La sclerosi tuberosa di Bourneville è un disturbo genetico a trasmissione dominante nel quale i tumori (usualmente amartomi) colpiscono diversi organi. La diagnosi richiede criteri clinici specifici e l'imaging dell'organo colpito. Il trattamento è sintomatico o, se i tumori del sistema nervoso centrale sono in crescita, terapia con sirolimus e everolimus. I pazienti devono essere monitorati periodicamente per complicanze.
La sclerosi tuberosa di Bourneville è una sindrome neurocutanea che si verifica in 1 su 6000 bambini (1); l'85% dei casi coinvolge mutazioni nel gene TSC1 (9q34), che controlla la produzione di amartina, o del gene TSC2 (16p13.3), che controlla la produzione di tuberina. Queste proteine agiscono come soppressori di crescita. Se uno dei due genitori è affetto, il rischio per la prole di ereditare la malattia è del 50%. Tuttavia, nuove mutazioni rappresentano i due terzi dei casi (1).
I pazienti con sclerosi tuberosa di Bourneville presentano tumori o anomalie, che si presentano a diverse età e in diversi organi, compresi
Cervello
Cuore
Occhi
Reni
Polmoni
Cute
Le lesioni tuberose del sistema nervoso centrale interrompono i circuiti neurali, causando ritardo dello sviluppo e deterioramento cognitivo e possono causare convulsioni, inclusi spasmi infantili. A volte i tuberi crescono fino a ostruire il flusso di liquido cerebrospinale dai ventricoli laterali, causando idrocefalo unilaterale. A volte le lesioni tuberose subiscono degenerazione maligna a gliomi, in particolare astrocitomi subependimali a cellule giganti.
I rabdomiomi cardiaci possono svilupparsi nel periodo prenatale, a volte causando insufficienza cardiaca nei neonati. Questi rabdomiomi tendono a scomparire nel tempo e di solito non causano sintomi più tardi durante l'infanzia o in età adulta.
I tumori renali (angiolipomi) possono svilupparsi negli adulti, mentre il rene policistico può svilupparsi a qualsiasi età. La malattia renale può causare ipertensione.
Si possono sviluppare lesioni polmonari, come la linfangioleiomiomatosi, soprattutto nelle ragazze adolescenti.
Riferimento
1. De Waele L, Lagae L, Mekahli D: Tuberous sclerosis complex: The past and the future. Pediatr Nephrol 30(10):1771-1780, 2015. doi: 10.1007/s00467-014-3027-9
Sintomatologia della sclerosi tuberosa di Bourneville
Le manifestazioni variano in modo consistente per gravità. Le lesioni cutanee sono tipicamente presenti.
I lattanti con lesioni del sistema nervoso centrale possono presentarsi con un tipo di crisi chiamata spasmi infantili. I bambini affetti possono presentare anche altri tipi di epilessia, ritardo mentale, autismo, disturbi dell'apprendimento o problemi comportamentali.
Placche acromiche retiniche come gli amartomi retinici sono comuni e possono essere visibili con l'oftalmoscopia.
La corrosione dello smalto dei denti permanenti è frequente.
Le manifestazioni cutanee comprendono
Macule di forma lanceolata (a foglia) inizialmente chiare, che si sviluppano durante il primo anno di vita o la prima infanzia
Angiofibromi del volto (adenoma sebaceo), a sviluppo nella tarda infanzia
Placche zigrinate congenite (lesioni rilevate di consistenza a buccia d'arancia), generalmente a livello del dorso
Noduli sottocutanei
Macchie caffellatte
Fibromi subungueali (tumori di Koenen), che si possono sviluppare nel corso dell'infanzia o della tarda adolescenza
By permission of the publisher. Da Puduvalli V: Atlas of Cancer. Edited by M and R Markman Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
DR M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Foto per gentile concessione di Karen McKoy, MD.
© Springer Science+Business Media
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Diagnosi della sclerosi tuberosa di Bourneville
Criteri clinici
Identificazione delle lesioni cutanee
Imaging degli organi colpiti
Test genetici molecolari
L'International Tuberous Sclerosis Complex (TSC) Consensus Group ha definito i criteri maggiori e minori di una diagnosi definitiva o possibile di TSC (1) (vedi tabella Criteri diagnostici dell'International Tuberous Sclerosis Complex [TSC]).
Una diagnosi definitiva di sclerosi tuberosa di Bourneville in base a questi criteri richiede entrambe le seguenti condizioni:
Identificazione di una mutazione patogena TSC1 o TSC2 tramite test genetici molecolari
Due caratteristiche principali o 1 caratteristica principale con 2 caratteristiche minori
Una possibile diagnosi di sclerosi tuberosa di Bourneville con questi criteri richiede le seguenti condizioni:
1 caratteristica principale o ≥ 2 caratteristiche secondarie
L'esame medico è effettuato per rilevare le tipiche lesioni cutanee. Deve essere eseguita fondoscopia per verificare la presenza di patch acromico della retina.
