Đa u nội tiết, loại 2A (MEN 2A) là một hội chứng gen trội trên nhiễm sắc thể thường được đặc trưng bởi ung thư biểu mô tủy của tuyến giáp, u tế bào ưa crôm, tăng sản tuyến cận giáp hoặc u tuyến (gây cường cận giáp) và đôi khi là thoái hóa dạng tinh bột dạng lichen ở da. Các đặc điểm lâm sàng phụ thuộc vào các tuyến bị ảnh hưởng. Ung thư biểu mô giáp thể tủy gia đình là một biến thể riêng biệt của MEN 2A. Chẩn đoán xác định bằng xét nghiệm di truyền. Các xét nghiệm hormone và hình ảnh giúp xác định vị trí các khối u, được loại bỏ bằng phẫu thuật khi có thể.
(Xem thêm Tổng quát về đa u các tuyến nội tiết )
Các đột biến trong tiền gen ung thư RET trên nhiễm sắc thể số 10 đã được xác định ở MEN 2A, MEN 2B và ung thư tuyến giáp thể tủy có tính chất gia đình. Protein RET là một receptor enzym tyrosine kinase; các đột biến trong MEN2 và ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy tính chất gia đình gây kích hoạt một số con đường nội bào.
Triệu chứng và Dấu hiệu của MEN 2A
Các đặc điểm lâm sàng phụ thuộc vào loại u biểu hiện (xem bảng điều kiện liên quan đến hội chứng đa u tuyến nội tiết).
Tuyến giáp
Hầu như tất cả các bệnh nhân đều có ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy. Khối u thường phát triển trong thời thơ ấu và bắt đầu với sự tăng sản tế bào C cạnh nang tuyến giáp. Các khối u thường có nhiều tâm.
Tuyến thượng thận
U tủy thượng thận thường xuất phát từ các tuyến thượng thận. U tế bào ưa crôm xảy ra ở 40% đến 50% số người trong cùng nhóm MEN 2A. Trái ngược với u tủy thượng thận nguyên phát, giống gia đình trong MEN 2A bắt đầu với tăng sản tủy thượng thận và đa tâm và u cả 2 bên > 50% trường hợp. Bệnh u tủy thượng thận ngoài thượng thận thường hiếm gặp. U tế bào ưa crôm hầu như luôn lành tính, nhưng một số có xu hướng tái phát cục bộ và gây ra tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong đáng kể.
U tủy thượng thận xảy ra với MEN 2A (và MEN 2B) thường sản xuất epinephrine không tương xứng với norepinephrine, trái ngược với các trường hợp lẻ tẻ.
Cơn tăng huyết áp thứ phát do u tủy thượng thận là một biểu hiện thường gặp. Tăng huyết áp ở bệnh nhân MEN 2A có u tủy thượng thận thường xảy ra từng cơn hơn là liên tục, trái ngược với các bệnh tăng huyết áp thường gặp. Bệnh nhân có u tủy thượng thận có thể có biểu hiện trống ngực từng cơn, lo lắng, nhức đầu, hoặc vã mồ hôi; nhiều bệnh nhân không biểu hiện triệu chứng.
Tuyến cận giáp
10% đến 20% bệnh nhân có bằng chứng cường cận giáp (tình trạng này có thể lâu dài), tăng canxi máu, sỏi thận, nhiễm canxi thận hoặc suy thận. Cường cận giáp thường do tăng sản nhiều tuyến cận giáp lan tỏa hoặc u nhiều tuyến cận giáp, và bất thường nhẹ ở chức năng tuyến cận giáp cũng có thể xảy ra ở MEN 2A.
Các biểu hiện khác
thoái hóa dạng tinh bột dạng lichen ở da, một tổn thương da sẩn, có vảy, ngứa, nằm ở vùng kẽ xương bả vai hoặc trên bề mặt cơ duỗi, xảy ra ở một số gia đình bị thương tổn bởi MEN 2A. Bệnh Hirschsprung ở 2 đến 5% bệnh nhân MEN 2A.
© Springer Science+Business Media
Hình ảnh của BS. Karen McKoy.
Chẩn đoán MEN 2A
Calcitonin huyết thanh cho ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy
Canxi trong huyết thanh, canxi trong nước tiểu 24 giờ và hormone tuyến cận giáp cho cường cận giáp
Metanephrine tự do trong huyết tương hoặc nồng độ catecholamine và metanephrine trong nước tiểu trong u tế bào ưa crôm
Siêu âm cổ, kèm theo hình ảnh bổ sung khi cần thiết
Xác định vị trí u tế bào ưa crôm bằng chụp MRI hoặc chụp CT
Xét nghiệm di truyền
Calcitonin huyết thanh là một chất chỉ điểm tốt về sự hiện diện của ung thư biểu mô tuyến giáp thể tuỷ và cũng có thể được sử dụng làm chất chỉ điểm sinh học để theo dõi đáp ứng và/hoặc tiến triển của bệnh.
