Primäre Ovarialinsuffizienz

Vorzeitige Ovarialinsuffizienz und vorzeitiges Ovarialversagen haben verschiedene Ursachen (siehe Tabelle Häufige Ursachen einer primären Ovarialinsuffizienz), einschließlich der Folgenden:

• Die Zahl der Ovarialfollikel bei Geburt ist reduziert.

• Die Rate der follikulären Atresie wird beschleunigt, wie es auftritt, wenn die Eierstöcke während der Operation, Chemotherapie oder Strahlentherapie geschädigt werden.

• Die Follikel sind dysfunktional (wie dies bei autoimmuner ovarialer Dysfunktion der Fall ist).

• Bestimmte genetische Erkrankungen liegen vor.

Genetische Störungen, die zu vorzeitiger Ovarialinsuffizienz führen können, sind unter anderem

• Turner Syndrom (45,X oder Mosaik 45,X/46,XX oder 45,X/47,XXX)

• Fragiles X-Syndrom (verursacht durch eine Prämutation im FMR1-Gen)

Genetische Erkrankungen, die mit einem Y-Chromosom einhergehen können auch eine primäre ovariale Insuffizienz verursachen. Diese Erkrankungen, die sich meist bis zu einem Alter von 35 Jahren zeigen, erhöhen das Risiko für einen ovarialen Keimzelltumor.

Bei Frauen mit okkulter oder biochemisch primärer Ovarialinsuffizienz (siehe unter Klassifikation) kann eine unerklärliche Infertilität das einzige Symptom sein. Frauen mit manifester primärer Ovarialinsuffizienz oder vorzeitigem Ovarialversagen haben meist Amenorrhö oder unregelmäßige Regelblutungen und oft Symptome eines Östrogenmangels (z. B. Osteoporose, atrophische Vaginitis, verminderte Libido). Sie können auch Stimmungsschwankungen einschließlich Depression haben.

Die Ovarien sind meist klein und kaum tastbar, gelegentlich aber auch vergrößert, insbesondere wenn die Ursache eine immunvermittelte Störung ist. Manchmal zeigen die Patientinnen auch Hinweise auf die ursächliche Erkrankung (z. B. Dysmorphie bei Turner-Syndrom, geistige Behinderung, Dysmorphie und Autismus bei Fragilem-X-Syndrom, selten orthostatische Hypotonie, Hyperpigmentierung und verminderte Achsel- und Schambehaarung bei Nebenniereninsuffizienz).

Wenn Frauen mit primärer Ovarialinsuffizienz keineÖstrogen-therapie bis zum Alter von etwa 51 Jahren (dem durchschnittlichen Alter für die Menopause) erhalten, ist das Risiko für Osteoporose, Demenz, Parkinson-Krankheit, Depression und koronare Herzkrankheit erhöht.

Wenn primäre Ovarialinsuffizienz durch eine Autoimmunerkrankung verursacht wird, besitzen Frauen ein Risiko von potenziell lebensbedrohlicher primärer NNR-Insuffizienz (Morbus Addison).

• Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) und Östradiol-Spiegel

• Schilddrüsenwerte, Nüchtern-Blutzucker, Elektrolyte und Kreatinin

• Gelegentlich Gentests

Primär wird die Verdachtsdiagnose vorzeitige Ovarialinsuffizienz bei Frauen < 40 Jahren mit ungeklärter Infertilität, Menstruationsstörungen oder Anzeichen eines Östrogenmangels gestellt (1).

Ein Schwangerschaftstest wird durchgeführt, und über 2–4 Wochen werden wöchentlich die Serumspiegel von FSH und Estradiol bestimmt; hohe FSH-Spiegel (> 20 mI.E./ml, gewöhnlich aber > 30 mI.E./ml) bei niedrigen Estradiolwerten (gewöhnlich < 20 pg/ml) bestätigen das Vorliegen einer Ovarialinsuffizienz. Die weiteren Tests richten sich nach der vermuteten Ursache.

Da das Anti-Müller-Hormon nur in kleinen Follikeln produziert wird, wurde versucht mit den Blutspiegeln dieses Hormons eine verringerte Ovarreserve zu diagnostizieren. Normale Werte liegen zwischen 1,5 und 4,0 ng/ml. Ein sehr niedriges Niveau deutete auf verringerte Ovarreserve hin. Fortpflanzungs-Endokrinologen verwenden Anti-Müller-Hormonspiegel, um dabei zu helfen, vorherzusagen, welche Frauen schlecht auf Fertilitätsmedikamente ansprechen können und im Allgemeinen, welche Paare mit Fruchtbarkeitsbehandlung weniger erfolgreich sind. Anti-Müller-Hormon kann zu jedem Zeitpunkt des Menstruationszyklus bestimmt werden. Neuere, empfindlichere Tests auf Antimüller-Hormone können Ärzten bei der Diagnose der frühen Menopause helfen.

Genetische Beratung und Tests auf FMR1-Prämutation sind indiziert, wenn die Familienanamnese eine primäre Ovarialinsuffizienz oder geistige Behinderung, Tremor oder Ataxie ergeben hat. Der Karyotyp wird bestimmt, wenn Frauen mit bestätigter Ovarialinsuffizienz oder -insuffizienz < 35 sind oder wenn die FMR1-Prämutation vermutet wird.

