Suy giảm miễn dịch kết hợp trầm trọng được đặc trưng bởi số lượng tế bào T thấp hoặc vắng mặt và số lượng tế bào B và NK thấp, cao hoặc bình thường. Hầu hết trẻ sơ sinh bị nhiễm trùng cơ hội trong vòng 3 tháng đầu đời. Chẩn đoán bằng cách phát hiện sự giảm bạch cầu, vắng mặt hoặc số lượng tế bào T rất thấp, và đáp ứng tăng sinh lymphocyte bị suy giảm đối với các nguyên bào gây ra. Bệnh nhân phải được giữ trong môi trường được bảo vệ; điều trị dứt điểm là cấy ghép tế bào gốc tạo máu.
(Xem thêm Tổng quan các rối loạn về miễn dịch và Cách tiếp cận với bệnh nhân có rối loạn miễn dịch.)
Suy giảm miễn dịch kết hợp trầm trọng (SCID) là rối loạn suy giảm miễn dịch tiên phát có liên quan đến sự thiếu hụt kết hợp miễn dịch dịch thể và tế bào. Bệnh do đột biến ở bất kỳ một trong nhiều gen khác nhau (ví dụ, đối với các dạng lặn tự nhiễm, Janus kinase 3 [JAK3], protein tyrosine phosphatase, receptor type, C [PTPRC, hoặc là CD45], recombination activating genes 1 [RAG1] và 2 [RAG2]). Có nhiều hình thức khác nhau của SCID là các khiếm khuyết lặn trên NST thường, do đó, đối với trẻ sơ sinh bị ảnh hưởng bởi SCID, cùng một gen phải được đột biến trên cả hai nhiễm sắc thể.
Có 4 kiểu hình lymphocyte bất thường khác nhau:
Tế bào B dương tính, tế bào NK âm tính
Tế bào B âm tính, tế bào NK dương tính
Tế bào B âm tính, tế bào NK âm tính
Tế bào B dương tính, tế bào NK dương tính
Hầu hết các dạng của SCID, tế bào T vắng mặt (T); số lượng tế bào B và/hoặc các tế bào diệt tự nhiên (NK) có thể thấp hoặc không có (B-; NK-) hoặc cao hoặc bình thường (B+; NK+), tùy thuộc vào dạng của SCID. Tuy nhiên, các tế bào B ngay cả khi bình thường về số lượng, không thể hoạt động vì các tế bào T vắng mặt. Chức năng của tế bào diệt tự nhiên thường bị suy giảm.
Dạng SCID phổ biến nhất là liên kết X. Bệnh ảnh hưởng đến thụ thể interleukin (IL)-2 chuổi gamma (một cấu phần của ít nhất 6 thụ thể cytokine) và do đó gây ra bệnh trầm trọng; kiểu hình là T- B+ NK-. Bệnh là kết quả của một đột biến trong gen IL-2 recepter gamma (IL-2RG).
Kết quả phổ biến thứ 2 từ thiếu adenosine deaminase (ADA), dẫn đến chết theo chương trình các tiền thân của tế bào B, T, và NK; kiểu hình là T- B- NK-.
Hình thức phổ biến nhất tiếp theo là kết quả từ sự thiếu hụt chuỗi alpha receptor IL-7; kiểu hình là T- B+ NK+.
Các đột biến trong gen kích hoạt tái tổ hợp 1-2 (RAG1 hoặc RAG2) đại diện cho một kiểu hình T-B-NK+ SCID.
Hội chứng Omenn là một kiểu hình T-B-NK+ SCID khác. Nó thường là kết quả của một allele RAG khiếm khuyết và do đó thường được gọi là SCID không điển hình, hoặc SCID rò rỉ. Đây là một dạng lặn trên nhiễm sắc thể thường của SCID. Thường thì nồng độ IgA, IgG và IgM thấp trong khi có tăng IgE và tăng bạch cầu ái toan. Những bệnh nhân này thường có mức độ giảm bạch cầu khác nhau với số lượng tế bào T và B thấp và có biểu hiện viêm và viêm hạch.
SCID thiếu hụt Artemis là một loại hiếm xảy ra chủ yếu ở trẻ em gốc Apache hoặc Navajo. Nó là kết quả của một đột biến trong DCLRE1C.
Các triệu chứng và dấu hiệu của SCID
Cho đến 6 tuổi, hầu hết trẻ sơ sinh bị SCID mắc bệnh candida toàn thân, nhiễm vi rút liên tục, viêm phổi do Pneumocystis jirovecii và tiêu chảy làm chậm phát triển. Một số bị bệnh phần ghép chống vật chủ do lympho bào hoặc truyền máu. Trẻ sơ sinh khác biểu hiện bệnh ở tuổi từ 6 đến 12 tháng. Bệnh nhân có hội chứng Omenn có thể bị viêm da tróc vảy, đỏ da, bong vảy, rụng tóc, tiêu chảy, tăng bạch cầu hạt, tăng bạch cầu ái toan, tăng IgE huyết thanh. Thiếu ADA có thể gây ra bất thường xương. Ở tất cả các dạng, tuyến ức đều rất nhỏ, và mô lymphoid có thể bị giảm hoặc vắng mặt.
Tất cả các dạng SCID đều gây tử vong trong thời thơ ấu, trừ khi chúng được chẩn đoán và điều trị sớm.
Chẩn đoán SCID
Sàng lọc sơ sinh định kỳ bằng thử nghiệm chu trình cắt bỏ thụ thể tế bào T (TREC)
Tiền sử nhiễm trùng liên tục
Số lượng bạch cầu
Thử nghiệm kích thích kháng nguyên sinh học và vắc-xin
Việc sàng lọc tất cả trẻ sơ sinh bằng cách sử dụng thử nghiệm TREC thường được khuyến cáo và được thực hiện thường xuyên ở nhiều bang của Hoa Kỳ.