Cường cận giáp được chẩn đoán bằng cách phát hiện tăng canxi máu, giảm phosphat máu và tăng nồng độ hormone tuyến cận giáp.
Vì u tủy thượng thận có thể không có triệu chứng, việc loại trừ bệnh có thể rất khó khăn. Các xét nghiệm nhạy cảm nhất là đo metanephrine tự do trong huyết tương hoặc catecholamine và metanephrine phân đoạn trong nước tiểu (đặc biệt là epinephrine).
Chẩn đoán hình ảnh vùng cổ để xác định vị trí khối u trong tuyến giáp và trong tuyến cận giáp cần phải bắt đầu bằng siêu âm, sau đó là chụp CT, chụp MRI hoặc quét đồng vị phóng xạ nếu cần. Chụp cắt lớp vi tính (CT) hay chụp cộng hưởng từ (MRI) rất hữu ích trong việc xác định vị trí u tủy thượng thận hoặc xem xét tổn thương thượng thận 2 bên.
Nhiều trường hợp được xác định bệnh trong quá trình sàng lọc các thành viên gia đình của các bệnh nhân mắc bệnh. MEN 2A cũng nên được nghi ngờ ở bệnh nhân có u tủy thượng thận 2 bên hoặc ít nhất 2 biểu hiện nội tiết đặc trưng. Chẩn đoán có thể được xác định bằng xét nghiệm di truyền. Mặc dù chỉ có 25% số trường hợp ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy là có tính chất gia đình, xét nghiệm di truyền cần phải được thực hiện ở tất cả các bệnh nhân bị ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy. Đột biến RET được tìm thấy ở hầu hết các bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể tuỷ có tính chất gia đình nhưng cao tới khoảng 7% trong các trường hợp lẻ tẻ (1).
Sàng lọc về di truyền
Sàng lọc về di truyền của các thành viên gia đình bệnh nhân MEN 2A là xét nghiệm chẩn đoán được lựa chọn; khả năng sẵn có của xét nghiệm như vậy đã làm cho việc sàng lọc sinh hóa đối với ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy ở giai đoạn sớm phần lớn là đã lỗi thời. Đột biến RET đặc hiệu cũng dự đoán các đặc điểm kiểu hình như sự tiến triển của ung thư biểu mô tuyến giáp và sự hiện diện của các bệnh lý nội tiết khác, do đó rất quan trọng trong quản lý lâm sàng; tuy nhiên, các yếu tố khác, chẳng hạn như tuổi già khi khởi phát và giai đoạn khối u cao hơn khi chẩn đoán, có thể dự đoán được tiến triển của bệnh hơn (2).
Chẩn đoán di truyền trước cấy ghép và lấy mẫu biểu mô màng đệm hoặc chọc ối cũng được sử dụng trong chẩn đoán trước sinh.
Ở những bệnh nhân có thành viên gia đình bị thương tổn, cần phải bắt đầu sàng lọc hàng năm về cường cận giáp và u tế bào ưa crôm ở tuổi vị thành niên (11 tuổi đối với những gia đình có biến thể nguy cơ cao và 16 tuổi đối với những gia đình có biến thể nguy cơ trung bình) và tiếp tục vô thời hạn. Sàng lọc về cường cận giáp đòi hỏi phải đo nồng độ canxi trong huyết thanh. Việc sàng lọc u tủy thượng thận bao gồm các câu hỏi về triệu chứng, đo nhịp tim và huyết áp, và xét nghiệm.
Tài liệu tham khảo chẩn đoán
1. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al: American Thyroid Association Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid 25(6):567–610, 2015.
2. Voss RK, Feng L, Lee JE, et al: Medullary thyroid carcinoma in MEN2A: ATA moderate- or high-risk RET mutations do not predict disease aggressiveness. J Clin Endocrinol Metab 102(8):2807–2813, 2017.
Điều trị MEN 2A
Phẫu thuật cắt bỏ các khối u đã được xác định
Cắt tuyến giáp phòng bệnh
Ở những bệnh nhân có biểu hiện u tế bào ưa crôm và ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy hoặc cường cận giáp, nên cắt bỏ u tế bào ưa crôm trước, ngay cả khi không có triệu chứng vì nó làm tăng đáng kể nguy cơ trong các cuộc phẫu thuật khác (1). Bệnh nhân đã được phẫu thuật cắt bỏ u tế bào ưa crôm nên được dùng thuốc chẹn alpha đầy đủ (thường sử dụng phenoxybenzamine, doxazosin hoặc prazosin) trước khi phẫu thuật. Phẫu thuật cắt tuyến thượng thận nọi soi được ưa thích hơn do tỉ lệ biến chứng ít hơn. Bởi vì u tế bào ưa crôm hai bên là phổ biến, phẫu thuật cắt bỏ tuyến thượng thận có thể phù hợp ở một số bệnh nhân (2).
