Die rheumatoide Arthritis ist eine chronische systemische Autoimmunerkrankung, die in erster Linie die Gelenke betrifft. Die rheumatoide Arthritis führt zu Schäden, die durch Zytokine, Chemokine und Metalloproteasen vermittelt werden. Charakteristischerweise sind die peripheren Gelenke (z. B. Handgelenke, Metakarpophalangealgelenke) symmetrisch entzündlich betroffen, was zu einer fortschreitenden Zerstörung der Gelenkstrukturen führt, gewöhnlich begleitet von systemischen Symptomen. Die Diagnose stützt sich auf spezifische klinische, laborchemische und bildgebende Kriterien. Die Therapie besteht aus Medikamenten, physikalischen Maßnahmen und manchmal chirurgischen Interventionen. Krankheitsmodifizierende Antirheumatika können die Symptome lindern und das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen.
Die rheumatoide Arthritis betrifft etwa 1% der Bevölkerung. Frauen sind 2- bis 3-mal häufiger betroffen. Die Krankheit kann in jedem Alter beginnen, am häufigsten zwischen dem 35. und 50. Lebensjahr, aber auch während der Kindheit (siehe Juvenile idiopathische Arthritis) oder im Alter.
Ätiologie der rheumatoiden Arthritis
Obwohl Autoimmunprozesse bei der rheumatoiden Arthritis eine wichtige Rolle spielen, ist die genaue Ursache bisher unbekannt, ein multifaktorielles Geschehen ist wahrscheinlich. Eine genetische Prädisposition wurde identifiziert und (bei Weißen) auf einem gemeinsamen Epitop im humanen Leukozytenantigen-DRB1 -Genlokus der Klasse-II-Histokompatibilitäts-Antigene lokalisiert. Unbekannte oder unbestätigte Umweltfaktoren (z. B. virale Infektionen, Rauchen) spielen wahrscheinlich eine Rolle bei der Auslösung und Aufrechterhaltung der Gelenkentzündung.
Zu den Risikofaktoren für rheumatoide Arthritis gehören die folgenden:
Rauchen
Adipositas
Sexualhormone
Arzneimittel
Veränderungen im Mikrobiom von Darm, Mund und Lunge (1)
Parodontose/Parodontitis (2)
Literatur zur Ätiologie
1. Block KE, Zheng Z, Dent AL, et al: Gut microbiota regulates K/BxN autoimmune arthritis through follicular helper T but not Th17 cells. J Immunol 196(4):1550-7, 2016. doi: 10.4049/jimmunol.1501904
2. Wegner N, Wait R, Sroka A, et al: Peptidylarginine deiminase from Porphyromonas gingivalis citrullinates human fibrinogen and α-enolase: implications for autoimmunity in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 62(9):2662-72, 2010. doi: 10.1002/art.27552
Pathophysiologie der rheumatoiden Arthritis
Zu den prominenten immunologischen Abnormalitäten zählen Immunkomplexe, die durch synoviale Deckzellen und in entzündeten Blutgefäßen gebildet werden. Plasmazellen produzieren Antikörper (z. B. Rheumafaktor [RF], antizyklische citrullinierte Peptide [anti-CCP] Antikörper), die zu diesen Komplexen beitragen; eine destruktive Arthritis kann jeoch auch bei ihrem Fehlen auftreten. Im frühen Krankheitsstadium wandern Makrophagen in die befallene Synovialis; dort liegt eine vermehrte Zahl an von Makrophagen abstammenden synovialen Deckzellen vor, ebenso wie eine Entzündung der Blutgefäße. Die Synovialis ist durch eine massive Infiltration von Lymphozyten, vornehmlich CD4+-T-Zellen, charakterisiert. Makrophagen und Lymphozyten produzieren in der Synovialis proinflammatorische Zytokine und Chemokine, z. B. Tumornekrosefaktor-Alpha, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF), verschiedene Interleukine und Interferon-gamma. Freigesetzte Entzündungsmediatoren und verschiedene Enzyme tragen zu den systemischen und gemeinsamen Manifestationen der rheumatoiden Arthritis bei, einschließlich Knorpel- und Knochenabbau (1).
Bei der seropositiven rheumatoiden Arthritis lassen sich Hinweise darauf finden, dass Anti-CCP-Antikörper lange vor den Entzündungszeichen auftreten (2). Zusätzlich prognostizieren anti-carbamylierte Protein (Anti-CarP) Antikörper (3) mehr radiologische Progression bei Anti-CCP-negativen rheumatoider Arthritis-Patienten. Die Progression zu rheumatoider Arthritis in der präklinischen Phase hängt von der Ausbreitung des Autoantikörper-Epitops ab, in dem es Immunantworten auf die Freisetzung von Selbstantigenen mit anschließender Entzündung gibt (4).
In chronisch befallenen Gelenken proliferiert die normalerweise dünne Synovialis und bildet villöse Fältelungen. Die synovialen Deckzellen produzieren verschiedene Substanzen wie Kollagenasen und Stromelysin, die zur Knorpeldestruktion beitragen, sowie Interleukin-1 und Tumornekrosefaktor-Alpha, die ebenfalls die Knorpeldestruktion und dazu eine osteoklastenvermittelte Knochenresorption, synoviale Entzündung sowie die Produktion von entzündungspotenzierenden Prostaglandinen stimulieren. Fibrinablagerungen, Fibrosen und Nekrosen lassen sich ebenfalls nachweisen. Das hyperplastische Synovialgewebe (Pannus) setzt Entzündungsmediatoren frei, die den Knorpel, den subchondralen Knochen, die Gelenkkapsel und die Bänder erodieren. Polymorphnukleäre Leukozyten machen im Durchschnitt etwa 60% der Leukozyten in der Synovialflüssigkeit aus.
Bei etwa 30% der Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis entwickeln sich Rheumaknoten. Es handelt sich dabei um Granulome, die aus einem zentralen nekrotischen Bereich mit umgebendem Wall aus histiozytären Makrophagen, eingehüllt von Lymphozyten, Plasmazellen und Fibroblasten, bestehen. Knötchen können sich auch in viszeralen Organen entwickeln.
Literatur zur Pathophysiologie
1. McInnes IB, Schett G: The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 365(23):2205–2219, 2011. doi:10.1056/NEJMra1004965
2. Rantapaa-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, et al: Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 48:2741–2749, 2003. doi: 10.1002/art.11223
3. Brink M, Verheul MK, Rönnelid J, et al: Anti-carbamylated protein antibodies in the pre-symptomatic phase of rheumatoid arthritis, their relationship with multiple anti-citrulline peptide antibodies and association with radiological damage. Arthritis Res Ther 17:25, 2015. doi: 10.1186/s13075-015-0536-2
4. Sokolove J, Bromberg R, Deane KD, et al: Autoantibody epitope spreading in the pre-clinical phase predicts progression to rheumatoid arthritis. PLoS ONE 7(5):e35296, 2012. doi: 10.1371/journal.pone.0035296
Symptome und Anzeichen einer rheumatoiden Arthritis
Der Beginn der rheumatoiden Arthritis ist meist heimtückisch und beginnt oft mit systemischen und gemeinsamen Symptomen. Zu den systemischen Symptomen gehören allgemeine Müdigkeit und Unwohlsein am Nachmittag, Anorexie, allgemeine Schwäche und gelegentlich leichtes Fieber. Schmerzen, Schwellung und Steifigkeit sind die wichtigsten Gelenksymptome. Gelegentlich beginnt die Krankheit abrupt und imitiert ein akutes virales Syndrom.
