Thuốc điều trị hen

Các thuốc cường thụ thể adrenergic beta-2 và thuốc cường beta làm giãn cơ trơn phế quản, làm giảm sự phân huỷ của tế bào mast và sự phóng thích histamine, ức chế sự thoát vi mạch vào đường thở và làm tăng độ thanh thải của niêm mạc. Các chế phẩm của thuốc cường beta-2 có thể là loại tác dụng ngắn, tác dụng lâu dài hoặc tác dụng rất dài (xem bảng Thuốc điều trị hen mạn tính và Thuốc điều trị cơn hen phế quản cấp).

Các thuốc cường beta-2 tác dụng ngắn (ví dụ: albuterol) 2 nhát xịt mỗi 4 giờ khi cần là thuốc được lựa chọn để giảm nhẹ cơn co thắt phế quản cấp tính và ngăn ngừa chứng hen suyễn do tập thể dục. Không nên dùng đơn độc để điều trị duy trì lâu dài bệnh hen mạn tính. Chúng có hiệu lực trong vòng vài phút và kéo dài trong khoảng từ 6 đến 8 giờ, tùy thuộc vào loại thuốc. Nhịp tim nhanh và run là những tác dụng phụ cấp tính phổ biến nhất của các thuốc cường beta dạng hít và có liên quan đến liều. Tình trạng hạ kali máu nhẹ xảy ra không thường xuyên. Sử dụng levalbuterol (một dung dịch có chứa đồng phân R của albuterol) về mặt lý thuyết giúp giảm thiểu tác dụng phụ, nhưng hiệu quả lâu dài và sự an toàn của nó chưa được chứng minh. Các thuốc cường beta đường uống có tác dụng toàn thân hơn và nói chung nên tránh.

Các thuốc cường beta tác dụng kéo dài (ví dụ: salmeterol) có hoạt tính trong 12 giờ. Chúng được sử dụng cho bệnh hen vừa và nặng nhưng không nên dùng đơn trị. Chúng tương tác hiệp đồng với corticosteroid dạng hít và giúp làm giảm liều corticosteroid.

Các thuốc cường beta tác dụng cực dài (ví dụ, indacaterol) hoạt động trong 24 giờ và các thuốc cường beta được dùng trong cơn hen trung bình đến nặng, và không nên dùng đơn trị. Chúng tương tác hiệp đồng với corticosteroid dạng hít và giúp làm giảm liều corticosteroid.

Độ an toàn của việc sử dụng thường xuyên các thuốc cường beta trong thời gian dài đã được xác nhận bởi nhiều thử nghiệm chọn ngẫu nhiên, có đối chứng và các phân tích tổng hợp, bao gồm một nghiên cứu quốc tế lớn về độ an toàn theo sau là loại bỏ cảnh báo hộp đen của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (1). Vì độ an toàn và hiệu quả của thuốc cường beta tác dụng kéo dài chỉ được chứng minh khi sử dụng phối hợp với corticosteroid dạng hít, tất cả các loại thuốc cường beta tác dụng kéo dài và cực dài chỉ nên được sử dụng phối hợp với corticosteroid dạng hít cho những bệnh nhân có tình trạng không kiểm soát được hoàn toàn bằng các thuốc kiểm soát hen suyễn khác (ví dụ: corticosteroid dạng hít liều thấp đến trung bình) hoặc có mức độ nặng của bệnh rõ ràng cần phải có các liệu pháp duy trì bổ sung. Việc sử dụng hàng ngày hoặc giảm các tác dụng của các thuốc cường beta tác dụng ngắn hoặc sử dụng ≥ 1 hộp mỗi tháng cho thấy sự kiểm soát không đầy đủ và nhu cầu bắt đầu hoặc tăng cường các liệu pháp khác.

Thuốc kháng cholinergic làm giãn cơ trơn phế quản thông qua sự ức chế cạnh tranh của thụ thể cholinergic muscarinic (M3). Ipratropium có thể có tác dụng hiệp đồng khi kết hợp với các thuốc cường beta-2 tác dụng ngắn. Tác dụng phụ bao gồm giãn đồng tử, mờ mắt và khô miệng. Thuốc hít phun sương Tiotropium (1,25 mcg/nhát) là thuốc kháng cholinergic đường hít tác dụng trong 24 giờ có thể dùng cho bệnh nhân hen. Ở những bệnh nhân hen, các thử nghiệm lâm sàng khi phối hợp tiotropium cùng với corticosteroid dạng hít hoặc phối hợp một thuốc cường beta-2 tác dụng kéo dài với một thuốc corticosteroid đã cho thấy chức năng phổi cải thiện và giảm các cơn hen.