La sclerosi tuberosa di Bourneville può essere sospettata quando l'ecografia fetale rileva rabdomiomi cardiaci o quando si verificano spasmi infantili.
Le manifestazioni cardiache o cerebrali possono essere visibili all'ecografia prenatale di routine. La RM o l'ecografia degli organi colpiti sono necessarie per la conferma diagnostica.
È disponibile un test genetico specifico.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al: Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol 123:50-66, 2021. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011
Trattamento della sclerosi tuberosa di Bourneville
Trattamento sintomatico
Sirolimus o everolimus
La terapia della sclerosi tuberosa di Bourneville è sia sintomatica sia specifica:
Per le convulsioni: anticonvulsivanti (soprattutto vigabatrin per spasmi infantili) o qualche volta chirurgia dell'epilessia
Per le lesioni cutanee: dermoabrasione o tecniche laser, sirolimus topico
Per i problemi neurocomportamentali: tecniche di gestione comportamentali o terapia farmacologica
Per l'ipertensione causata dal coinvolgimento renale: farmaci antipertensivi o rimozione chirurgica dei tumori in crescita
Per il ritardo dello sviluppo: sostegno scolastico o terapia occupazionale
Per i tuberi del sistema nervoso centrale: everolimus o sirolimus
Sebbene finora siano approvati solo per il trattamento di astrocitomi a cellule giganti subependimali, prove crescenti suggeriscono che il sirolimus orale e il suo derivato, everolimus, possano essere usati per prevenire e curare la maggior parte delle complicanze della sclerosi tuberosa. Questi farmaci hanno dimostrato di ridurre i tuberi cerebrali in alcuni pazienti, i rabdomiomi cardiaci che sono troppo grandi per essere asportati, e le lesioni facciali e di ridurre le convulsioni. Il sirolimus topico può essere utile per gli angiofibromi facciali (1). Studi che utilizzano questi farmaci per queste e altre complicanze della sclerosi tuberosa di Bourneville sono in corso.
La consulenza genetica è indicata per gli adolescenti e gli adulti in età fertile.
Screening per le complicanze
Tutti i pazienti devono essere monitorati regolarmente per rilevare precocemente le complicazioni della sclerosi tuberosa di Bourneville. In genere, si effettua il seguente:
RM della testa per verificare complicazioni intracraniche (p. es., gli astrocitomi a cellule giganti subependimali) almeno ogni 3 anni
Ecografia renale o RM dell'addome per verificare la presenza di tumori del rene, ogni 3 anni in bambini in età scolare e ogni 1 o 2 anni per vita negli adulti infetti
Nelle ragazze ≥ 18 anni, screening per dispnea da sforzo e dispnea annualmente e TC ad alta risoluzione ogni 5-10 anni per lo screening della linfangioleiomiomatosi
Test neuropsicologico periodicamente e screening comportamentale nei bambini per aiutare la pianificazione del sostegno a scuola e gli interventi comportamentali
Ecocardiografia almeno ogni 3 anni per bambini e adolescenti asintomatici con rabdomiomi cardiaci
Un regolare monitoraggio deve essere continuato fino a quando i rabdomiomi cardiaci sono regrediti.
Il monitoraggio clinico è importante e talvolta richiede test più frequenti. Sviluppo di mal di testa, perdita di competenze, o nuovi tipi di crisi epilettiche possono essere causati da degenerazione maligna o dalla crescita di tuberi a livello del sistema nervoso centrale e sono indicativi per l'effettuazione di neuroimaging.
Riferimento relativo al trattamento
1. Darling T: Topical sirolimus to treat tuberous sclerosis complex (TSC). JAMA Dermatol 154(7):761–762, 2018. doi: 10.1001/jamadermatol.2018.0465
Prognosi della sclerosi tuberosa di Bourneville
La prognosi dipende dalla gravità dei sintomi. I lattanti con sintomi lievi hanno generalmente una buona prognosi; i lattanti con sintomi gravi possono presentare gravi disabilità.
Indipendentemente dalla gravità, la maggior parte dei bambini dimostra continui progressi nello sviluppo.
Punti chiave
La sclerosi tuberosa di Bourneville è un disturbo genetico a trasmissione dominante nel quale i tumori (usualmente amartomi) colpiscono diversi organi.
Le manifestazioni sono variabili; lesioni cutanee sono tipicamente presenti.
La diagnosi si basa su criteri clinici, sull'identificazione delle lesioni cutanee caratteristiche, sull'imaging degli organi colpiti e sui test genetici molecolari.
Trattare in modo sintomatico e specifico le complicanze multiple.
Considerare everolimus o sirolimus per i tumori maligni e alcuni tumori benigni.