Die Krankheit schreitet innerhalb der ersten 6 Jahre, v. a. im ersten Jahr, am progressivsten voran; 80% der Patienten entwickeln innerhalb von 10 Jahren persistierende Gelenkabnormalitäten. Der Krankheitsverlauf ist bei einzelnen Patienten unberechenbar.
Die Gelenksymptome treten typischerweise symmetrisch auf, die Morgensteifigkeit dauert nach dem Aufstehen > 60 Minuten, sie kann aber nach jeder längeren Phase der Inaktivität auftreten (sog. Gelling). Die betroffenen Gelenke sind druckschmerzhaft und weisen Rötung, Überwärmung, Schwellung und Bewegungseinschränkung auf. Hauptsächlich sind folgende Gelenke betroffen:
Handgelenke und MCP-Gelenke des Mittel- und Zeigefingers (am häufigsten betroffen)
proximale Interphalangealgelenke
Metatarsophalangealgelenk
Schultern
Ellbogen
Hüfte
Knie
Sprunggelenke
Mit Ausnahme der distalen Interphalangealgelenke (DIP) kann jedoch praktisch jedes Gelenk betroffen sein. Zu den Erstmanifestationen gehören
Monoarthritis des Knies, des Handgelenks, der Schulter oder des Sprunggelenks
Polymyalgia-rheumatica-ähnliches Erscheinungsbild, vorwiegend mit Beteiligung von Schulter und Hüftgürtel, insbesondere bei älteren Patienten
Palindromischer Rheumatismus, gekennzeichnet durch wiederkehrende Anfälle von Gelenk- und Sehnenscheidenschmerzen mit Schwellungen
Gelenkschwellung ohne chronische Gelenkschäden
Robuste rheumatoide Arthritis mit proliferativer Synovitis, aber minimalen Schmerzen
Eine Beteiligung der unteren Wirbelsäule ist für die rheumatoide Arthritis nicht charakteristisch, aber eine Entzündung der Halswirbelsäule kann zu einer Instabilität führen, die zu einem Notfall werden kann. Eine Verdickung und Schwellung der Synovialis ist häufig zu erkennen. Oft werden die Gelenke in Beugung gehalten, um die Schmerzen zu minimieren, die durch die Spannung der Gelenkkapsel hervorgerufen werden.
Fixierte Deformitäten, v. a. Beugekontrakturen, können sich rasch entwickeln; typisch ist eine Ulnardeviation, bei der die Strecksehnen über die Metakarpophalangealgelenke nach ulnar abgleiten, ebenso Schwanenhals-Deformitäten und Knopflochdeformität. Aufgrund der Dehnung der Gelenkkapsel kann auch eine Gelenkinstabilität entstehen. Durch Kompression des N. medianus kann sich aus der Handgelenksynovitis ein Karpaltunnelsyndrom entwickeln. Eine popliteale Baker-Zyste kann zu Schwellung und Druckschmerzhaftigkeit des Unterschenkels führen, was mit einer tiefen Beinvenenthrombose verwechselt werden kann.
Eine Beteiligung der Halswirbelsäule ist bei langjähriger aktiver Erkrankung häufig und äußert sich in der Regel durch Schmerzen und Steifheit, manchmal auch durch radikuläre Schmerzen oder Merkmale einer Myelopathie mit Hyperreflexie und okzipitalen Kopfschmerzen.
Die Arthrose des Krikoarytenoidgelenks kann sich in Heiserkeit und Stridor äußern.
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By permission of the publisher. Von Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Herausgegeben von G. Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
By permission of the publisher. From Mabrey J: Current Orthopedic Diagnosis and Treatment. Herausgegeben von J.D. Heckman, R.C. Schenck und A. Agarwal. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
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Knopfloch- und Schwanenhalsdeformitäten
Extraartikuläre Manifestationen
Subkutane Rheumaknoten sind nicht gerade ein Frühbefund, können sich aber im Verlauf bei bis zu 30% der Patienten entwickeln, oft an Stellen, die Druck und chronischer Reizung ausgesetzt sind (z. B. Streckseite des Unterarms, Metakarpophalangealgelenke, Fußsohlen). Paradoxerweise können rheumatische Knoten bei Patienten, die Methotrexat einnehmen, zunehmen, obwohl die Gelenkentzündung nachlässt. Viszerale Knötchen (z. B. in der Lunge) sind in der Regel asymptomatisch und können bei schwerer rheumatoider Arthritis auftreten. Die pulmonalen Knötchen der rheumatoiden Arthritis können von Lungenknötchen anderer Ätiologie ohne Biopsie nicht unterschieden werden.
Andere extraartikuläre Anzeichen sind Vaskulitis, die Ulzera der Beine, digitale Ischämie oder multiple Mononeuropathie (Mononeuritis multiplex), Pleura- oder Perikardergüsse verursacht, obliterative Bronchiolitis, interstitielle Lungenerkrankung, Perikarditis, Myokarditis, Lymphadenopathie, Felty-Syndrom, Sjögren-Syndrom, Skleromalazie und Episkleritis.
Ein Befall der HWS kann zur atlantoaxialen Dislokation und Kompression des Rückenmarks führen; hier kann eine Verschlechterung durch Überstreckung des Nackens (z. B. während einer endotrachealen Intubation) eintreten. Wichtig ist, dass die Instabilität der Halswirbelsäule in der Regel asymptomatisch ist.
Image courtesy of Kinanah Yaseen, MD.
Patienten mit rheumatoider Arthritis haben ein erhöhtes Risiko für frühzeitige koronare Herzkrankheit, metabolische Knochenerkrankungen wie Osteopenie und Osteoporose sowie verschiedene Krebsarten (Lungenkrebs, lymphoproliferative Erkrankungen und Hautkrebs ohne Melanom), die möglicherweise mit den zugrunde liegenden, unkontrollierten systemischen Entzündungsprozessen zusammenhängen.
By permission of the publisher. Von Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Herausgegeben von G. Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
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Diagnose von rheumatoider Arthritis
Klinische Kriterien
Rheumafaktor (RF), antizyklisches citrulliniertes Peptid (Anti-CCP) und Erythrozytensedimentationsrate (ESR) oder C-reaktives Protein (CRP) im Serum
Röntgenaufnahmen
Eine rheumatoide Arthritis sollte immer bei Patienten mit polyartikulärer, symmetrischer Arthritis vermutet werden, insbesondere wenn die Handgelenke und die Metakarpophalangealgelenke II und III beteiligt sind. Klassifikationskriterien dienen als Anhaltspunkte für die Diagnose von rheumatoider Arthritis und helfen, standardisierte Behandlungspopulationen zu Studienzwecken zu definieren. Zu den Kriterien gehören Laborergebnisse für RF, Anti-CCP und Erythrozytensedimentationsrate oder CRP (siehe Tabelle Klassifizierungskriterien für rheumatoide Arthritis). Die Diagnose erfordert jedoch eine dokumentierte Gelenkentzündung und sollte nicht allein auf Labortests beruhen.
