Eine Bluttransfusion ist am sichersten, wenn die Blutgruppe des transfundierten Blutes der Blutgruppe und dem Rhesusfaktor des Empfängers entspricht (mit anderen Worten: Die Blutgruppen sind kompatibel). Daher machen die Blutbanken vor einer Transfusion eine Blutproben- und Kreuzprobe mit dem Blut von Spender und Empfänger. Durch diese Untersuchung wird die Möglichkeit einer gefährlichen oder möglicherweise tödlichen Reaktion minimiert.
Außerdem wird das Blut des Empfängers auf gewisse Antikörper zu roten Blutkörperchen untersucht. Solche Antikörper können eine Reaktion auf transfundiertes Blut hervorrufen.
In einer Notlage kann jedoch jeder Patient rote Blutkörperchen der Gruppe O empfangen. Daher werden Menschen mit Blutgruppe O als universelle Spender bezeichnet. Menschen mit Blutgruppe AB können rote Blutkörperchen von Spendern jeder Blutgruppe empfangen und werden als universelle Empfänger bezeichnet.
Empfänger mit Rh-negativem Blut müssen das Blut von einem Rh-negativen Spender erhalten (außer bei lebensbedrohlichen Notfällen). Empfänger mit Rh-positivem Blut können hingegen Rh-positives oder Rh-negatives Blut erhalten.