Le sindromi dell'intervallo QT lungo derivano da qualsiasi disturbo congenito o acquisito della funzione o della regolazione dei canali ionici cardiaci (canalopatia) che prolungano la durata del potenziale d'azione del miocita ventricolare come mostrato dal prolungamento dell'intervallo QT corretto dalla frequenza cardiaca all'ECG. I pazienti sono a rischio di tachicardia ventricolare polimorfa con torsione di punta che può cessare spontaneamente o degenerare in fibrillazione ventricolare. La diagnosi si basa su criteri clinici e l'ECG, a volte con test da sforzo e/o di provocazione. Il trattamento consiste nell'evitare i fattori scatenanti, nel beta-blocco e, talvolta, in un cardiovertitore-defibrillatore impiantabile.
(Vedi anche Panoramica sulle aritmie e Panoramica sulle canalopatie.)
Le sindromi da QT lungo possono essere acquisite, congenite, o entrambe. (Per la discussione delle cause acquisite, vedi Tachicardia ventricolare tipo torsione di punta). L'incidenza dei LQTS (sindromi da intervallo QT lungo) congeniti è di circa 1 su 2000.
Fisiopatologia delle sindromi da intervallo QT lungo
Le sindromi congenite dell'intervallo QT lungo derivano da disturbi genetici della funzione o della regolazione dei canali ionici cardiaci (canalopatie) che prolungano la durata del potenziale d'azione del miocita ventricolare come dimostrato dal prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza sull'ECG (QTc, tipicamente calcolato utilizzando la formula di Bazett).
La disfunzione può coinvolgere
Perdita di funzione dei canali della corrente del potassio ripolarizzanti O
Aumento di funzione dei canali della corrente di sodio depolarizzante o depolarizzante del calcio
Il prolungamento dei potenziali d'azione aumenta la probabilità che si verifichino oscillazioni di tensione transmembranarie durante il potenziale d'azione del miocita depolarizzato (post depolarizzazioni precoci). Se le durate del potenziale d'azione dei miociti in un'area locale variano, queste oscillazioni possono riattivare i miociti vicini che si sono ripolarizzati e quindi creare tachicardia ventricolare tipo torsione di punta. Il rischio di tachicardia ventricolare tipo torsione di punta dipende dal grado di prolungamento dell'intervallo QTc, in particolare se è > 0,50 secondi.
L'LQTS (in particolare LQTS3) può causare una fibrillazione atriale parossistica.
Fattori predisponenti per l'aritmia
La comparsa della tachicardia ventricolare tipo torsione di punta è favorita da tutte le condizioni che prolungano ulteriormente la durata del potenziale d'azione, tra cui il sesso femminile, la bradicardia, l'ipokaliemia, l'ipomagnesiemia e l'ipotiroidismo. Altri fattori di rischio comprendono una frequenza ventricolare lenta o irregolare, le catastrofi endocraniche acute (p. es., sanguinamento, ictus, lesione cerebrale traumatica), i disturbi alimentari, l'intossicazione da organofosfati e le cardiopatie strutturali (in particolare ischemia acuta, miocardite e ipertrofia ventricolare). Molti farmaci sono fattori di rischio, in particolare i farmaci antiaritmici di classe Ia, Ic e III, così come altri farmaci, tra cui gli antidepressori triciclici, le fenotiazine e alcuni antivirali e antimicotici (vedi CredibleMeds per informazioni aggiornate). Spesso, molti di questi fattori sono presenti.
Eziologia delle sindromi da intervallo QT lungo
Le sindromi da QT lungo sono classificate in base al gene specifico che è mutato. Tuttavia, una specifica anomalia genetica è identificata solo nel 50-75% dei casi; la probabilità di rilevare un'anomalia varia a seconda dei fattori clinici presenti.
Sono state descritte più di 15 forme di LQTS, ma la maggior parte dei casi rientra in 3 sottogruppi:
La sindrome del QT lungo di tipo 1 (LQTS1): mutazione con perdita di funzione del gene KCNQ1, che codifica per un canale potassio v7.1 adrenergico-sensibile responsabile della corrente lenta del potassio verso l'esterno
La sindrome del QT lungo di tipo 2 (LQTS2): mutazione con perdita della funzione del gene KCNH2, che codifica per il canale hERG responsabile della corrente rapida del potassio verso l'esterno
Sindrome del QT lungo di tipo 3 (LQTS3): mutazione del gene SCN5A che provoca un'aumento della sua funzione, un gene che codifica per il canale Nav1.5 responsabile della corrente di sodio diretta verso l'interno (INa).
La stragrande maggioranza dei casi è LQTS1, LQTS2 o LQTS3. Queste tre forme sono ereditate come malattie autosomiche dominanti con penetranza incompleta.