Andere Ursachen für eine symmetrische Polyarthritis, insbesondere Hepatitis C, müssen ausgeschlossen werden. Die Anfertigung von Ausgangsröntgenbildern der betroffenen Gelenke sollte in Betracht gezogen werden, um das Fortschreiten der Krankheit (erosive Veränderungen, Verengung des Gelenkspalts) im Laufe der Zeit zu dokumentieren. Bei Patienten, die prominente lumbale Symptome zeigen, sollten alternative Diagnosen untersucht werden.
RF (Antikörper gegen menschliches Gamma-Globulin) sind bei 70% der Patienten mit rheumatoider Arthritis nachweisbar. RF, oft in niedrigen Titern (die Werte können von Labor zu Labor variieren), tritt jedoch auch bei Patienten mit anderen Krankheiten auf, darunter
Andere Erkrankungen des Bindegewebes (z. B. systemischer Lupus erythematodes)
Granulomatöse Erkrankungen
Chronische Infektionen (z. B. virale Hepatitis, bakterielle Endokarditis, Tuberkulose)
Tumor-/Krebserkrankungen
Ein niedrigtitriger RF ist schließlich auch bei 3% der Normalbevölkerung und in der älteren Population sogar bei 20% nachweisbar. Sehr hohe RF-Titer können bei Patienten mit Hepatitis-C-Infektion und manchmal auch bei Patienten mit anderen chronischen Infektionen auftreten. Ein durch Latexagglutination gemessener RF-Titer von > 1:80 oder ein positiver Anti-CCP-Test unterstützt die Diagnose der rheumatoiden Arthritis im entsprechenden klinischen Kontext, andere Ursachen müssen jedoch ausgeschlossen werden.
Anti-CCP-Antikörper besitzen eine hohe Spezifität (90%) und Sensitivität (etwa 77–86%) für rheumatoide Arthritis und sagen wie RF eine schlechtere Prognose vorher. RF- und anti-CCP-Werte schwanken nicht mit der Krankheitsaktivität. Anti-CCP-Antikörper fehlen vor allem bei Patienten mit Hepatitis C, die einen positiven RF-Titer und Gelenkschwellungen im Zusammenhang mit der Virusinfektion haben können.
By permission of the publisher. Von Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Herausgegeben von G. Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Während der ersten Krankheitsmonate zeigen Röntgenbilder nur Weichteilschwellungen. Dann werden nacheinander eine gelenknahe Osteoporose, Gelenkspaltverschmälerungen und marginale Erosionen sichtbar. Erosionen entwickeln sich häufig schon während des ersten Jahres, können aber im Verlauf jederzeit auftreten. Die MRT scheint sensitiver zu sein und kann früher Entzündungen und Erosionen nachweisen. Außerdem lassen abnorme subchondrale Knochenanzeichen (z. B. Knochenmarkläsionen, Knochenmarködem) um das Knie eine progressive Krankheit vermuten.
Nach der Diagnosestellung können zusätzliche Untersuchungen dazu beitragen, Komplikationen und unerwartete pathologische Befunde zu entdecken. Ein Differenzialblutbild sollte erfolgen. Eine normochrome (oder mäßig hypochrome) und normozytäre Anämie kommt in 80% der Fälle vor, der Hämoglobin-Wert liegt jedoch normalerweise über 10 g/dl. Bei niedrigeren Werten (Hämoglobin ist ≤ 10 g/dl) (100 g/l), muss von einem zusätzlichen Eisenmangel oder anderen Formen der Anämie ausgegangen werden. Eine Neutropenie kommt in 1–2% der Fälle vor, oft zusammen mit einer Splenomegalie (Felty-Syndrom). Entzündungsparameter (z. B. Thrombozytose, erhöhte Erythrozytensedimentationsrate, CRP oder) spiegeln die Krankheitsaktivität wider. Eine mäßige polyklonale Hypergammaglobulinämie ist häufig. Eine erhöhte BSG findet sich bei 90% der Patienten mit aktiver Erkrankung.
Validierte Messungen der Krankheitsaktivität umfassen den Rheumatoid-Arthritis-Disease- Activity-Score DAS-28 und den Rheumatoid- Arthritis-Clinical-Disease-Activity-Index.
Eine Analyse der Gelenkflüssigkeit sollte bei jeder neu aufgetretenen Ergussbildung durchgeführt werden, um andere Grunderkrankungen auszuschließen und die rheumatoide Arthritis von anderen Arthritiden (z. B. septische oder ablagerungsinduzierte Arthritis) abzugrenzen. Im floride entzündeten rheumatoider Arthritis-Gelenk findet man ein trübes, gelbes und steriles Punktat mit niedriger Viskosität, das Leukozytenzahl 10.000 bis 50.000/mcl (10,0 x109/l bis 50,0 x109/l) enthält; gewöhnlich dominieren polymorphkernige Leukozyten, aber > 50% können Lymphozyten und andere mononukleäre Zellen sein. Kristalle sind nicht vorhanden.
Differenzialdiagnosen
Viele Krankheiten können einer rheumatoiden Arthritis ähneln:
Sarkoidose (verursacht selten eine polyartikuläre Arthritis)
Infektiöse Ursachen wie Hepatitis C, Parvovirus B19, Alpha-Virus Lyme-Borreliose, und Whipple-Krankheit
Einige Patienten mit kristallinduzierter Arthritis, insbesondere Kalziumpyrophosphat-Arthritis, können die Kriterien für rheumatoide Arthritis erfüllen; eine Untersuchung der Synovialflüssigkeit sollte jedoch die Diagnose klären. Das Vorhandensein von Kristallen macht eine rheumatoide Arthritis unwahrscheinlich, obwohl die Kalziumpyrophosphatkristallkrankheit und die rheumatoide Arthritis bei ein und demselben Patienten nebeneinander auftreten können. Gelenkbeteiligung und subkutane Knötchen können durch systemischen Lupus erythematodes (SLE), Gicht, Cholesterin und Amyloidose sowie rheumatoide Arthritis entstehen; gelegentlich kann eine Aspiration oder Biopsie der Knötchen erforderlich sein.
Ein systemischer Lupus erythematodes kann dadurch identifiziert werden, dass Hautläsionen an lichtexponierten Stellen, Haarausfall, orale und nasale Schleimhautläsionen, Fehlen von Gelenkerosionen, selbst bei langanhaltender Arthritis, Gelenkflüssigkeit, die oft eine Leukozytenzahl < 2000 mcl (2,0 x109/l) aufweist (mit vorherrschenden mononukleären Zellen), anti-ds-DNA-Antikörper, Nierenbeteiligung und niedrige Serumkomplementspiegel nachweisbar sind. Im Gegensatz zur rheumatoiden Arthritis sind Schwanenhals und Ulnardeviation bei SLE in der Regel rückbildungsfähig.
Arthritis, die der rheumatoiden Arthritis ähnelt, kann auch bei anderen rheumatischen Erkrankungen auftreten (z. B. Polyarteriitis, systemische Sklerose, Dermatomyositis oder Polymyositis), oder es können Merkmale von mehr als einer Krankheit vorliegen, was auf ein Überlappungssyndrom hindeutet.
Sarkoidose, Morbus Whipple, multizentrische Retikulohistiozytose und andere Systemkrankheiten können ebenfalls die Gelenke befallen; typische sonstige Befunde und ggf. eine bioptische Abklärung können diese Diagnosen abgrenzen. Das akute rheumatische Fieber hat ein wanderndes Muster von Gelenkbeteiligung und Anzeichen einer vorangegangenen Streptokokkeninfektion (Kultur oder Veränderung des Antistreptolysin-O-Titers); im Gegensatz dazu neigt die rheumatoide Arthritis dazu, im Laufe der Zeit zusätzliche Gelenke einzubeziehen.