Phẫu thuật ung thư tuyến giáp thể tủy nên bao gồm phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp toàn phần và lấy bỏ các hạch ở trung tâm, xem xét cắt thêm các hạch bổ sung nếu có chỉ định dựa trên chẩn đoán hình ảnh trước phẫu thuật. Đánh giá sau phẫu thuật cho bệnh còn sót lại hoặc tái phát bao gồm đo calcitonin huyết thanh và chẩn đoán hình ảnh với siêu âm vùng cổ, và CT hoặc MRI cổ và ngực, xạ hình xương hoặc chụp cắt lớp vi tính phát xạ positron (PET) nếu có chỉ định.
Khi ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy đã di căn, các thuốc ức chế tyrosine kinase, bao gồm cả selpercatinib, cabozantinib và vandetanib, có thể kéo dài thời gian sống thêm không bệnh tiến triển. Các thử nghiệm lâm sàng về các thuốc ức chế tyrosine kinase khác đối với ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy di căn đang được tiến hành (3). Hóa trị liệu gây độc tế bào và xạ trị hầu như không có hiệu quả trong việc kéo dài sự sống sót nhưng có thể làm chậm quá trình tiến triển của bệnh. Tia xạ ngoài hỗ trợ sau phẫu thuật nên được xem xét ở những bệnh nhân có nguy cơ tái phát tại chỗ cao và những người có nguy cơ bị tắc nghẽn đường thở. Một số nghiên cứu cho thấy thời gian sống kéo dài hơn với liệu pháp miễn dịch (ví dụ vắc-xin có nguồn gốc từ khối u, các chất chuyển đổi tế bào u) và xạ trị miễn dịch (ví dụ, các kháng thể đơn dòng đồng vị phóng xạ).
Một khi xét nghiệm di truyền xác định một đứa trẻ có đột biến gen RET, cắt tuyến giáp dự phòng được khuyến cáo. Tùy thuộc vào đột biến đặc biệt, việc cắt bỏ tuyến giáp dự phòng sớm vào những tháng đầu tiên của cuộc đời có thể được chỉ định. Ung thư tuyến giáp thể tủy có thể được chữa khỏi hoặc được ngăn ngừa bằng cách cắt bỏ tuyến giáp sớm. Có một mối tương quan kiểu gen-kiểu hình đối với bệnh nhân có đột biến RET có thể cung cấp thông tin về tuổi khởi phát và diễn biến lâm sàng của ung thư tuyến giáp thể tuỷ và điều này ảnh hưởng đến thời gian phẫu thuật cho trẻ có thương tổn.
Stress tâm lý dường như là phổ biến và mạn tính ở bệnh nhân MEN 2. Các yếu tố góp phần bao gồm lượng thông tin ít về căn bệnh này, có con mang đột biến, số lần phẫu thuật và có các bệnh đi kèm; nên đánh giá tâm lý để xác định và điều trị các cá nhân có thương tổn (4).
Tài liệu tham khảo về điều trị
1. Wells SA Jr: Advances in the management of MEN2: From improved surgical and medical treatment to novel kinase inhibitors. Endocr Relat Cancer 25: T1 – T13, 2018.
2. Castinetti F, Qi XP, Walz AL, et al: Outcomes of adrenal-sparing surgery or total adrenalectomy in phaeochromocytoma associated with multiple endocrine neoplasia type 2: An international retrospective population-based study. Lancet Oncol 15(6):648–655, 2014.
3. Okafor C, Hogan J, Raygada M, et al: Update on Targeted Therapy in Medullary Thyroid Cancer. Front Endocrinol (Lausanne). 12:708949, 2021 doi:10.3389/fendo.2021.708949
4. Rodrigues KC, Toledo RA, Coutinho FL, et al: Assessment of depression, anxiety, quality of life, and coping in long-standing multiple endocrine neoplasia type 2 patients. Thyroid 27(5):693–706, 2017.
Những điểm chính
Hầu hết bệnh nhân với đa u tuyến nội tiết, loại 2A có ung thư tuyến giáp thể tủy, thường bắt đầu từ thời thơ ấu.
Các biểu hiện khác của các hormone dư thừa, đặc biệt là cao huyết áp do bệnh u tuỷ thượng thận và tăng canxi máu do cường cận giáp.
Bệnh nhân cần phải xét nghiệm di truyền đột biến gen tiền ung thư RET và đánh giá lâm sàng cho các khối u khác của hội chứng.
Các khối u được cắt bỏ khi có thể, bắt đầu với u tuỷ thượng thận.
Nên cắt bỏ tuyến giáp dự phòng; thời điểm phẫu thuật có thể bị ảnh hưởng bởi đột biến cụ thể.
Thông tin thêm
Tài nguyên bằng tiếng Anh sau đây có thể hữu ích. Vui lòng lưu ý rằng CẨM NANG không chịu trách nhiệm về nội dung của tài liệu này.
Saravana-Bawan B, Pasternak JD. Multiple endocrine neoplasia 2: an overview. Ther Adv Chronic Dis 2022;13:20406223221079246. Xuất bản ngày 25 tháng 2 năm 2022. doi:10.1177/20406223221079246