Suy giảm miễn dịch kết hợp được nghi ngờ ở trẻ sơ sinh có tiền sử viêm nhiễm dai dẳng hoặc các biểu hiện đặc trưng khác. Công thức máu, bao gồm cả số WBC, mức độ globulin miễn dịch được đo. Phản ứng với các mitogens và các kháng nguyên chủng ngừa chuẩn được xác định để đánh giá chức năng bạch cầu và kháng thể.
Rối loạn được chẩn đoán ở bệnh nhân với những điểm sau đây:
Giảm Lympho
Số lượng tế bào T thấp hoặc không có
Vắng đáp ứng tăng sinh lympho bào với mitogens
Các thử nghiệm khác được thực hiện để xác định loại SCID; chúng bao gồm đo dòng chảy tế bào để xác định T, B, và các tế bào NK. ADA và nồng độ nucleoside phosphorylase trong bạch cầu, hồng cầu và nguyên bào sợi được đo. Các xét nghiệm không kích hoạt X có thể được thực hiện để xác định liệu SCID có liên kết X hay không.
Để giúp xác định mức độ nghiêm trọng và tiên lượng bệnh, bác sĩ lâm sàng thường kiểm tra bệnh nhân các đột biến thông thường đặc trưng của SCID (ví dụ, IL-2RG, RAG1 và RAG2, JAK3, Artemis [DCLRE1C]).
Thử nghiệm di truyền của người cùng huyết thống không được khuyến nghị.
Điều trị SCID
Cô lập cách ly
Chăm sóc hỗ trợ sử dụng liệu pháp thay thế globulin miễn dịch, thuốc kháng sinh và thuốc chống nấm
Ghép tế bào gốc tạo máu
Thay thế enzyme cho thiếu hụt ADA
Liệu pháp gen cho SCID thiếu ADA
Bệnh nhân suy giảm miễn dịch kết hợp phải được giữ cô lập cách ly.
Điều trị với liệu pháp thay thế globulin miễn dịch, kháng sinh (bao gồm dự phòng P. jirovecii), và thuốc chống nấm có thể giúp ngăn ngừa nhiễm trùng nhưng không phải là chữa bệnh.
Trong 90 đến 100% trẻ sơ sinh có SCID hoặc các biến thể của nó, ghép tế bào gốc tạo huyết từ một nguồn HLA giống hệt, anh chị em có leukocyte hòa hợp để phục hồi miễn dịch. Khi không có anh chị em giống HLA, có thể sử dụng tế bào gốc tạo máu đơn tính từ cha hoặc mẹ bị cạn kiệt nghiêm trọng tế bào T. Nếu SCID được chẩn đoán khi trẻ 3 tháng tuổi, tỷ lệ sống sót sau khi cấy ghép với một trong hai loại tế bào gốc tạo máu là 96%. Hoá trị liệu trước khi cấy ghép là không cần thiết vì bệnh nhân không có tế bào T và do đó không thể từ chối ghép tạng.
Những bệnh nhân bị thiếu hụt ADA không được cấy ghép tế bào gốc có thể được điều trị bằng cách tiêm ADA của bò đã được biến đổi polyethylen glycol 1 hoặc 2 lần/tuần.
Liệu pháp gen đã thành công trong SCID thiếu hụt ADA và không có bệnh bạch cầu hoặc u lympho sau điều trị nào được báo cáo. Một ấn phẩm cho thấy kết quả rất khả quan của liệu pháp gen ở 50 ADA-SCID (1). Liệu pháp gen cũng đã thành công trong SCID liên kết với nhiễm sắc thể X nhưng đã gây ra bệnh bạch cầu tế bào T, ngăn cản việc sử dụng liệu pháp này. Liệu pháp gen cho các dạng SCID khác đang được nghiên cứu, bao gồm thu nhận mở trong các thử nghiệm lâm sàng đối với ADA-SCID và SCID liên kết với nhiễm sắc thể X. Một thử nghiệm nhỏ gần đây cho thấy kết quả thuận lợi của liệu pháp gen trong bệnh SCID thiếu hụt Artemis (2).
Tài liệu tham khảo về điều trị
1. Kohn DB, Booth C, Shaw KL, et al: Autologous ex vivo lentiviral gene therapy for adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med 384(21):2002–2013, 2021 doi:10.1056/NEJMoa2027675
2. Cowan MJ, Yu J, Facchino J, et al: Lentiviral gene therapy for Artemis-deficient SCID. N Engl J Med 387(25):2344–2355, 2022 doi:10.1056/NEJMoa2206575
Những điểm chính
Nghi ngờ suy giảm miễn dịch trầm trọng (SCID) nếu trẻ sơ sinh bị nhiễm trùng tái phát, bệnh ghép nối với người chủ, hoặc viêm da tróc da.
Chẩn đoán được xác nhận nếu bệnh nhân có giảm bạch cầu, thiếu số lượng tế bào T và không có phản ứng tăng sinh lymphocyte đối với mitogens.
Xác định T, B, và số lượng tế bào NK để xác định loại SCID.
Cho globulin miễn dịch dự phòng và kháng sinh.
Cấy ghép tế bào gốc tạo máu sớm bất cứ khi nào có thể.
Nếu bệnh nhân có SCID thiếu ADA không được ghép tủy xương, hãy sử dụng ADA thay thế và đôi khi liệu pháp gen.