Die reaktive Arthritis kann durch die Anamnese einer vorausgegangenen gastrointestinalen oder Harnwegsinfektion, asymmetrischen Befall des Ansatzes der Achillessehne der Fersen, Sakroiliakalgelenke und großen Gelenke der unteren Extremität, Konjunktivitis, Iritis, schmerzlose Mundulzera, Balanitis circinata und Keratoderma blennorrhagicum der Sohlen und anderswo abgegrenzt werden.
Die Psoriasisarthritis weist oft einen asymmetrischen Befall auf und ist normalerweise RF-negativ, die klinische Abgrenzung kann allerdings schwierig sein, wenn Haut- und Nagelbefall fehlen. Ein Befall der distalen Interphalangealgelenke und eine schwere mutilierende Arthritis (Arthritis mutilans) sind für diese Ekrankung ebenso typisch wie das Vorhandensein eines diffus geschwollen (Wurst-) Fingers. Die Psoriasisarthritis kann die Iliosakralgelenke und die untere Wirbelsäule betreffen. Die Unterscheidung zwischen Psoriasis-Arthritis und rheumatoider Arthritis ist wichtig, da die Reaktion auf bestimmte Medikamente unterschiedlich ist.
Die ankylosierende Spondylitis kann u. a. durch den Befall des Achsenskeletts sowie das Fehlen von Rheumaknoten und RF abgegrenzt werden. Das humane Leukozytenantigen-B27-Allel ist bei 90% der weißen Patienten mit Spondylitis ankylosans vorhanden.
Die Differenzierung der Osteoarthritis gelingt durch das Gelenkbefallsmuster, das Fehlen von Rheumaknoten, den systemischen Manifestationen, einem signifikant erhöhten RF-Titer und einer Leukozytenzahl in der Synovialflüssigkeit von < 2000/mcl (2,0 x109/l). Bei einer Arthrose der Hände sind typischerweise die DIP-Gelenke, die Basen der Daumen und die proximalen Interphalangealgelenke befallen und die Grundgelenke können betroffen sein, aber in der Regel nicht das Handgelenk. Die rheumatoide Arthritis betrifft nicht die DIP-Gelenke. Die rheumatoide Arthritis ist durch eine klinisch sichtbare, symmetrische Entzündung der kleinen Gelenke gekennzeichnet, die häufig das Handgelenk betrifft.
Prognose für rheumatoide Arthritis
Die Lebenserwartung von rheumatoider Arthritis-Patienten ist – v. a. durch Herzkrankheit, Infektionen und gastrointestinale Blutungen – um 3–7 Jahre herabgesetzt. Medikamente, Assoziation mit Krebserkrankungen und die Grundkrankheit selbst tragen dazu bei. Die Krankheitsaktivität sollte kontrolliert werden, um das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen bei allen Patienten mit rheumatoider Arthritis zu senken. (Siehe auch die the European League Against Rheumatism's (EULAR) Empfehlungen für das Management von kardiovaskulären Erkrankungen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen Formen von entzündlichen Gelenkerkrankungen.)
Mindestens 10% der Patienten sind häufig trotz adäquater Therapie schwer behindert. Weiße und Frauen haben eine schlechtere Prognose, ebenso Patienten mit subkutanen Knötchen, fortgeschrittenem Alter bei Krankheitsbeginn, Befall von ≥ 20 Gelenken, frühen Erosionen, Tabakkonsum, hoher Erythrozytensedimentationsrate und hohen Titern von Rheumafaktor oder antizyklischem citrulliniertem Peptid (Anti-CCP).
Behandlung der rheumatoiden Arthritis
Nichtpharmakologische Maßnahmen: Raucherentwöhnung, gesunde, ausgewogene Ernährung, körperliche Gelenkschutzmaßnahmen, guter Schlaf
Pharmakologische Maßnahmen: Medikamente, die das Fortschreiten der Krankheit beeinflussen, und nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) nach Bedarf zur Schmerzlinderung
Zum adäquaten Behandlungsplan einer rheumatoider Arthritis gehören der balancierte Einsatz von Ruhe und Bewegungstherapie, eine adäquate Ernährung, physikalische Maßnahmen, Medikamente und bisweilen chirurgische Maßnahmen. Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung bei rheumatoider Arthritis führen zu besseren Ergebnissen. Das American College of Rheumatology (ACR) (1) und die European League Against Rheumatism (EULAR) (2) empfehlen für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis ein zielgerichtetes Vorgehen, um eine vollständige Remission der Krankheit oder eine minimale Krankheitsaktivität zu erreichen.
Lebensstilmaßnahmen
Völlige Bettruhe ist selten indiziert, auch nicht für kurze Zeit. Jedoch sollten angemessene Ruhephasen empfohlen werden. Die Qualität des Schlafs sollte gefördert werden, da schlechter Schlaf die Schmerzen verstärkt.
Eine ausgewogene Ernährung ist generell angebracht. Selten kommt es bei Patienten zu lebensmittelbedingten Verschlimmerungen; es konnte nicht reproduzierbar nachgewiesen werden, dass bestimmte Lebensmittel die Symptome der rheumatoiden Arthritis verschlimmern oder lindern. Die Substitution von Omega-3-Fettsäuren (in Fischölen) durch diätetische Omega-6-Fettsäuren (in Fleisch) lindert bei einigen Patienten teilweise die Symptome, indem sie die Produktion von entzündlichen Prostaglandinen vorübergehend verringert und möglicherweise das Darmmikrobiom verändert. Raucherentwöhnung kann die Lebenserwartung erhöhen.
Fehlinformationen über Lebensmittel und Ernährung, die sich an Patienten mit rheumatoider Arthritis richten, sind weit verbreitet, und die Patienten sollten an zuverlässige Informationsquellen verwiesen werden.
Physikalische Maßnahmen
Eine Gelenkschienung kann die lokale Entzündung verringern und schwere Schmerzsymptome oder Symptome von kompressionsbedingten Neuropathien lindern. Kälte kann eingesetzt werden, um die Schmerzen in einem Gelenk sowie die Schwellung zu reduzieren. Eine Versorgung mit orthopädischen Schuhen oder Sportschuhen mit Fersenpolstern und Unterstützung des Fußgewölbes ist sehr häufig von Nutzen; durch die Verwendung von Metatarsalpolstern kann der schmerzhafte Druck des Körpergewichts auf die Metatarsophalangealgelenke verringert werden. Bei schweren Deformitäten muss maßangefertigtes Schuhwerk verwendet werden. Ergotherapie und Hilfsmittel erleichtern Patienten mit fortgeschrittener destruierender rheumatoider Arthritis die Ausübung von Alltagsaktivitäten.
