Viêm đường mật nguyên phát (PBC)

Viêm đường mật tiên phát (PBC) là bệnh gan phổ biến nhất liên quan đến bệnh ứ mật kéo dài ở người lớn. Hầu hết (95%) trường hợp xảy ra ở phụ nữ tuổi từ 35 đến 70. PBC cũng xảy ra trong cùng gia đình. Một khuynh hướng di truyền, có thể liên quan đến nhiễm sắc thể X, có thể góp phần. Có thể có một bất thường di truyền về điều hòa miễn dịch.

Một cơ chế tự miễn dịch liên quan; kháng thể kháng nguyên nằm trên các màng ti thể bên trong xảy ra trong > 95% số trường hợp. Kháng thể kháng mitochondrial (AMA), các dấu hiệu huyết thanh học của PBC, không gây độc tế bào và không liên quan đến tổn thương đường mật.

PBC có liên quan đến các rối loạn tự miễn dịch khác, như là xơ cứng bì hệ thống, hội chứng Sjögren, hội chứng CREST, (còn được gọi là xơ cứng bì giới hạn), viêm tuyến giáp tự miễn.

Các tế bào T tấn công các ống dẫn mật nhỏ. Tế bào lympho T CD4 và CD8 trực tiếp nhắm mục tiêu các tế bào biểu mô đường mật. Yếu tố kích hoạt miễn dịch tấn công đường mật không được biết. Sự tiếp xúc với các kháng nguyên ngoại lai, như một chất gây nhiễm (vi khuẩn hoặc virut) hoặc độc hại, có thể là sự kiện thúc đẩy. Các kháng nguyên ngoại lai có thể có cấu trúc tương tự như các protein nội sinh (mô phỏng phân tử); thì phản ứng miễn dịch tiếp theo sẽ tự xảy ra và tự hoãn lại. Sự hủy hoại và mất đường dẫn mật sẽ dẫn đến sự hình thành và bài tiết mật kém (cholestasis). Chất bị giữ lại độc hại như axit mật sau đó gây ra tổn hại thêm, đặc biệt là tế bào gan. Do đó ứ mật mạn tính dẫn đến viêm tế bào gan và sẹo ở các khu vực quanh khoảng cửa. Cuối cùng, viêm gan giảm khi xơ hóa gan tiến triển thành xơ gan.

PBC âm tính với AMA được đặc trưng bởi các tự kháng thể, như là kháng thể kháng nhân (ANA), kháng thể kháng cơ trơn, hoặc cả hai và có tiến triển lâm sàng và đáp ứng với điều trị giống như PBC. Tuy nhiên, không có AMA.

Khoảng một nửa số bệnh nhân không có triệu chứng. Các triệu chứng hoặc dấu hiệu có thể phát triển trong bất kỳ giai đoạn nào của bệnh và có thể bao gồm mệt mỏi hoặc phản ánh tình trạng ứ mật (và hậu quả giảm hấp thu chất béo, cái dẫn tới thiếu hụt vitamin và loãng xương), rối loạn chức năng tế bào gan hoặc xơ gan.

Triệu chứng thường phát triển một cách âm thầm. Ngứa, mệt mỏi, khô miệng và mắt là những triệu chứng ban đầu trong > 50% số bệnh nhân và có thể có các triệu chứng khác theo tháng hoặc năm. Các biểu hiện ban đầu khác bao gồm sự khó chịu góc phần tư trên bụng (10%), gan to (25%), lách to (15%), tăng sắc tố da (25%); xanthelasmas (10%); và vàng da (10%). Cuối cùng, tất cả biến chứng của xơ gan xảy ra. Bệnh thần kinh ngoại vi và các rối loạn tự miễn dịch khác có liên quan đến viêm đường mật tiên phát (PBC) cũng có thể phát triển.

• Các xét nghiệm máu về gan: Ứ mật có tăng phosphatase kiềm

• Khả năng dương tính của kháng thể antimitochondrial (AMA) hoặc tự kháng thể cụ thể theo PBC (ví dụ: sp100 hoặc gp210)

• Sinh thiết gan: viêm đường mật tiêu hủy không nhiễm trùng và tiêu hủy đường mật liên thùy

Chẩn đoán được xác định nếu có 2 trong 3 tiêu chuẩn trước đó (1).