Corticosteroid ức chế quá trình viêm đường hô hấp, điều hoà ngược thụ thể beta ức chế sự sản sinh cytokine và sự kích hoạt protein bám dính. Chúng ngăn chặn quá trình đáp ứng muộn (không phải đáp ứng sớm) đối với các chất gây dị ứng qua đường hít. Các đường dùng thuốc bao gồm uống, truyền tĩnh mạch và hít. Trong đợt cấp của hen, việc sử dụng sớm corticosteroid toàn thân sẽ làm giảm mức độ nặng, giảm nhu cầu nhập viện, ngăn ngừa tái phát và đẩy nhanh quá trình phục hồi. Các đường uống và truyền tĩnh mạch đều hiệu quả như nhau.

Corticosteroid đường hít không có vai trò trong cơn hen cấp nhưng được chỉ định để ngăn chặn lâu dài, kiểm soát, đảo ngược quá trình viêm và các triệu chứng. Chúng làm giảm đáng kể nhu cầu duy trì liệu pháp corticosteroid uống. Tác dụng phụ tại chỗ của corticosteroid hít bao gồm nói khó và nấm miệng, có thể ngăn ngừa hoặc giảm thiểu bằng cách cho bệnh nhân sử dụng buồng đệm, súc miệng với nước sau khi hít corticosteroid hoặc cả hai. Tác dụng toàn thân có thể gặp ở tất cả các liều, có thể xảy ra với các dạng uống hoặc dạng hít và khi do dạng hít, xảy ra chủ yếu với liều > 800 mcg/ngày. Chúng bao gồm ức chế tuyến thượng thận, tuyến yên, loãng xương, đục thủy tinh thể, teo da, tăng trương lực, dễ bị bầm tím. Liệu corticosteroid hít có ngăn chặn sự tăng trưởng ở trẻ em là không rõ ràng. Hầu hết trẻ em điều trị bằng corticosteroid hít đều đạt được chiều cao người trưởng thành dự đoán. Lao tiềm ẩn có thể tái hoạt động bằng cách sử dụng corticosteroid toàn thân.

Thuốc ổn định tế bào mast ngăn chặn histamine giải phóng khỏi tế bào mast, giảm tính phản ứng quá mức của đường thở và ngăn chặn đáp ứng sớm và muộn đối với chất gây dị ứng. Chúng được dùng bằng cách hít liều dự phòng cho bệnh nhân bị hen do tập thể dục hoặc do dị ứng. Chúng không hiệu quả khi các triệu chứng đã xảy ra. Chúng là thuốc an toàn nhất trong tất cả các loại thuốc điều trị hen nhưng cũng ít hiệu quả nhất.

Thuốc kháng Leukotriene được dùng bằng đường uống và có thể được sử dụng để kiểm soát lâu dài và phòng ngừa các triệu chứng ở bệnh nhân hen nhẹ tới nặng kéo dài. Tác dụng phụ chính là tăng men gan (xảy ra với zileuton). Mặc dù hiếm gặp, một số bệnh nhân đã phát hiện bị một hội chứng lâm sàng tương tự như bệnh u hạt bạch cầu ái toan kèm theo viêm đa mạch.

Methylxanthines làm giãn cơ trơn phế quản (có thể bằng cách ức chế phosphodiesterase) và có thể cải thiện sự co bóp cơ tim và cơ hoành thông qua các cơ chế không rõ. Methylxanthine dường như ức chế sự phóng thích canxi nội bào, giảm sự rò rỉ vi mạch vào niêm mạc đường thở và ức chế sự đáp ứng muộn với chất gây dị ứng. Chúng làm giảm sự xâm nhập của bạch cầu ái toan vào niêm mạc phế quản và các tế bào T vào biểu mô.

Methylxanthine theophylline được sử dụng để kiểm soát lâu dài như một chất bổ trợ cho các thuốc cường beta-2. Theophylline tác dụng kéo dài giúp kiểm soát hen suyễn ban đêm. Theophylline đã không được sử dụng vì nhiều tác dụng phụ và tương tác so với các thuốc khác. Tác dụng phụ bao gồm đau đầu, nôn ói, rối loạn nhịp tim, co giật và làm nặng thêm trào ngược dạ dày thực quản (bằng cách giảm áp lực cơ thắt thực quản dưới).