Bewegungsübungen sollten durchgeführt werden, soweit sie toleriert werden. In akut-entzündlichen Phasen kommen passive Übungen zur Anwendung, um Beugekontrakturen entgegenzuwirken. Eine Wärmetherapie kann angewendet werden, um die Steifigkeit zu verringern. Passive Bewegungsübungen im warmen Wasser sind hilfreich, weil Wärme die Muskelfunktion verbessert, indem sie Steifheit und Muskelkrämpfe reduziert. Allerdings kann Beugekontrakturen effektiver entgegengewirkt und die Muskelkraft erfolgreicher wiederhergestellt werden, wenn die Entzündung im Rückgang begriffen ist. Aktives Bewegungstraining (inkl. Gehen und spezielle Übungen für die betroffenen Gelenke), die die Muskelmasse wieder aufbauen und die volle Beweglichkeit wiederherstellen, werden empfohlen. Vorhandene Beugekontrakturen können ein intensives Übungsprogramm, Stützverbände oder sogar Immobilisierung (Schienung) in gestreckter Lagerung erfordern. Die Erwärmung der Finger durch Paraffinbäder kann Fingerübungen erleichtern.
Massage durch ausgebildete Therapeuten, Traktion und Tiefenwärmebehandlung mit Diathermie oder Ultraschall können nützliche Begleittherapien bei der Gabe entzündungshemmender Medikamente sein.
Operative Eingriffe
Eine Operation kann dann in Erwägung gezogen werden, wenn die medikamentöse Therapie nicht erfolgreich ist. Chirurgische Eingriffe müssen stets unter Berücksichtigung der gesamten Krankheitssituation und der Patientenerwartungen erwogen werden. So ist der Einsatz von Krücken in der Rehabilitation stark limitiert, wenn Hände und Arme deformiert sind; ebenso limitieren stark betroffene Füße und Kniegelenke den Nutzen eines Hüfteingriffs. Für jeden Patienten müssen die Indikationen unter Berücksichtigung des Funktionsstatus abgeschätzt werden, Aufrichtung von ulnaren Abweichungen der Finger kann die Handfunktion nicht unbedingt verbessern. Chirurgische Eingriffe können auch in aktiven Krankheitsphasen durchgeführt werden.
Eine endoprothetische Versorgung ist indiziert, wenn der Schaden am Gelenk zu massivem Funktionsverlust geführt hat; die besten Erfolgsaussichten bestehen für Hüft- und Knieendoprothesen. Hüft- und Knieprothesen können starke Aktivitäten einschränken (z. B. durch Wettkampfsport). Die Resektion subluxierter und schmerzhafter MTP-Köpfchen kann die Gehfähigkeit erheblich verbessern. Daumenfusionseingriffe können für ein stabiles und kräftiges Greifen sorgen. Bei Subluxation im Segment C1/C2 mit massiven Schmerzen und drohender Rückenmarkeinengung kann auch hier eine Fusionsoperation notwendig sein. Eine arthroskopische oder offene Synovektomie reduziert die Gelenkentzündung, ist aber meist nur vorübergehend wirksam, es sei denn, die Krankheitsaktivität kann kontrolliert werden. Das Absetzen einiger immunsuppressiver Medikamente zum Zeitpunkt der Endoprothese sollte in Betracht gezogen werden, um das Infektionsrisiko zu verringern. Selbst niedrig dosiertes Prednison (< 7,5 mg pro Tag) kann das Infektionsrisiko erhöhen.
Literatur zur Therapie
1. Fraenkel L, Bathon JM, England BR, et al: 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 73(7):1108-1123, 2021. doi:10.1002/art.41752
2. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al: EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis 79(6):685-699, 2020. doi:10.1136/annrheumdis-2019-216655
Medikamente bei rheumatoider Arthritis
Ziel ist es, die Entzündung zu reduzieren, um Erosionen, fortschreitende Deformitäten und den Verlust der Gelenkfunktion zu verhindern. Es wurde ein zielgerichteter Behandlungsansatz vorgeschlagen, um eine vollständige Remission der Krankheit oder eine minimale Krankheitsaktivität zu erreichen (1, 2). Basistherapeutika (DMARD) werden frühzeitig und oft in Kombination eingesetzt. Biologische Wirkstoffe wie Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Alpha-Antagonisten, ein Interleukin (IL)-1-Rezeptor-Hemmer, IL-6-Blocker, B-Zell-Depleter, Modulatoren kostimulatorischer T-Zell-Moleküle und Janus-Kinase (JAK)-Inhibitoren scheinen das Fortschreiten der rheumatoiden Arthritis zu verlangsamen. Nichtsteroidale Antirheumatika helfen zwar gegen die Schmerzen der rheumatoiden Arthritis, verhindern aber nicht die Erosionen oder das Fortschreiten der Krankheit, können das kardiovaskuläre Risiko leicht erhöhen und sollten daher nur als ergänzende Therapie eingesetzt werden. Niedrigdosierte systemische Kortikosteroide (Prednison < 7,5 mg einmal täglich) können zusätzlich gegeben werden, um schwere polyartikuläre Symptome zu kontrollieren; in der Regel geschieht dies mit dem Ziel, sie durch ein DMARD zu ersetzen. Intraartikuläre Depot-Kortikosteroide können schwere monartikuläre oder sogar oligoartikuläre Symptome kontrollieren, können aber bei chronischem Gebrauch selbst in niedrigen Dosen nachteilige metabolische Wirkungen haben. Studien weisen auf infektiöse und stoffwechselbedingte unerwünschte Wirkungen hin, die selbst bei einer chronischen Einnahme von Kortikosteroiden in niedriger Dosierung auftreten, sodass die Begrenzung der Einnahme eine Behandlungspriorität darstellt.
Die optimalen Kombinationen von Medikamenten sind noch nicht klar. Einige Daten deuten jedoch darauf hin, dass bestimmte Kombinationen von Medikamenten aus verschiedenen Klassen (z. B. Methotrexat plus andere DMARDs, ein schnell verjüngtes Kortikosteroid plus ein DMARD, Methotrexat plus ein Tumornekrosefaktor-Alpha-Antagonist oder ein Tumornekrosefaktor-Alpha-Antagonist plus ein DMARD) effektiver sind als DMARDs allein oder in Kombination mit anderen DMARDs. Im Allgemeinen werden Biologika aufgrund der erhöhten Häufigkeit von Infektionen nicht in Kombination gegeben. Im Folgenden wird ein Beispiel für eine Ersttherapie gegeben:
Methotrexat 10-15 mg p.o. einmal/Woche (mit Folsäure 1 mg p.o. einmal täglich) wird gegeben.
Wenn es vertragen wird und nicht ausreicht, wird die Dosis des wöchentlichen Methotrexats in 3- bis 5-wöchigen Abständen auf maximal 25 mg oral oder durch Injektion erhöht (die orale Bioverfügbarkeit nimmt ab 15 mg in einer Einzeldosis ab).
Bei unzureichendem Ansprechen wird in der Regel ein biologisches Präparat hinzugefügt. Alternativ ist eine Dreifachtherapie mit Methotrexat, Hydroxychloroquin und Sulfasalazin eine kosteneffiziente Option, aber die langfristige Verträglichkeit ist schwierig.
Leflunomid kann anstelle von Methotrexat oder ergänzend zu Methotrexat mit enger Überwachung der Serum-Transaminasen-Spiegel und des Blutbilds verwendet werden.
Methotrexat und Leflunomid (und einige andere Medikamente) müssen vermieden werden, wenn eine Schwangerschaft zu erwarten ist.