Ở những bệnh nhân không có triệu chứng, viêm đường mật tiên phát (PBC) được phát hiện tình cờ khi phát hiện những bất thường trong các xét nghiệm chức năng gan, điển hình là tăng nồng độ alkaline phosphatase và gamma-glutamyl transpeptidase (GGT). PBC được nghi ngờ ở phụ nữ trung niên có các triệu chứng kinh điển (ví dụ: ngứa không rõ nguyên nhân, mệt mỏi, cảm giác khó chịu ở góc phần tư trên bên phải của bụng, vàng da) hoặc các kết quả xét nghiệm cho thấy bệnh gan ứ mật: phosphate kiềm tăng (thường cao hơn 1,5 lần phạm vi bình thường) và tăng GGT nhưng các aminotransferase (alanine aminotransferase [ALT], aspartate aminotransferase [AST] tăng nhẹ, thường là dưới 5 lần phạm vi bình thường. Bilirubin huyết thanh thường là bình thường trong giai đoạn đầu; nồng độ cao cho thấy sự tiến triển của bệnh và tiên lượng xấu đi.

Nếu nghi ngờ PBC, nên làm xét nghiệm gan và xét nghiệm đo nồng độ IgM huyết thanh (tăng trong PBC) và AMAl. Thử nghiệm miễn dịch chiết enzyme (ELISA) có độ nhạy 95% và đặc hiệu 98% đối với PBC; kết quả dương tính giả có thể xảy ra trong viêm gan tự miễn (type 1). Các kháng thể khác như kháng thể kháng nhân [ANAs], kháng thể chống cơ trơn, yếu tố dạng thấp có thể có mặt. Tắc nghẽn đường mật ngoài gan phải được loại bỏ. Siêu âm thường được thực hiện trước, nhưng cuối cùng là MRCP và đôi khi nội soi mật tụy ngược dòng (ERCP) là cần thiết.

Cần phải sinh thiết gan để xác nhận PBC âm tính với AMA. Sinh thiết gan giúp loại trừ các chẩn đoán ứ mật khác (bệnh gan do thuốc, bệnh sarcoid, PBC, tắc mật, viêm gan tự miễn) hoặc các bệnh gan đang tồn tại bị nghi ngờ (viêm gan tự miễn hoặc viêm gan nhiễm mỡ không do rượu). Sinh thiết gan có thể phát hiện tổn thương ống mật đặc hiệu, ngay cả trong giai đoạn sớm. Khi xơ gan mật tiên phát giai đoạn tiến triển, nó sẽ trở thành hình thái không thể phân biệt được với các dạng xơ gan khác. Sinh thiết gan cũng giúp xác định giai đoạn PBC, đặc biệt là xác nhận sự hiện diện của bệnh xơ gan.

Một số bệnh nhân PBC có các đặc điểm trùng lặp với bệnh viêm gan tự miễn (ALT hơn 5 lần phạm vi bình thường, IgG hơn 2 lần phạm vi bình thường, kháng thể chống cơ trơn dương tính và viêm gan gian thùy từ trung bình đến nặng trong sinh thiết gan).

• Làm ngừng hoặc đảo chiều tổn thương gan.

• Điều trị các biến chứng (bệnh ứ mật kéo dài và suy gan)

• Đôi khi cấy ghép gan

Cần phải ngừng sử dụng rượu và các thuốc gây độc cho gan. Axit Ursodeoxycholic làm giảm tổn thương gan, kéo dài thời gian sống thêm và trì hoãn nhu cầu ghép gan (1). Khoảng 40% số bệnh nhân không có cải thiện sinh hóa sau ≥ 12 tháng (phosphatase kiềm thấp hơn 1,5 đến 2 lần phạm vi bình thường và bình thường hóa bilirubin toàn phần); họ có thể mắc bệnh tiến triển và cần ghép gan trong vài năm. Axit obeticholic được sử dụng cùng với axit ursodeoxycholic cho những bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với axit ursodeoxycholic hoặc dùng đơn độc ở những bệnh nhân không thể dung nạp axit ursodeoxycholic. Nếu bệnh nhân bị xơ gan mất bù, có tiền sử mất bù trước đó hoặc xơ gan còn bù có bằng chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa, chống chỉ định sử dụng axit obeticholic vì nó có thể gây suy gan.

