akromegalie
Bei Akromegalie beginnt die GH-Hypersekretion in der Regel im Alter zwischen 20 und 40 Jahren. Wenn die GH-Sekretion nach dem Epiphysenschluss auftritt, sind die ersten Symptome eine Vergröberung der Gesichtszüge und eine Weichteilschwellung an Händen und Füßen. Die Gesamterscheinung verändert sich, und größere Ringe, Handschuhe und Schuhe werden benötigt. Fotografien des Patienten sind wichtig, um den Verlauf der Erkrankung zu dokumentieren.
© Springer Science+Business Media
By permission of the publisher. Von Newman C. In Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Herausgegeben von SG Korenman (Serienherausgeber) und ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
By permission of the publisher. Aus Conrad C, Pro B, Prabhu S, et al. In Atlas of Cancer. Herausgegeben von M. Markman und M. Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
BIOPHOTO ASSOCIATES/SCIENCE PHOTO LIBRARY
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Bei Erwachsenen mit Akromegalie nimmt die Körperbehaarung zu, die Haut verdickt sich und dunkelt gelegentlich auch nach. Die Größe und die Funktion von Fett- und Schweißdrüsen verändert sich, sodass die Patienten häufig über exzessives Schwitzen und unangenehmen Körpergeruch klagen. Ein verstärktes Wachstum der Mandibula führt zu einer Protrusion des Kiefers (Prognathismus) und zu einer gestörten Okklusion der Zähne. Eine Proliferation von Knorpel im Kehlkopf verursacht eine tiefe, raue Stimme. Die Zunge ist häufig vergrößert und stark gefurcht. Bei lang bestehender Akromegalie führt das Wachstum des Rippenknorpels zur Entstehung eines Fassthorax. Die Proliferation von Gelenkknorpel tritt häufig sehr früh nach exzessiver GH-Sekretion auf und zeigt auch Anzeichen von Nekrose und Erosion. Gelenkbeschwerden sind häufig, und eine verstümmelnde degenerative Arthropathie kann auftreten.
Periphere Neuropathien sind häufig zu beobachten, da Nerven durch umgebendes Bindegewebe oder durch eine fibröse Proliferation des Endoneuriums komprimiert werden. Durch den Hypophysentumor kommt es oft auch zu Kopfschmerzen. Auch kann eine bitemporale Hemianopsie auftreten, wenn die supraselläre Ausdehnung des Tumors das Chiasma opticum einengt. Herz, Leber, Nieren, Milz, Schilddrüse, Nebenschilddrüsen, Kolon und Pankreas sind größer als normal; Die Schilddrüsenvergrößerung kann generalisiert oder multinodulär sein.
Herzerkrankungen (z. B. Koronararterienerkrankung, Kardiomegalie, Herzklappeninsuffizienz, manchmal Kardiomyopathie) treten bei etwa einem Drittel der Patienten auf, wobei sich das Risiko, an einer Herzerkrankung zu sterben, verdoppelt. Bei bis zu einem Drittel der Patienten kommt es zu einer Hypertonie.
Schnarchen ist ein häufiges Symptom, und obstruktive Schlafapnoe tritt bei 40–50% der Patienten auf.
Kolonpolypen werden durch einen GH-Überschuss verstärkt. Das Risiko einer Krebserkrankung, besonders im Gastrointestinaltrakt, steigt um das 2- bis 3-Fache an. GH erhöht die tubuläre Reabsorption von Phosphat und führt zu einer leichten Hyperphosphatämie.
Eine verminderte Glukosetoleranz tritt bei fast der Hälfte der Patienten mit Akromegalie und Gigantismus auf. Allerdings kommt es nur bei 10% der Patienten zu einem klinisch relevanten Diabetes mellitus.
Einige Frauen mit Akromegalie leiden unter Galaktorrhö, die häufig im Zusammenhang mit einer Hyperprolaktinämie zu sehen ist. Allerdings kann eine Galaktorrhö auch durch exzessive GH-Spiegel ausgelöst werden, da auch GH alleine die Laktation stimulieren kann. Eine verminderte Gonadotropin-Ausschüttung findet man im Zusammenhang mit GH-sezernierenden Tumoren. Ungefähr ein Drittel aller Männer mit Akromegalie entwickeln eine erektile Dysfunktion, und so gut wie alle Frauen leiden unter einer unregelmäßigen Menstruation oder einer Amenorrhö.
Diagnose von Gigantismus und Akromegalie
CT oder MRT
Spiegel von Insulin-like growth factor 1 (IGF-1)
Gewöhnlich Wachstumshormonspiegel
Eine Diagnose kann aufgrund der charakteristischen klinischen Zeichen gestellt werden. Die MRT der Sella ist das bildgebende Verfahren der Wahl für die Diagnose eines Hypophysenadenoms. CT, MRT oder konventionelle Röntgen-Aufnahmen des Schädels zeigen eine Verdickung der Kortikalis, eine Vergrößerung der frontalen Sinus und eine Vergrößerung oder Erosion der Sella turcica. Röntgenaufnahmen der Hände offenbaren Auftreibungen an den Endgliedern und eine Verdickung der Weichteile.