Nichtsteroidale Antirheumatika (= nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID)
Acetylsalicylsäure findet in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis keine Anwendung mehr, weil eine ausreichende Wirkung nur mit toxischen Dosen erreicht wird. Es sollten nicht mehrere nichtsteroidale Antiphlogistika gleichzeitig verwendet werden (siehe Tabelle Behandlung der rheumatoiden Arthritis mit nichtsteroidalen Antirheumatika [NSAR]), allerdings kann niedrigdosierte Acetylsalicylsäure (≤ 325 mg/Tag), die kardioprotektiv als Thrombozytenaggregationshemmer eingesetzt wird, mit einem einzigen nichtsteroidalen Antiphlogistikum kombiniert werden. Bis zum Erreichen der maximalen Wirkung eines nichtsteroidalen Antiphlogistikum können 2 Wochen vergehen, Dosiserhöhungen sollten deshalb nicht häufiger vorgenommen werden. Bei Substanzen mit flexibler Dosierung kann eine Dosiserhöhung erfolgen, bis die maximale Wirkung oder die Höchstdosis erreicht ist. Alle nichtsteroidale Antiphlogistika therapieren die Symptome der rheumatoiden Arthritis und verringern Entzündungen, aber beeinflussen nicht den Krankheitsverlauf. Daher werden sie nur zur Begleittherapie benutzt.
NSAR hemmen die Isoenzyme der Cyclooxygenase (COX) und verringern so die Produktion der Prostaglandine. Einige Prostaglandine, die durch die COX-1 kontrolliert werden, haben in vielen Teilen des Körpers wichtige Effekte (z. B. Schutz der Magenschleimhaut, Hemmung der Thrombozytenaggregation). Andere Prostaglandine werden durch Entzündung induziert und durch COX-2 synthetisiert. Selektive COX-2-Inhibitoren, die auch als Coxibe (z. B. Celecoxib) bezeichnet werden, scheinen eine vergleichbare Wirksamkeit wie die nichtselektiven nichtsteroidale Antiphlogistika zu haben und führen weniger wahrscheinlich zu gastrointestinaler Intoxikation, jedoch führen sie nicht weniger wahrscheinlich zu renaler Intoxikation. Celecoxib 200 mg p.o. einmal/Tag hat ein vergleichbares kardiovaskuläres Sicherheitsprofil gegenüber nichtselektiven nichtsteroidalen Antiphlogistika. Es ist nach wie vor unklar, ob Celecoxib in voller Dosierung (200 mg 2-mal täglich oral) kardiovaskuläre Risiken aufweist, die mit denen der nicht-selektiven NSAR vergleichbar sind.
NSAR sollten im Allgemeinen bei Patienten mit vorangegangener peptischer Ulkuskrankheit oder Dyspepsie vermieden werden; bei diesen Patienten sollte eine magensäuresuppressive Therapie durchgeführt werden, wenn ein NSAR verwendet wird (z. B. kurzzeitig). Zu den weiteren potenziellen Nebenwirkungen von nichtsteroidalen Antiphlogistika zählen Kopfschmerzen, Verwirrung und weitere Symptome des zentralen Nervensystems, Blutdruckerhöhung, Verschlechterung einer Hypertonie, Ödeme und Blutungen aufgrund einer gehemmten Thrombozytenfunktion. Allerdings hat Celecoxib keine signifikante Anti-Plättchen-Wirkung. NSAR können das kardiovaskuläre Risiko erhöhen (siehe Behandlung von Schmerz/Nichtopioid-Analgetika). Aufgrund der Hemmung renaler Prostaglandine und reduzierten renalen Blutfluss kann sich die Nierenfunktion reversibel verschlechtern, selten kann eine interstitielle Nephritis entstehen. Patienten, die auf Acetylsalicylsäure Urtikaria, allergische Rhinitis oder Asthma entwickeln, können unter nichtsteroidaler Antiphlogistika die gleichen Probleme bekommen, aber Celecoxib kann diese Probleme nicht verursachen.
NSAIDs sollten mit der niedrigstmöglichen Dosis angewendet werden, die zur Abschwächung ihrer Nebenwirkungen erforderlich ist.
DMARD (Traditional disease-modifying antirheumatic drugs)
(Siehe Tabelle Andere Medikamente zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zu spezifischen Dosisangaben und Nebenwirkungen anderer Medikamente, die zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis eingesetzt werden.)
DMARD scheinen die Progression der rheumatoiden Arthritis zu hemmen und sind bei nahezu allen Patienten indiziert. Chemisch und pharmakologisch unterscheiden sich die einzelnen Substanzen voneinander. Der Wirkeintritt erfolgt erst nach Wochen oder Monaten. Etwa zwei Drittel der Patienten sprechen auf die Therapie an und komplette Remissionen werden häufiger. Viele DMARD liefern in bildgebenden Untersuchungen den Nachweis für eine verminderte Schädigung, was vermutlich auf eine Abnahme der Krankheitsaktivität zurückzuführen ist. Über die Risiken der DMARD-Therapie müssen die Patienten sorgfältig aufgeklärt werden, engmaschige Kontrollen sind aufgrund der Toxizität erforderlich.
Wenn DMARDs gewählt werden, sollten folgende Punkte beachtet werden:
Die Kombinationstherapie verschiedener DMARD ist oft erfolgreicher als die Monotherapien. So wurde für die Dreifachtherapie mit Hydroxychloroquin, Sulfasalazin und Methotrexat eine bessere Wirkung nachgewiesen als für Methotrexat allein oder die Kombination der beiden ersten Substanzen.
Die Kombination eines DMARD mit einem anderen Medikament wie Methotrexat und einem Tumornekrosefaktor-Alpha-Antagonisten oder einem sich schnell verjüngenden Kortikosteroid kann effektiver sein als die alleinige Verwendung von DMARDs.
Methotrexat ist ein Folsäureantagonist mit immunsuppressiver Wirkung in höherer Dosierung. Es ist entzündungshemmend in Dosen, die bei rheumatoider Arthritis verwendet werden. Methotrexat ist sehr effektiv und wirkt relativ schnell (oft bereits innerhalb von 3–4 Wochen). Bei Patienten mit vorbestehender hepatischer Dysfunktion und Nierenversagen sollte, wenn überhaupt, Methotrexat mit Vorsicht eingesetzt werden, Alkohol sollte vermieden werden. Die zusätzliche Gabe von Folat, 1 mg oral einmal täglich, verringert die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Wirkungen. Alle 8-12 Wochen sollten Blutbild, Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase sowie Albumin und Creatinin überprüft werden. Wenn sie früh im Verlauf von rheumatoider Arthritis verwendet werden, kann die Wirksamkeit mit der der biologischen Mittel gleichgesetzt werden. In seltenen Fällen ist eine Leberbiopsie erforderlich, wenn die Lebertestergebnisse dauerhaft das Doppelte der oberen Normgrenze oder mehr betragen und der Patient Methotrexat weiter einnehmen muss. Ein massives Wiederaufflackern der Arthritis ist oft bei Abbruch der Methotrexattherapie zu beobachten. Paradoxerweise können sich Rheumaknoten unter Methotrexattherapie vergrößern. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und stabiler parenchymatöser Lungenerkrankung kann Methotrexat unter engmaschiger Überwachung des respiratorischen Status fortgesetzt werden, wenn das Methotrexat die Gelenkentzündung kontrolliert.
Auch Hydroxychloroquin kann die Symptome einer milden rheumatoiden Arthritis kontrollieren. Vor der Therapie und dann alle 12 Monate sollten deshalb eine Fundoskopie und Überprüfung des Gesichtsfeldes vorgenommen werden. Das Medikament sollte abgesetzt werden, wenn nach 9 Monaten keine Verbesserung der Gelenke eintritt.