Forme rare di LQTS con caratteristiche cliniche aggiuntive sono state descritte, tra cui la sindrome di Jervell e Lange Nielsen (con sordità neurale congenita), la sindrome di Anderson-Tawil (con paralisi periodica e dismorfismi cranio-facciali) e la sindrome di Timothy (con dismorfismi craniofacciali, deficit immunitario, cardiopatia congenita, ritardo dello sviluppo e sindattilia).
Sintomatologia delle sindromi da intervallo QT lungo
I LQTS sono asintomatici a meno che non si verifichi una tachicardia ventricolare tipo torsione di punta, che può causare palpitazioni, presincope o sincope. Alcuni pazienti hanno spasmi mioclonici durante la sincope che possono erroneamente portare a una diagnosi di epilessia. Poiché la durata del potenziale di azione ventricolare diminuisce con l'aumentare della frequenza cardiaca, la tachicardia ventricolare tipo torsione di punta è spesso auto-terminante. Tuttavia, può degenerare in fibrillazione ventricolare e causare arresto cardiaco e morte improvvisa con un rischio che è di circa il 5% all'anno (più alto nell'LQTS2 e nell'LQTS3 rispetto all'LQTS-1).
Diagnosi delle sindromi da intervallo QT lungo
Caratteristiche cliniche ed elettrocardiografiche
A volte test da sforzo
A volte monitoraggio ECG ambulatoriale
A volte test di provocazione con adrenalina o isoproterenolo EV
Spesso test genetici
Screening dei parenti
La diagnosi deve essere presa in considerazione in pazienti con anamnesi personale e/o familiare di arresto cardiaco e/o sincope inspiegabili quando le persone colpite non hanno una cardiopatia strutturale. Deve anche essere considerata in persone che hanno scoperto di avere un intervallo QT lungo quando l'ECG viene eseguito per altri motivi.
L'ECG mostra un intervallo QT lungo con un prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza. Gli intervalli QTc normali sono di circa 0,40 secondi per gli uomini e 0,41 secondi per le donne e sono considerati prolungati quando > 0,47 secondi per gli uomini o > 0,48 secondi per le donne.
Tuttavia, data la varietà dei fattori che influenzano il QTc, un QTc normale non esclude la diagnosi. Tuttavia, al momento della tachicardia ventricolare tipo torsione di punta, il QTc è quasi sempre prolungato.
Quando un paziente ha un intervallo QT significativamente prolungato e una tachicardia ventricolare tipo torsione di punta documentata in assenza di altre cause di intervallo QT prolungato, viene posta la diagnosi di sindrome congenita dell'intervallo QT lungo. I pazienti con intervallo QT borderline sospettati di avere un LQTS devono eseguire un test da sforzo, perché alcune anomalie compaiono solo durante l'esercizio. Il monitoraggio ambulatoriale dell'ECG può anche rivelare alterazioni transitorie della ripolarizzazione ventricolare. Nei pazienti con un normale intervallo QTc, il test di provocazione con isoproterenolo EV o adrenalina può rivelare un QTc lungo nascosto; deve essere considerato in pazienti con una probabilità intermedia di un LQTS congenito.
Poiché non tutti i pazienti con un QT lungo hanno una sindrome congenita del QT lungo e poiché non tutti i pazienti con una sindrome congenita del QT lungo hanno un QT lungo su tutti gli ECG, il Punteggio di Schwartz è stato sviluppato per stimare la probabilità di un LQTS congenito (vedi tabella Score di Schwartz per la sindrome del QT lungo). La probabilità è stimata come bassa, intermedia o alta sulla base di criteri clinici, ECG e di test da sforzo, a condizione che il paziente non sia attualmente esposto a nessuna causa ambientale di prolungamento dell'intervallo QT. Il punteggio può essere utilizzato per stabilire l'indicazione dei test genetici, i quali possono essere dispendiosi in termini di tempo e di denaro a causa delle molteplici varianti geniche da testare. I pazienti con bassa probabilità di LQTS congenito non hanno bisogno di test genetici, contrariamente ai pazienti in cui la probabilità è intermedia o alta. I pazienti ad alta probabilità senza un'anomalia genetica rilevata possono essere considerati far parte dei 20-25% dei pazienti con una mutazione non identificata. I pazienti con probabilità intermedia, negativi per la mutazione genica, sono seguiti da vicino con ripetuti esami elettrocardiografici tra cui ECG, monitoraggio cardiaco ambulatoriale e test da sforzo (1, 2).