Methylxanthines có khoảng điều trị hẹp; nhiều loại thuốc (bất kỳ chất chuyển hóa nào qua con đường cytochrome P-450, ví dụ kháng sinh macrolid) và các tình trạng (như sốt, bệnh gan, suy tim) thay đổi chuyển hóa và sự thải trừ methylxanthine. Nồng độ theophylline trong huyết thanh nên được theo dõi định kỳ và duy trì từ 5 đến 15 mcg/ml (28 và 83 micromole/L).

Các thuốc điều hòa miễn dịch bao gồm omalizumab, một kháng thể kháng IgE, 3 kháng thể kháng IL-5 (benralizumab, mepolizumab, reslizumab) và một kháng thể đơn dòng chẹn thụ thể alpha của IL-4 alpha để ức chế tín hiệu IL-4 và IL-13 (dupilumab). Thuốc điều hòa miễn dịch được sử dụng để kiểm soát hen suyễn nặng khó chữa với dạng phối hợp của các liệu pháp điều trị hen suyễn từng bước, thường là corticosteroid dạng hít liều cao với thuốc cường thụ thể beta2-adrenergic tác dụng kéo dài và đặc trưng chủ yếu là tăng các chất chỉ điểm sinh học viêm dị ứng (IgE huyết thanh, số lượng bạch cầu ái toan trong máu). Việc lựa chọn thuốc nên được cá nhân hóa cho từng tình huống lâm sàng của bệnh nhân dựa trên lộ trình, tần suất, chi phí và bệnh dị ứng phụ. Ví dụ, một bệnh nhân bị viêm da cơ địa và hen suyễn có thể cân nhắc dùng dupilumab vì thuốc này cũng được sử dụng cho bệnh nhân viêm da cơ địa.

Omalizumab được chỉ định cho những bệnh nhân bị hen nặng, hen dị ứng có nồng độ IgE tăng. Omalizumab có thể làm giảm cơn hen, giảm nhu cầu về corticosteroid và các triệu chứng. Liều dùng được xác định bởi biểu đồ liều lượng dựa trên cân nặng và mức IgE của bệnh nhân. Thuốc được tiêm dưới da từ 2 đến 4 tuần.

Mepolizumab, reslizumab và benralizumab được phát triển để sử dụng ở bệnh nhân hen tăng bạch cầu ái toan và là những kháng thể đơn dòng kháng IL-5 hoặc thụ thể của nó, IL-5R. IL-5 là một cytokine kích thích quá trình viêm tăng bạch cầu ái toan ở đường thở.

Mepolizumab làm giảm tần số đợt cấp, giảm triệu chứng hen suyễn và làm giảm nhu cầu điều trị bằng corticosteroid toàn thân ở bệnh nhân hen suyễn, những người phụ thuộc vào liệu pháp corticosteroid toàn thân mạn tính. Dựa trên dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng, hiệu quả xảy ra với số lượng tuyệt đối của bạch cầu ái toan trong máu > 150/microL (0,15 × 10⁹/L). Ở những bệnh nhân cần điều trị corticosteroid toàn thân lâu dài, ngưỡng hiệu quả không rõ ràng do tác dụng ức chế của corticosteroid trên số lượng bạch cầu ái toan trong máu, tuy nhiên mepolizumab đã được chứng minh là làm giảm hoặc loại bỏ nhu cầu điều trị corticosteroid theo đường toàn thân. Mepolizumab được tiêm dưới da 100 mg mỗi 4 tuần.

Reslizumab cũng có vẻ giảm tần số của đợt cấp và giảm các triệu chứng hen. Trong các thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân có số lượng bạch cầu ái toan tuyệt đối trong máu khoảng 400/microL (0,4 × 10⁹/L). Ở những bệnh nhân được điều trị bằng corticosteroid toàn thân mạn tính, ngưỡng số lượng bạch cầu ái toan cho hiệu quả là không rõ ràng. Reslizumab được dùng 3 mg/kg truyền tĩnh mạch trong khoảng từ 20 đến 50 phút mỗi 4 tuần.