Đối với những bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với axit ursodeoxycholic và không thể tiếp cận với axit obeticholic, bezafibrate có thể được sử dụng phối hợp với axit ursodeoxycholic. Việc thêm bezafibrate vào axit ursodeoxycholic đã được đánh giá trong thử nghiệm giai đoạn 3 phân nhóm ngẫu nhiên về bệnh nhân không có đáp ứng đầy đủ với axit ursodeoxycholic đơn thuần (2). Sự phối hợp này cho thấy tỷ lệ đáp ứng sinh hóa hoàn chỉnh cao hơn so với chỉ sử dụng axit ursodeoxycholic. Ngoài ra, một nghiên cứu hồi cứu cho thấy thời gian sống thêm cải thiện ở những bệnh nhân dùng axit ursodeoxycholic phối hợp với bezafibrate so với những người chỉ dùng axit ursodeoxycholic (3). Tuy nhiên, bezafibrate không có ở Hoa Kỳ. Fenofibrate, một loại fibrate khác có ở Hoa Kỳ, chưa được nghiên cứu kỹ lưỡng ở nhóm đối tượng này, nhưng thuốc này vẫn được sử dụng vì có rất ít lựa chọn về thuốc. Fibrate có thể gây tăng aminotransferase và làm chức năng thận trầm trọng hơn, việc này cần được theo dõi. Ngoài ra, nên tránh sử dụng fibrate ở bệnh nhân bị xơ gan mất bù.

Ngứa có thể được kiểm soát với cholestyramine 4 đến 16 g/ngày. Thuốc anion này liên kết với muối mật và do đó làm trầm trọng thêm giảm hấp thu chất béo. Nếu dùng cholestyramine lâu dài, cần cân nhắc bổ sung các vitamin tan trong chất béo. Cholestyramine có thể làm giảm sự hấp thu axit ursodeoxycholic, vì vậy không nên dùng đồng thời các loại thuốc này. Cholestyramine cũng có thể làm giảm sự hấp thu của nhiều loại thuốc khác nhau; nếu bệnh nhân dùng bất kỳ loại thuốc nào có thể bị ảnh hưởng, họ nên được khuyên không dùng thuốc trong vòng 1 tiếng trước hoặc 4 tiếng sau khi dùng cholestyramine. Ngứa có thể là một trong những tác dụng phụ thường gặp của axit obeticholic, dẫn đến việc phải ngừng điều trị.

Một số bệnh nhân có ngứa do phản ứng với axit ursodeoxycholic và ánh sáng cực tím; những người khác có thể đảm bảo việc dùng thử rifampin, naltrexone, sertraline, phenobarbital, hoặc antihistamine.

Bệnh nhân kém hấp thu chất béo do thiếu muối mật nên được điều trị bằng cách bổ sung vitamin A, vitamin D, vitamin E và vitamin K. Đối với bệnh loãng xương, có thể cần các bài tập giảm cân, bisphosphonates hoặc raloxifene ngoài việc bổ sung canxi và bổ sung vitamin D. Trong giai đoạn muộn tăng áp lực tĩnh mạch cửa hoặc là các biến chứng của xơ gan yêu cầu điều trị.

Ghép gan đem lại kết quả tuyệt vời. Cấy được chỉ định cho bệnh gan mất bù (chảy máu không kiểm soát, cổ trướng kháng trị, ngứa khó điều trị, bệnh não gan). Một nghiên cứu hồi cứu dài hạn trên 785 bệnh nhân ở Bắc Mỹ và Châu Âu đã được ghép gan để điều trị PBC cho thấy tỷ lệ thời gian sống thêm ở thời điểm 5 năm của bệnh nhân là 90%, ở thời điểm 10 năm là 81%, ở thời điểm 15 năm là 70% và ở thời điểm 20 năm là 53% (4). Kháng thể kháng ti thể có khuynh hướng tiếp tục duy trì sau khi cấy ghép. Viêm đường mật nguyên phát tái phát ở 15% bệnh nhân trong vài năm đầu và > 30% vào khoảng 10 năm. PBC tái phát sau khi ghép gan dường như có một giai đoạn lành tính. Xơ gan hiếm khi xảy ra.

PBC âm tính với AMA có đáp ứng điều trị tương tự với axit ursodeoxycholic.

Thông thường, PBC tiến triển đến giai đoạn cuối từ 15 đến 20 năm, mặc dù tốc độ tiến triển khác nhau. PBC có thể không làm giảm chất lượng cuộc sống trong nhiều năm. Bệnh nhân không có triệu chứng có xu hướng phát triển các triệu chứng từ 2 đến 7 năm nhưng có thể không có triệu chứng trong 10-15 năm. Một khi các triệu chứng phát triển, trung bình tuổi thọ là 10 năm. Các tiên lượng nhanh về tiến triển bao gồm:

• Triệu chứng diễn biến xấu nhanh.

• Thay đổi mô học tiến triển

• Bệnh nhân cao tuổi.

• Sự xuất hiện phù.

• Sự xuất hiện rối loạn tự miễn dịch liên quan

• Bất thường về bilirubin, albumin, thời gian protrombin hoặc chỉ số bình thường hóa quốc tế (INR)

Tiên lượng rất xấu khi hết ngứa, xanthomas nhỏ lại, vàng da tiến triển và nồng độ cholesterol giảm.