I familiari di primo grado del caso indice devono beneficiare di una valutazione clinica (ossia, per rilevare sintomi suggestivi di aritmia) e di un ECG. Successivamente, i membri della famiglia di primo grado di tutti i pazienti nuovamente identificati vengono sottoposti a una valutazione simile (screening a cascata). Il test genetico viene eseguito quando il caso indice ha una mutazione nota. La prova da sforzo viene eseguita quando i risultati possono alterare il punteggio di Schwartz.
Alcune forme di LQTS sono più fortemente associate ad alcuni fattori scatenanti rispetto ad altre.
LQTS1: stress fisico, in particolare nuoto o stress emotivo
LQTS2: improvvisi rumori forti come una sveglia
LQTS3: sonno
Alcune forme di LQTS sono anche associate a particolari pattern ECG
LQTS1: onde T larghe
LQTS2: onde T, dentate, di basso voltaggio
LQTS3: segmento ST lungo con onde T di aspetto normale
Tuttavia, né i fattori scatenanti né i risultati dell'ECG sono molto specifici e non devono essere utilizzati per confermare il tipo o per indicare test genetici.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Schwartz PJ, Moss AJ, Vincent GM, Crampton RS: Diagnostic criteria for the long QT syndrome: an update. Circulation 88:782–784, 1993. doi: 10.1161/01.cir.88.2.782
2. Schwartz PJ, Crotti L: QTc behavior during exercise and genetic testing for the long-QT syndrome. Circulation 124:2181–2184, 2011. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.062182
Trattamento delle sindromi da intervallo QT lungo
Trattamento di qualsiasi tachicardia ventricolare/fibrillazione ventricolare
Riduzione delle cause predisponenti e dei fattori scatenanti, in particolare le anomalie elettrolitiche e l'uso di alcuni farmaci
Generalmente un beta-blocco
A volte un cardiovertitore-defibrillatore impiantabile
Raramente, denervazione simpatica cardiaca sinistra
I dettagli del trattamento della tachicardia ventricolare tipo torsione di punta sono discussi altrove ma comprendono la cardioversione e il solfato di magnesio EV. I pazienti con frequenti o lunghi cicli di tachicardia ventricolare tipo torsione di punta possono trarre beneficio dal trattamento per accorciare l'intervallo QT aumentando la frequenza cardiaca con stimolazione temporanea, isoproterenolo EV o entrambi.
Il trattamento a lungo termine per prevenire la morte improvvisa comprende l'evitamento di specifici fattori scatenanti (tra cui l'esercizio fisico intenso nell'LQTS1 e nell'LQTS2) e le condizioni che prolungano il QTc. Quando possibile, i medici devono interrompere qualsiasi farmaco predisponente e prescrivere alternative (vedi CredibleMeds per informazioni aggiornate). I pazienti, in particolare quelli che non accetteranno restrizioni di esercizio, devono essere informati sulla necessità di precauzioni appropriate (p. es., la disponibilità di un defibrillatore automatico esterno durante l'allenamento e la competizione).
La terapia farmacologica con beta-bloccanti è raccomandata per i pazienti con LQTS1 o LQTS2, quelli che hanno avuto sincope, arresto cardiaco, o quelli che hanno dimostrato fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare sostenuta. I pazienti con LQTS3 possono trarre beneficio dalla mexiletina. Quando si utilizza un beta-bloccante, si preferisce un beta-bloccante a lunga durata d'azione senza attività simpaticomimetica intrinseca (p. es., nadololo, propranololo a lento rilascio).
La stimolazione permanente per aumentare la frequenza ventricolare basale e per prevenire le pause post-extrasistoliche può ridurre la probabilità di tachicardia ventricolare tipo torsione di punta ricorrente. Un cardiovertitore-defibrillatore impiantabile (ICD) è indicato nei pazienti che sono stati rianimati dopo un arresto cardiaco e in quelli che hanno delle sincope cardiache nonostante la terapia con un beta-bloccante (vedi tabella Indicazioni all'impianto di un cardiovertitore-defibrillatore impiantabile nella tachicardia ventricolare e nella fibrillazione ventricolare). La denervazione del cuore sinistro (ganglio stellato) è usata nei casi problematici.
Punti chiave
Le sindromi congenite da intervallo QT lungo possono causare una tachicardia ventricolare tipo torsione di punta, una fibrillazione ventricolare e la morte improvvisa.
Numerosi fattori, in particolare l'uso di alcuni farmaci, aumentano il rischio di aritmie ventricolari.
La diagnosi si basa su una combinazione di criteri clinici ed elettrocardiografici, tra cui l'esercizio fisico e talvolta dei test di provocazione.
I test genetici vengono eseguiti su pazienti selezionati.
I familiari devono essere sottoposti a screening.
La gestione a lungo termine comprende l'evitamento dei fattori scatenanti, l'uso di beta-bloccanti e spesso la stimolazione permanente o un cardiovertitore-defibrillatore impiantabile.
