Thalassemias là một nhóm các bệnh thiếu máu tan máu di truyền hồng cầu nhỏ, đặc trưng bởi sự khiếm khuyết trong tổng hợp huyết sắc tố (Hb). Alpha-thalassemia đặc biệt phổ biến ở những người có nguồn gốc Châu Phi, Địa Trung Hải hoặc Đông Nam Á. Beta-thalassemia phổ biến hơn ở những người có nguồn gốc Địa Trung Hải, Trung Đông, Đông Nam Á hoặc Ấn Độ. Các triệu chứng và dấu hiệu do thiếu máu, tan máu: lách to, tăng sinh ở tủy xương, và, nếu đã có nhiều lần truyền máu, sẽ có quá tải sắt. Chẩn đoán dựa trên xét nghiệm di truyền và phân tích định lượng Hemoglobin. Điều trị các dạng nặng có thể bao gồm truyền máu, cắt lách, thải sắt và ghép tế bào gốc.
(Xem thêm Tổng quan về Thiếu máu tan máu.)
Sinh lý bệnh Thalassemia
Thalassemia là một bệnh huyết sắc tố, một trong những rối loạn di truyền phổ biến nhất trong sản xuất hemoglobin. Phân tử Hemoglobin ở người trưởng thành bình thường (Hb A) bao gồm 2 cặp chuỗi alpha và beta. Máu người lớn bình thường ≤ 2,5% Hb A2 (bao gồm các chuỗi alpha và delta) và < 1,4% hemoglobin F (hemoglobin bào thai), có chuỗi gamma thay cho vị trí chuỗi beta. Thalassemia được gây ra bởi sự mất cân bằng trong sản sinh hemoglobin, do giảm sản xuất đối với ít nhất một chuỗi globin polypeptide (beta, alpha, gamma, delta).
Alpha-thalassemia
Alpha-thalassemia là kết quả do giảm sản xuất chuỗi alpha-polypeptit do mất một hoặc nhiều gen alpha. Bình thường có bốn alen alpha (hai trên mỗi cặp nhiễm sắc thể) vì gen alpha được nhân đôi. Phân loại bệnh dựa trên số lượng gen bị mất:
Thalassemia thể Apha +: Mất một gen đơn trên một nhiễm sắc thể (alpha/-)
Thalassemia thể Alpha 0: Mất cả hai gen trên cùng một nhiễm sắc thể (-/-)
Beta thalassemia
Beta-thalassemia là kết quả của sự giảm sản xuất chuỗi beta-do đột biến gen hoặc mất gen quy định chuỗi beta, dẫn đến hư hại sản xuất Hemoglobin (Hb) A Các đột biến hoặc mất gen có thể dẫn đến mất một phần (beta +) hoặc mất hoàn toàn (beta 0) của chức năng beta globin. Có hai gen beta globin, và bệnh nhân có thể đột biến dị hợp tử, đồng hợp tử, hoặc phức hợp dị hợp tử.
Ngoài ra, bệnh nhân có thể là dị hợp tử hoặc đồng hợp tử cho những bất thường ở 2 gen globin khác nhau (ví dụ beta và delta).
Beta-delta-thalassemia là một hình thức ít phổ biến hơn, trong đó sản xuất cả chuỗi delta cũng như chuỗi beta bị suy giảm. Những đột biến này có thể là dị hợp tử hoặc đồng hợp tử.
Triệu chứng và Dấu hiệu bệnh Thalassemia
Các đặc điểm lâm sàng của thalassemia giống nhau nhưng khác nhau về mức độ nghiêm trọng tùy thuộc vào lượng Hemoglobin bình thường.
Alpha-thalassemia
Bệnh nhân khiếm khuyết một alpha + alen (alpha/alpha;alpha/--) có lâm sàng bình thường (người mang gen).
Bệnh nhân có dị hợp tử với khiếm khuyết ở 2 trong 4 gen như hai alen alpha + (alpha/--;alpha/--) hoặc một alen alpha 0 (alpha/alpha;--/--) có xu hướng phát triển bệnh thiếu máu hồng cầu nhỏ từ nhẹ đến trung bình nhưng không có triệu chứng. Những bệnh nhân này mang bệnh alpha-thalassemia.
Khiếm khuyết ở 3 trong số 4 gen gây ra bởi sự đồng nhất của cả alpha + và alpha 0 (alpha/--;--/--) làm suy giảm nghiêm trọng việc sản xuất chuỗi alpha. Điều này dẫn đến sự hình thành các tetramer của các chuỗi beta dư thừa được gọi là Hb H, hoặc ở trẻ nhỏ hình thành chuỗi gamma được gọi là Hb Bart. Bệnh nhân Hb H thường mắc thiếu máu tan máu có triệu chứng và lách to.
Khiếm khuyết ở tất cả 4 gen thông qua hai alen alpha 0 (--/--;--/--) là một tình trạng nguy hiểm, gây phù thai trong tử cung, bởi vì hemoglobin thiếu chuỗi alpha không thể vận chuyển oxy.