Sulfasalazin reduziert die Symptomatik der Krankheit und kann auch die Gelenkzerstörung verlangsamen. Es wird in der Regel als magensaftresistente Tablette verabreicht. Die Wirkung sollte innerhalb von 3 Monaten eintreten. Eine Verwendung von Filmtabletten wie auch eine Dosisreduktion können die Verträglichkeit verbessern. Da sich früh eine Neutropenie entwickeln kann, sollte eine Blutbildkontrolle nach 1–2 Wochen durchgeführt werden, dann alle 12 Wochen während der gesamten Therapie. Eine Transaminasenkontrolle sollte alle 6 Monate und bei jeder Dosissteigerung durchgeführt werden. Bei männlichen Patienten kann Sulfasalazin eine reversible Oligospermie verursachen.
Leflunomid greift durch Enzymhemmung in den Pyrimidinmetabolismus ein. Seine Wirksamkeit ist der von Methotrexat ähnlich, Knochenmarksuppression, Leberfunktionsstörung und Pneumonitis treten darunter deutlich seltener auf. Alopezie und Diarrhö sind relativ häufig zu Therapiebeginn, verschwinden jedoch mit Fortsetzung der Therapie.
Corticosteroide
Systemisch verabreichte Kortikosteroide reduzieren die Entzündung und andere Symptome schneller und ausgeprägter als die anderen eingesetzten Substanzen. Sie können die Gelenkzerstörung nicht verhindern, und ihr klinischer Nutzen nimmt oft mit der Zeit ab. Darüber hinaus sorgt ihr Absetzen bei aktiver Erkrankung häufig für ein massives Wiederaufflackern. Wegen ihrer langfristigen Nebenwirkungen empfehlen einige Ärzte, Kortikosteroide nur für kurze Zeit zu verabreichen, um die Funktion aufrechtzuerhalten, bis ein DMARD seine Wirkung entfaltet hat.
Kortikosteroide sind bei schweren gelenkbezogenen oder systemischen Manifestationen von rheumatoider Arthritis (z. B. Vaskulitis, Pleuritis oder Perikarditis) gut wirksam. Zu den relativen Kontraindikationen der Therapie zählen ein peptisches Ulkus, eine Hypertonie, unbehandelte Infektionen, Diabetes mellitus und Glaukom. Vor Therapiebeginn sollte das Risiko einer versteckten Tuberkulose evaluiert werden.
Die intraartikuläre Gabe eines Depotkortikosteroids kann Schmerzen und Schwellung in massiv betroffenen Gelenken zumindest vorübergehend deutlich reduzieren. Triamcinolonhexacetonid vermag die Entzündung am längsten zu unterdrücken. Auch Triamcinolonacetonid und Methylprednisolonacetat sind wirksam. Im einzelnen Gelenk sollten Kortikosteroidinjektionen nicht häufiger als 3- bis 4-mal jährlich erfolgen, da sonst die Gelenkdestruktion beschleunigt werden kann (es liegen keine spezifischen Daten vor, die diese Wirkung beim Menschen belegen). Da injizierbare Kortikosteroidester kristallin sind, entwickelt sich bei 2% der Patienten, die solche Injektionen erhalten, eine akute entzündliche Reaktion. Gelenkinfektionen sind mit < 1:40.000 eine sehr seltene Komplikation, es ist jedoch daran zu denken, wenn sich im betroffenen Gelenk neue Schmerzen nach > 24 h entwickeln.
Immunmodulatorische, zytotoxische und immunsuppressive Medikamente
Der Einsatz von Azathioprin oder Ciclosporin (einem immunmodulatorischen Mittel) können eine den krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) ähnliche Wirksamkeit bieten. Diese Medikamente sind jedoch toxischer und weniger gut untersucht. Daher werden sie nur bei Patienten eingesetzt, bei denen eine Behandlung mit herkömmlichen DMARD versagt hat. Sie werden selten eingesetzt, es sei denn, es bestehen extraartikuläre Komplikationen.
Biologika
Tumornekrosefaktor-Alpha-Antagonisten (z. B. Adalimumab, Etanercept, Etanercept-szzs, Golimumab, Certolizumab pegol, Infliximab und Infliximab-dyyb) reduzieren das Fortschreiten von Erosionen und verringern die Anzahl neuer Erosionen. Zwar sprechen nicht alle Patienten, aber doch sehr viele exzellent auf diese Therapie an, manchmal schon nach der ersten Injektion. Die Entzündungsprozesse werden oft dramatisch reduziert. Diese Medikamente werden häufig zur Methotrexat-Therapie hinzugefügt, um die Wirkung zu erhöhen und möglicherweise die Entwicklung von Medikamenten-neutralisierenden Antikörper zu verhindern.
Aktuelle Informationen deuten auf Sicherheit während der Schwangerschaft mit Tumornekrosefaktor-Hemmern und Anakinra hin (3). Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten sollten vor einer größeren Operation abgesetzt werden, um das Risiko einer perioperativen Infektion zu verringern (4). Etanercept, Infliximab und Adalimumab können mit oder ohne Methotrexat verwendet werden. Tumornekrosefaktor-Inhibitoren können eine Prädisposition für Herzinsuffizienz darstellen und sind daher bei Herzinsuffizienz im Stadium 3 und 4 relativ kontraindiziert. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit TNF-Hemmern behandelt werden, besteht ein minimales Lymphomrisiko. Die ACR-Leitlinien von 2015 empfehlen bedingt die Verwendung von DMARDs, Rituximab oder Abatacept anstelle von TNF-Inhibitoren bei Patienten mit Lymphomen in der Vorgeschichte (5). Die Evidenz zu soliden Tumoren bei TNF-Hemmern ist gemischt. Weitere mögliche Nebenwirkungen von TNF-Hemmern sind Reaktionen an der Injektionsstelle, akute und verzögerte Infusionsreaktionen, demyelinisierende Erkrankungen, granulomatöse Erkrankungen wie Sarkoidose, Zytopenien (insbesondere Neutropenie), kutane Vaskulitis und selten antineutrophile zytoplasmatische assoziierte Vaskulitis.
Sarilumab ist ein Interleukin-6-Hemmer. Es ist für Erwachsene mit mäßig bis stark aktiver rheumatoider Arthritis verfügbar, die auf einen oder mehrere DMARDs nicht ausreichend angesprochen haben oder diese nicht vertragen.
Tocilizumab ist ein Interleukin-6-Inhibitor und zeigt klinische Wirsamkeit bei Patienten, die auf andere Biologika unvollständig reagiert haben.
Abatacept, ein lösliches Fusions-Ig des zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigens 4 (CTLA-4), ist für Patienten mit rheumatoider Arthritis indiziert, die auf andere DMARDs nur unzureichend ansprechen, und wird bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und nicht-tuberkulöser mykobakterieller Lungenerkrankung bedingt gegenüber anderen biologischen DMARDs empfohlen.
Anakinra ist ein rekombinanter Interleukin-1-Rezeptor. Interleukin-1 ist stark an der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis beteiligt. Infektion und Leukopenie können Probleme sein. Es wird seltener verwendet, weil es jeden Tag verabreicht werden muss.