Bei Patienten mit Verdacht auf Akromegalie sollteIGF-1 im Serum gemessen werden. Die IGF-1-Spiegel sind in der Regel deutlich erhöht (um das 3- bis 10-Fache), und da die IGF-1-Spiegel nicht wie die GH-Spiegel schwanken, sind sie der einfachste Weg, um eine GH- Hypersekretion zu beurteilen. IGF-1-Spiegel können auch für die Therapieüberwachung verwendet werden.
Plasma-GH-Spiegel sind typischerweise erhöht. Die Blutentnahme sollte erfolgen, bevor der Patient frühstückt (Basalzustand); bei normalen Menschen sind die Basal-GH-Spiegel niedrig oder nicht nachweisbar. Vorübergehende GH-Erhöhungen sind aufgrund der pulsatilen GH-Sekretion normal und müssen von pathologischer Hypersekretion unterschieden werden. Die Bestimmung des Grads der GH-Suppression nach Glukosebelastung ist hierfür die Standarduntersuchung und sollte bei Patienten mit erhöhten Plasma-GH-Spiegeln durchgeführt werden. Die Ergebnisse sind vom verwendeten Assay abhängig, und der Grenzwert für eine normale Suppression ist uneinheitlich. Bei gesunden Menschen wird 120 Minuten nach oraler Applikation von 75 g Glukose die Sekretion auf Werte < 0,4 ng/ml ([< 0,4 mcg/l] ein Grenzwert von < 1 ng/ml [< 1 mcg/l] wird oft verwendet) supprimiert. Die meisten Patienten mit einer Akromegalie haben bedeutend höhere Werte. In einigen Fällen werden die basalen Plasma-GH-Spiegel auch zur Überwachung des Therapieerfolgs verwendet.
Ein CT oder besser MRT der Sella sollte zum Nachweis eines Tumors durchgeführt werden. Falls kein Tumor gefunden wird, kann die exzessive Sekretion von hypophysärem GH auch durch einen außerhalb des Zentralnervensystems lokalisierten Tumor, der große Mengen ektopes GHRH produziert, verursacht werden. Stark erhöhte Plasmaspiegel für GHRH bestätigen die Diagnose. Um den Ort der ektopen GHRH-Produktion ausfindig zu machen, sollten zuerst Lunge und Pankreas untersucht werden.
Eine Überprüfung auf Komplikationen, einschließlich Diabetes, Herzerkrankung und Magen-Darm-Krebs, sollte zum Zeitpunkt der Diagnose durchgeführt werden. Die Testung des nüchternen Plasmaglukosewerts, des glykosylierten Hämoglobins (HbA1C) oder auf die orale Glukosetoleranz kann zur Prüfung auf Diabetes angewandt werden. Elektrokardiographie und vorzugsweise Echokardiographie werden durchgeführt, um Herzerkrankungen zu erfassen. Die Koloskopie wird durchgeführt, um Dickdarmpolypen und Krebs zu erkennen. Ein Follow-up-Screening hängt von den Ergebnissen der Ersttestung und dem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung ab.
Gigantismus und Akromegalie
Operation oder Strahlentherapie
Manchmal pharmakologische Unterdrückung der GH-Sekretion oder -Aktivität
Chirurgische Therapie
Die selektive Entfernung des Hypophysentumors durch einen chirurgischen Eingriff gilt für die meisten Patienten als Erstlinientherapie. Patienten mit Komorbiditäten, die eine sichere chirurgische Resektion verhindern, und Patienten mit inoperablen Tumoren können mit einer primären medikamentösen Therapie behandelt werden. Die Remissionsraten nach einer chirurgischen Resektion hängen von der Größe und dem Grad der Invasion des Hypophysenadenoms sowie von der Erfahrung des Neurochirurgen ab.
Wenn die GH-Spiegel, die nach einer Glukoseladung gemessen werden, und die IGF-1-Spiegel normale Werte ereichen, ist es wahrscheinlich, dass die operative Sanierung erfolgreich war. Wenn einer oder beide Werte pathologisch bleiben, wird normalerweise eine weitere Therapie benötigt. Wenn der GH-Überschuss schlecht kontrolliert wird, kommt es zu Hypertonie, Herzinsuffizienz und einer erhöhten Sterblichkeit. Zu den Prädiktoren für die Sterblichkeit bei Akromegalie gehören Bluthochdruck, Alter, Bestrahlung und Hypopituitarismus, insbesondere adrenokortikotroper Hormonmangel. Die Reduzierung der IGF-I- und GH-Spiegel auf den Normalbereich scheint die Sterblichkeitsrate auf ein normales Niveau zu senken.
Medikamentöse Behandlung
Im Allgemeinen ist eine medikamentöse Therapie indiziert, wenn ein chirurgischer Eingriff kontraindiziert ist, wenn eine chirurgische Behandlung oder eine Strahlentherapie nicht zur Heilung geführt hat oder wenn der Strahlentherapie Zeit gegeben wird, um zu wirken. Für die Behandlung der Akromegalie stehen Medikamente zur Verfügung, die auf die GH-Sekretion des Tumors abzielen, sowie ein Medikament, das GH auf der Ebene des GH-Rezeptors blockiert.