Wenn Karyotyp normal ist, oder wenn eine autoimmune Ursache vermutet wird, Tests auf Serum-Nebennieren- und anti-21-Hydroxylase-Antikörper (adrenale Autoantikörper).

Anti-ovarielle Antikörpertests werden nicht empfohlen, da die Tests nicht präzise genug sind (2).

Wenn eine autoimmune Ursache vermutet wird, werden auch Tests für autoimmune Hypothyreose durchgeführt; sie umfassen die Messung von Thyreoidea-stimulierendem Hormon (TSH), Thyroxin (T4) und Antithyroid-Peroxidase sowie Thyreoglobulin-Antikörper.

Bei Verdacht auf Nebennieren-Insuffizienz kann die Messung eines morgendlichen Cortisolspiegels oder eines adrenokortikotropen Hormons (ACTH) die Diagnose bestätigen.

Weitere Tests auf eine Autoimmunfunktionsstörung sollten durchgeführt werden; sie umfassen ein vollständiges Blutbild mit Differenzialdiagnose, Erythrozytensedimentationsrate und Messung von antinukleären Antikörpern und Rheumafaktor.

Die Knochendichte wird bei Frauen mit Anzeichen von Östrogenmangel bestimmt.

Eine Ovarialbiopsie ist nicht indiziert.

• Östrogen-/Gestagen-Kontrazeptiva oder Hormontherapie (kombinierte Hormontherapie oder Hormonersatztherapie)

• In-vitro-Fertilisation, wenn eine Schwangerschaft gewünscht wird

Frauen mit primärer Ovarialinsuffizienz, die keine Schwangerschaft wünschen, können mit Östrogen/Gestagen-Kontrazeptiva (zyklisch oder im verlängerten Zyklus) oder einer Östrogen-/Gestagentherapie (zyklisch oder kontinuierlich) behandelt werden.

Die zyklische Kombinationshormontherapie wird bis zum Alter von etwa 51 Jahren (dem Durchschnittsalter für die Menopause) verabreicht, es sei denn, diese Hormone sind kontraindiziert (1); die Therapie lindert die Symptome des Östrogenmangels, unterstützt den Erhalt der Knochendichte und kann helfen, eine koronare Herzerkrankung, Parkinson-Krankheit Stimmungsschwankungen (einschließlich Depressionen), atrophische Vaginitis und Demenz zu verhindern. Sobald Frauen das Durchschnittsalter der Wechseljahre erreicht haben, hängt es von den individuellen Umständen der Frau ab (z. B. Schwere der Symptome, Frakturrisiko), ob die Hormontherapie fortgesetzt werden soll.

Bei Frauen mit Kinderwunsch ist die In-vitro-Fertilisation von gespendeten Eizellen plus exogener Zufuhr von Östrogen und einem Gestagen eine Möglichkeit, die das Endometrium in die Lage versetzen, den übertragenen Embryo aufzunehmen. Das Alter des Spenders der Eizelle ist wichtiger als das Alter des Empfängers. Diese Methode ist recht erfolgreich ist, doch werden einige Frauen mit diagnostizierter primäre Ovarialinsuffizienz auch ohne In-vitro-Fertilisation schwanger. Bisher gibt es bei Frauen mit primärer Ovarialinsuffizienz keine Behandlungsmöglichkeit, die Ovulationsrate zu erhöhen oder die Fertilität wiederherzustellen. Die Wiederherstellung der Fertilität wird jedoch untersucht.

Weitere Optionen für Frauen, die eine Schwangerschaft wünschen, sind die Kryokonservierung von Eierstockgewebe, Eizellen oder Embryonen und die Embryonenspende. Diese Techniken können vor oder während Ovarialinsuffizienz verwendet werden, insbesondere bei Krebspatienten. Neonatale und adulte Ovarien besitzen eine geringe Anzahl von "oogonial" Stammzellen, die über Monate stabil wachsen und reife Oocyten in vitro produzieren können; diese Zellen können verwendet werden, um Behandlungen gegen Unfruchtbarkeit in der Zukunft zu entwickeln. Die Transplantation von Ovarialgewebe hat sich als erfolgreich erwiesen und könnte in Zukunft eine Option für Frauen sein, die nicht mehr fruchtbar sind (2).

Etwa 5 bis 10% der Frauen mit einer primären Ovarialinsuffizienz werden schließlich ohne Fruchtbarkeitsbehandlungen von alleine schwanger.

Sofern nicht kontraindiziert, werden Hormontherapie oder Östrogen/Progestin-Kontrazeptiva anstelle von anderen knochenspezifischen Behandlungen (z. B. Bisphosphonaten) empfohlen, um den Knochenverlust bei Frauen mit vorzeitiger Ovarialinsuffizienz zu verhindern. Diese Behandlungen werden verabreicht, bis die Frauen das Durchschnittsalter für Menopause (etwa im Alter von 51 Jahren) erreichen, wenn die Behandlung neu bewertet werden kann.

Um Osteoporose zu verhindern, sollten Frauen mit primärer Ovarialinsuffizienz eine ausreichende Menge an Kalzium und Vitamin D (mit der Ernährung und/oder als Nahrungsergänzungsmittel) konsumieren.

Bei Frauen mit einem Y-Chromosom ist eine beidseitige Oophorektomie per Laparotomie oder Laparoskopie erforderlich, da das Risiko für Keimzelltumoren der Ovarien erhöht ist.