Rituximab ist ein Anti-CD20-Antikörper, der eine Depletion der B-Zellen induziert. Es kann bei Patienten eingesetzt werden, die auf andere Behandlungen nicht mehr ansprechen. Ein Ansprechen erfolgt oft verzögert, kann aber 6 Monate dauern. Die Kur kann nach 6 Monaten wiederholt werden. Leichte Nebenwirkungen sind häufig, und Analgetika, Kortikosteroide, Diphenhydramin oder eine Kombination müssen eventuell gleichzeitig verabreicht werden. Die Rituximab-Therapie wurde mit progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (wie auch andere immunsuppressive Medikamente), mukokutanen Reaktionen, verzögerter Leukopenie und Hepatitis-B-Reaktivierung mit Lebernekrose in Verbindung gebracht. Patienten, die mit Rituximab behandelt werden, können eine abgeschwächte Immunreaktion auf den COVID-19-Impfstoff haben und bei einer Infektion mit SARS-CoV-2 einen schlechteren Verlauf nehmen. Daher ist Rituximab heute im Allgemeinen Patienten vorbehalten, die auf andere biologische DMARDs (einschließlich einer Kombination aus TNF-alpha-Hemmer und Methotrexat) nicht angesprochen haben, sowie Patienten mit lymphoproliferativen Erkrankungen.
Die Rituximab-Therapie kann schrittweise abgesetzt werden, wenn der Patient eine geringe Krankheitsaktivität aufweist oder seit mindestens 6 Monaten in Remission ist.
Obwohl es einige Unterschiede zwischen den einzelnen Wirkstoffen gibt, ist das größte Problem bei den Biologika und den gezielten DMARD die Infektion, insbesondere bei reaktivierter Tuberkulose. Bei den Patienten sollte ein Tuberkulose-Screening mit einem PPD-Tuberkulin-Hauttest oder einem Interferon-gamma Release Assay erfolgen. Andere schwere Infektionen können auftreten, einschließlich Sepsis, invasiven Pilzinfektionen und Infektionen durch andere opportunistische Keime. Die Patienten sollten vor der Behandlung mit einem Biologikum ihre Impfungen auffrischen.
Janus-Kinase (JAK)-Inhibitoren
Januskinase (JAK)-Inhibitoren sind niedermolekulare Wirkstoffe, die durch Hemmung des Enzyms JAK in die Kommunikation zwischen Zellen eingreifen, die die Entzündung koordinieren. Zu den JAK-Inhibitoren gehören Tofacitinib, Baricitinib und Upadacitinib. (Siehe auch Tabelle Andere Medikamente zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis.) JAK-Inhibitoren sind mit einer erhöhten Inzidenz von Herpes zoster verbunden, sodass eine Impfung gegen Zoster vor der Einnahme dieser Arzneimittel dringend empfohlen wird.
Baricitinib ist ein oraler Janus Kinase (JAK) Inhibitor. Es ist angezeigt für Erwachsene mit mäßig bis stark aktiver rheumatoider Arthritis, die auf einen oder mehrere Tumornekrosefaktor-Antagonisten nicht ausreichend angesprochen haben.
Tofacitinib ist ein JAK-Inhibitor, der oral mit oder ohne gleichzeitiger Gabe von Methotrexat an Patienten verabreicht wird, die auf Methotrexat alleine oder andere biologische Agenzien nicht ansprechen.
Upadacitinib ist ein JAK-Inhibitor, der oral an Erwachsene mit mäßig bis schwer aktiver rheumatoider Arthritis verabreicht wird, die unzureichend auf Methotrexat angesprochen haben oder es nicht vertragen. Weitere JAK-Inhibitoren, die möglicherweise bald in den Vereinigten Staaten verfügbar werden, sind Filgotinib und Peficitinib.
In einer prospektiven, randomisierten, offenen Studie wurde der JAK-Inhibitor Tofacitinib (in Dosierungen von 5 und 10 mg) mit TNF-alpha-Antagonisten verglichen. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren zeigten die Ergebnisse ein höheres Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse und Krebs unter Tofacitinib als unter TNF-alpha-Antagonisten, insbesondere bei Patienten über 50 Jahren und mit mindestens einem Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (6).
Literatur zu Medikamenten gegen rheumatoide Arthritis
1. Fraenkel L, Bathon JM, England BR, et al: 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 73(7):1108-1123, 2021. doi:10.1002/art.41752
2. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al: EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis 79(6):685-699, 2020. doi:10.1136/annrheumdis-2019-216655
3. Sammaritano LR, Bermas BL, Chakravarty EE, et al: 2020 American College of Rheumatology guideline for the management of reproductive health in rheumatic and musculoskeletal diseases. Arthritis Care Res (Hoboken) 72(4):461-488, 2020. doi:10.1002/acr.24130
4. Goodman SM, Springer BD, Chen AF, et al: 2022 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons guideline for the perioperative management of antirheumatic medication in patients with rheumatic diseases undergoing elective total hip or total knee arthroplasty. Arthritis Care Res (Hoboken) 74(9):1399-1408, 2022. doi:10.1002/acr.24893
5. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, et al: 2015 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 68(1):1-26, 2016. doi:10.1002/art.39480
6. Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, et al: Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 386(4):316-326, 2022. doi:10.1056/NEJMoa2109927
Wichtige Punkte
Rheumatoide Arthritis ist eine systemische entzündliche Erkrankung.
Die charakteristischste Manifestation ist eine symmetrische Polyarthritis mit Beteiligung der peripheren Gelenke wie Handgelenke und metakarpophalangeale Gelenke und Großzehengrundgelenke, oft mit körperlichen Symptomen.
Extraartikuläre Befunde können Rheumaknoten, eine Vaskulitis, die zu einem Ulcus cruris oder einer multiplen Mononeuropathie führen kann, Pleura - und Perikardergüsse, Knoten oder Infiltrate in der Lunge, Fibrose, Peri- und Myokarditis, Lymphadenopathie, Felty-Syndrom, Sjögren-Syndrom, Skleromalazie und Episkleritis umfassen.
Röntgenaufnahmen sind hilfreich, aber eine frühe Diagnose erfolgt in erster Linie durch die Erkennung spezifischer klinischer Befunde und den Nachweis abnormaler Labortestergebnisse, einschließlich Autoantikörper (Serumrheumafaktor und anti-zyklische citrullinierte Peptid-Antikörper) uund akut-zellphasige Reaktanten (Erythrozytensedimentationsrate oder C-reaktives Protein). Die Diagnose erfordert eine dokumentierte Gelenkentzündung und sollte nicht allein auf Labortests beruhen.
Rheumatoide Arthritis verkürzt die Lebenserwartung um 3 bis 7 Jahre (z. B. aufgrund von gastrointestinalen Blutungen, Infektionen oder koronaren Herzerkrankungen) und führt bei 10% der Patienten zu schweren Behinderungen.
Fast alle Patienten sollten frühzeitig aggressiv therapeutisch behandelt werden, vor allem mit Medikamenten, die die Krankheitsaktivität beeinflussen.
Zu den Medikamenten, die die Krankheitsaktivität verändern, gehören traditionelle DMARDs (insbesondere Methotrexat), biologische Wirkstoffe wie Tumornekrosefaktor-Alpha-Antagonisten oder andere nicht-Tumornekrosefaktor-biologische Wirkstoffe und andere Medikamente, die immunmodulatorisch, zytotoxisch oder immunsuppressiv sind.