Beta thalassemia
Trong beta-thalassemia, các kiểu hình lâm sàng được phân thành 3 nhóm dựa trên mức độ sản xuất beta globin bị suy giảm:
Nhẹ (hoặc không phát bệnh)
Trung gian
Chính
Beta-thalassemia thể nhẹ (tính trạng) xảy ra ở những người có dị hợp tử (beta/beta + hoặc beta/beta 0), những người này thường không có triệu chứng kèm bệnh thiếu máu hồng cầu nhỏ từ nhẹ đến trung bình. Kiểu hình này cũng có thể xảy ra trong các trường hợp nhẹ của beta +/beta +.
Beta-thalassemia thể trung gian là một bệnh cảnh lâm sàng biến đổi trung gian giữa thalassemia thể nặng hay nhẹ, do di truyền 2 alen beta thalassemia (beta +/beta 0 hoặc các trường hợp nặng beta +/beta +).
Beta-thalassemia nặng (hoặc thiếu máu Cooley) là dạng đồng hợp tử (beta 0/beta 0) hoặc dị hợp tử kép (chứa một alen beta 0/beta +), là kết quả khi thiếu hụt globin beta nghiêm trọng. Những bệnh nhân này bị thiếu máu trầm trọng và tủy xương tăng sản mạnh. Beta-thalassemia nặng biểu hiện từ 1-2 tuổi với các triệu chứng thiếu máu trầm trọng và quá tải sát. Bệnh nhân bị vàng da, loét chân và sỏi mật (như trong bệnh hồng cầu liềm). Thường có lách to, thường rất lớn. Tăng phá hủy các hồng cầu bình thường được truyền tại lách. Tăng hoạt động tủy xương để sinh máu làm bè xương sọ, xương gò má. Gãy bệnh lý các xương dài, giảm phát triển chiều cao, chậm dậy thì.
Quá tải sắt, nhiễm sắt trong cơ tim có thể gây suy tim. Gan nhiễm sắt, dẫn đến suy giảm chức năng và xơ gan. Cần thải sắt.
Chẩn đoán bệnh Thalassemia
Đánh giá thiếu máu tan máu nếu nghi ngờ
Tiêu bản máu ngoại vi
Điện di Hemoglobin
Xét nghiệm DNA (chẩn đoán trước sinh)
Thalassemia nhẹ thường được phát hiện khi xét nghiệm tiêu bản máu ngoại vi, công thức máu thấy có thiếu máu hồng cầu nhỏ và tăng số lượng hồng cầu. Để chẩn đoán beta thalassemia trait, cần định lượng Hemoglobin. Không cần can thiệp; ở phụ nữ, thiếu máu có thể trầm trọng hơn khi mang thai.
Các trường hợp thalassemia nặng hơn được nghi ngờ ở những bệnh nhân có tiền sử gia đình, các triệu chứng hoặc dấu hiệu gợi ý, hoặc thiếu máu tan máu hồng cầu nhỏ. Nếu nghi ngờ thalassemia, cần tiến hành các xét nghiệm phát hiện hồng cầu nhỏ, tình trạng thiếu máu tan máu, và định lượng Hb (đo số lượng của các loại hemoglobin khác nhau). Bilirubin huyết thanh, sắt, và ferritin huyết thanh tăng.
Trong bệnh alpha-thalassemias, tỷ lệ phần trăm Hb F và Hb A2 nói chung là bình thường và việc chẩn đoán bệnh thalassemias khiếm khuyết gen đơn hoặc đôi có thể được thực hiện bằng các xét nghiệm di truyền. Chẩn đoán thường là một trong những loại trừ các nguyên nhân khác gây thiếu máu hồng cầu nhỏ.
Trong bệnh beta-thalassemia thể nặng, thiếu máu trầm trọng, thường là với hemoglobin ≤ 6 g/dL (≤ 60 g/L). Số lượng hồng cầu tăng lên so với hemoglobin và các tế bào này rất nhỏ. Chẩn đoán dựa trên tiêu bản máu ngoại vi: thấy hồng cầu có nhân, hồng cầu bia bắn, hồng cầu nhỏ, có đốm ưa ba dơ.
Định lượng hemoglobin, tăng nhẹ Hemoglobin A2 thường chỉ trong beta thalasemia thể nhẹ. Trong bệnh beta-thalassemia thể nặng, Hb F cũng thường tăng lên, đôi khi đến 90%, và Hb A2 thường > 3%.
Bệnh Hb H có thể được chẩn đoán bằng cách chứng minh các phân đoạn Hb H hoặc Bart di chuyển nhanh trên điện di huyết sắc tố. Các khiếm khuyết phân tử cụ thể có thể đặc trưng nhưng không làm thay đổi cách tiếp cận lâm sàng.
Phương pháp tiếp cận DNA tái tổ hợp của bản đồ gen (đặc biệt là phản ứng chuỗi polymerase [PCR]) đã trở thành tiêu chuẩn cho chẩn đoán trước sinh và tư vấn di truyền.
Nếu xét nghiệm tủy xương sẽ thấy sinh hồng cầu tăng rõ rệt.
Xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh ở bệnh nhân beta-thalassemia thể nặng cho thấy biến dạng xương do hoạt động quá mức của tủy xương. Có thể thấy mỏng vỏ xương sọ, rộng khoang tủy, có viền sáng quanh xương, có hạt hoặc mất chất xương Ở xương dài: mỏng vỏ xương, khoang tủy rộng, có nhiều vùng hủy xương. Ở xương dài có thể phát hiện vỏ xương mỏng, khoang tủy rộng, có nhiều vùng hủy xương. Thân đốt sống có thể có hạt hoặc khoảng sáng do mất chất xương Các đầu xương hình chữ nhât hoặc lồi hai mặt. Các đốt ngón tay có thể có dạng hình hộp chữ nhật hoặc lồi hai đầu. Chẩn đoán hình ảnh lồng ngực có thể cho thấy dấu hiệu sinh máu ngoài tủy cạnh cột sống.
Tiên lượng bệnh Thalassemia
Beta-thalassemia thể nhẹ hoặc alpha-thalassemia thể nhẹ: tuổi thọ bình thường Bênh Hb H và beta-thalassemia thể trung gian: tiên lượng thay đổi.
Beta thalassemia thể nặng: đời sống ngắn, chủ yếu là do biến chứng của truyền máu nhiều lần.
Điều trị bệnh Thalassemia
Thường truyền khối hồng cầu, có hoặc không có kết hợp thải sắt
Cắt lách nếu lách to
Ghép tế bào gốc đồng loài nếu có điều kiện
Chỉ định Luspatercept trong điều trị beta-thalassemia cần truyền máu
Ở những bệnh nhân có tính trạng alpha-thalassemia hoặc beta-thalassemia, không cần điều trị.
Bệnh Hb H: cắt lách cắt có thể hữu ích nếu thiếu máu trầm trọng hoặc có lách to.
Beta-thalassemia thể trung gian: nên hạn chế truyền máu để tránh tình trạng quá tải sắt. Tuy nhiên, theo dõi chu kỳ truyền hồng cầu có thể có giá trị ở những bệnh nhân bị ảnh hưởng nặng Trong beta thalassemia thể nặng, truyền máu khi cần thiết để duy trì mức hemoglobin khoảng 9 đến 10 g/dL (90 đến 100 g/L) và tránh các biểu hiện lâm sàng nghiêm trọng.
Để ngăn ngừa hoặc trì hoãn các biến chứng do sắt quá tải (do truyền máu), cần điều trị thải sắt. Thải sắt thường bắt đầu khi nồng độ ferritin trong huyết thanh 1000 ng/mL (> 1000 mcg/L) hoặc sau khoảng 1 đến 2 năm truyền máu theo kế hoạch. Cắt lách có thể giúp giảm nhu cầu truyền máu cho những bệnh nhân có lách to đáng kể.
Luspatercept là thuốc tiêm protein hợp chất tái tổ hợp, làm ức chế đường truyền tín hiệu của yếu tố tăng trưởng chuyển dạng beta. Kết quả của nghiên cứu ngẫu nhiên dược giả có kiểm soát trên bệnh nhân beta-thalassemia cho thấy thuốc làm giảm nhu cầu truyền máu từ 33% xuống còn 21% (so với 4,5% nhóm đối chiếu). Có thể lựa chọn Luspatercept trong điều trị bệnh nhân beta-thalassemia cần truyền máu (1).
Ghép tế bào gốc đồng loài là phương án chữa khỏi bệnh duy nhất và cần được xem xét ở tất cả các bệnh nhân.
Tài liệu tham khảo về điều trị
1. Cappellini MD, Viprakasat V, Taher A, et al: A phase 3 trial of luspatercept in patients with transfusion-dependent β-thalassemia. N Engl J Med 382(13):1219–1231, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1910182
Những điểm chính
Thalassemia là kết quả của sự giảm sản xuất ít nhất một chuỗi polypeptit globin (beta, alpha, gamma, delta); kết quả tạo ra các hồng cầu nhỏ, hình dạng bất thường, dễ tan máu.
Lách to, thường rất to dẫn đến tăng hấp thu và tiêu hủy hồng cầu (kể cả những hồng cầu bình thường do truyền máu).
Thường quá tải sắt vì tăng hấp thu (do khiếm khuyết sinh hồng cầu) và truyền máu thường xuyên.
Chẩn đoán bằng điện di Hemoglobin.
Truyền máu nếu cần, nhưng cần theo dõi tình trạng quá tải sắt và sử dụng liệu pháp thải sắt.
Cắt lách có thể giúp giảm nhu cầu truyền máu đối với bệnh nhân lách to.
Ghép tế bào gốc đồng loại có thể chữa khỏi bệnh.
Thông tin thêm
Sau đây là một nguồn thông tin bằng tiếng Anh có thể hữu ích. Vui lòng lưu ý rằng CẨM NANG không chịu trách nhiệm về nội dung của tài liệu này.
Cooley's Anemia Foundation: provides comprehensive patient education and support and advocacy to patients with thalassemia