Benralizumab là một kháng thể đơn dòng liên kết với các thụ thể IL-5. Nó được chỉ định cho điều trị duy trì bổ sung cho bệnh hen nặng ở bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên có kiểu hình tăng bạch cầu ái toan. Nó đã được chứng minh là làm giảm tần suất đợt cấp và giảm và/hoặc loại bỏ việc sử dụng corticosteroid đường uống. Liều khuyến cáo là 30 mg tiêm dưới da mỗi 4 tuần một lần cho 3 liều, tiếp theo là 30 mg mỗi 8 tuần.

Dupilumab là một kháng thể đơn dòng ngăn chặn tiểu đơn vị IL-4R-alpha, do đó đồng thời ức chế tín hiệu IL-4 và IL-13. Nó được chỉ định để điều trị duy trì bổ sung cho bệnh nhân hen từ trung bình đến nặng từ 12 tuổi trở lên có kiểu hình tăng bạch cầu ái toan hoặc với bệnh hen do corticosteroid đường uống. Liều khuyến cáo là liều ban đầu 400 mg tiêm dưới da, sau đó là 200 mg mỗi tuần, hoặc liều ban đầu là 600 mg, sau đó là 300 mg mỗi tuần. Liều lượng cao hơn được khuyến nghị cho những bệnh nhân cần dùng đồng thời với corticosteroid đường uống có mục tiêu là giảm liều và ngừng sử dụng corticosteroid theo đường toàn thân.

Các bác sĩ lâm sàng khi điều trị bằng bất kỳ loại thuốc điều hòa miễn dịch nào nên được chuẩn bị để phát hiện và điều trị phản vệ hoặc phản ứng quá mẫn dị ứng. Chứng quá mẫn có thể xảy ra sau bất kỳ liều dupilumab, benralizumab, omalizumab hoặc reslizumab nào ngay cả khi liều thuốc trước đó đã được dung nạp tốt. Phản ứng quá mẫn đã được báo cáo với mepolizumab. Sử dụng mepolizumab có liên quan đến nhiễm trùng herpes zoster; do đó khuyến cáo nên tiêm vacxin phòng bệnh trước khi bắt đầu điều trị trừ khi có chống chỉ định.

Các loại thuốc khác được sử dụng trong điều trị hen suyễn không phổ biến và trong những trường hợp cụ thể. Magiê thường được sử dụng trong khoa cấp cứu, nhưng nó không được khuyến cáo trong việc điều trị bệnh hen mạn tính.

Liệu pháp miễn dịch có thể được chỉ định khi các triệu chứng khởi pháp bởi dị ứng, được gợi ý trong bệnh sử và được khẳng định bằng các test dị ứng. Liệu pháp miễn dịch nói chung hiệu quả hơn ở trẻ em so với người lớn. Nếu các triệu chứng không giảm đáng kể sau 24 giờ thì ngừng điều trị. Nếu các triệu chứng được giảm bớt, nên tiếp tục điều trị ≥ 3 năm, mặc dù thời gian tối ưu không được biết.

Các loại thuốc khác làm ức chế hệ miễn dịch đôi khi giúp giảm bớt sự phụ thuộc vào corticosteroid đường uống liều cao, nhưng các thuốc này có nguy cơ độc tính đáng kể. Methotrexate liều thấp (5 đến 15 mg uống hoặc tiêm bắp một lần/tuần) có thể dẫn đến cải thiện vừa phải FEV1 và giảm vừa phải lượng corticosteroid uống hàng ngày. Vàng và cyclosporine cũng có hiệu quả vừa phải, nhưng có tính độc hại và cần giám sát giới hạn việc sử dụng chúng.

Các liệu pháp khác để điều trị bệnh hen mạn tính bao gồm lidocaine khí dung, heparin khí dung, colchicin, globulin miễn dịch liều cao. Bằng chứng hỗ trợ việc sử dụng bất kỳ liệu pháp nào trong những liệu pháp trên còn hạn chế và những lợi ích của chúng chưa được chứng minh, vì vậy hiện nay không có khuyến cáo nào cho việc sử dụng thường quy trên lâm sàng.

1. 1. US Food and Drug Administration: FDA Drug Safety Communication: FDA review finds no significant increase in risk of serious asthma outcomes with long-acting beta agonists (LABAs) used in combination with inhaled corticosteroids (ICS). Ngày 15 tháng 4 năm 2011. Cập nhật ngày 20 tháng 12 năm 2017. Truy cập ngày 21 tháng 1 năm 2022.