Somatostatin-Rezeptor-Liganden sind eine wichtige Stütze der Therapie, da sie die GH-Sekretion aus dem Hypophysentumor durch Interaktion vor allem mit dem Somatostatin-Subtyp-Rezeptor-2 (SSTR-2) verringern. Zu dieser Medikamentenklasse gehören Octreotid und Lanreotid, die eine hohe Affinität zum SSTR-2 haben und als kurz wirkende (Octreotid) und lang wirkende (Octreotid LAR und Lanreotid) Präparate erhältlich sind. Pasireotid, ein Somatostatin-Rezeptor-Ligand mit Affinität zu SSTR-1, 2, 3 und 5, ist ebenfalls in kurz- und langwirksamen Präparaten erhältlich. Alle Somatostatin-Rezeptor-Liganden können auch eine Schrumpfung des Tumors bewirken.
Octreotid wird mit einer monatlichen intramuskulären Injektion von 20 mg begonnen und nach der dritten Injektion auf eine wirksame Dosis titriert. Effektive Dosen reichen von 10 bis 40 mg monatlich. Lanreotid wird in Dosen von 60–120 mg monatlich verabreicht, wobei bei Patienten mit gut kontrollierter Erkrankung eine längere Dosierung (120 mg alle 6–8 Wochen) möglich ist. Pasireotid wird in der Regel in Betracht gezogen, wenn Octreotid oder Lanreotid nicht zu einer Normalisierung der IGF-I-Werte führen. Octreotid ist auch als orales Präparat erhältlich, das 2-mal täglich verabreicht wird.
Cabergolin, ein Dopamin-Agonist, wurde allein oder in Kombination mit einem Somatostatin-Rezeptor-Liganden eingesetzt und wirkt durch Unterdrückung der GH-Sekretion in der Hypophyse. Cabergolin wird in der Regel bei leichten Erkrankungen eingesetzt und hat den Vorteil, dass es sich um ein orales Medikament handelt.
Pegvisomant, der GH-Rezeptor-Antagonist, wird als tägliche subkutane Injektion verabreicht und senkt die IGF-I-Spiegel und die Symptome, verringert jedoch nicht die GH-Spiegel und wirkt nicht auf den Hypophysentumor. Pegvisomant wird mit einer Ladedosis von 40 mg subkutan unter ärztlicher Aufsicht verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 10 mg subkutan einmal täglich, die alle 4 bis 6 Wochen in 5-mg-Schritten titriert wird, je nach IGF-I-Spiegel.
Strahlentherapie
Die Strahlentherapie kann in jeder Phase der Behandlung eingesetzt werden, wird aber in der Regel nur dann als Primärtherapie verwendet, wenn eine Operation nicht möglich ist. Der Zeitpunkt der Bestrahlung bei der Behandlung von Patienten mit Akromegalie variiert von Einrichtung zu Einrichtung. Eine stereotaktische Bestrahlung der Hypophyse mit ultraharten Röntgenstrahlen in einem Dosisbereich von 5000 cGy kann durchgeführt werden. Dennoch kommt es vor, dass sich die GH-Spiegel auch mehrere Jahre danach nicht normalisieren. Eine solche Therapie birgt ein erhöhtes Risiko für Schäden an Hirnnerven und dem Hypothalamus und wird nur in wenigen Zentren angeboten. Die Bestrahlung mit beschleunigten Protonen ermöglicht die Applikation von höheren Energiedosen (dem Äquivalent von 10.000 cGy) an der Hypophyse.
Hypopituitarismus entwickeln sich häufig mehrere Jahre nach der Bestrahlung. Da die Gewebeschädigung durch Strahlung kumulativ ist, sollte eine Protonenstrahltherapie nicht im Anschluss an eine Therapie mit konventionellen Gammastrahlen erfolgen. Eine Kombination aus operativer Therapie und Bestrahlung ist bei Patienten mit voranschreitender extrasellärer Tumorausbreitung und bei den sehr häufigen Tumoren, die nicht komplett entfernt werden können, indiziert.
Wichtige Punkte
Gigantismus und Akromegalie werden in der Regel durch ein Hypophysenadenom verursacht, das große Mengen an Wachstumshormon (GH) ausschüttet; in seltenen Fällen werden sie durch nichthypophysäre Tumoren verursacht, die Wachstumshormon-releasing-Hormon (GHRH) ausschütten.
Gigantismus tritt auf, wenn die GH-Hypersekretion in der Kindheit vor Epiphysenschluss beginnt.
Akromegalie beinhaltet eine GH-Hypersekretion, die im Erwachsenenalter beginnt; eine Vielzahl von Knochen- und Weichgewebeanomalien entwickelt sich.
Diagnose durch Messung des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 und GH-Spiegel; Bildgebung des Zentralnervensystems zur Detektion eines Hypophysentumors.
Hypophysentumoren werden chirurgisch oder mit einer Strahlentherapie entfernt.
Wenn die Tumoren nicht entfernt werden können, wird Octreotid oder Lanreotid verabreicht, um die GH-Sekretion zu unterdrücken.