Hội chứng tăng bạch cầu ưa axit là một tình trạng đặc trưng bởi tăng bạch cầu ưa axit trong máu ngoại vi với các triệu chứng của hệ thống cơ quan hoặc các rối loạn chức năng có liên quan trực tiếp đến tăng bạch cầu ưa axit khi không nhiễm ký sinh trùng, không dị ứng, hoặc các nguyên nhân tăng bạch cầu ưa axit thứ phát. Các triệu chứng có thể có vô số, tùy thuộc vào cơ quan nào bị rối loạn chức năng. Chẩn đoán bao gồm việc loại trừ các nguyên nhân khác của tăng bạch cầu ưa axit bao gồm xét nghiệm tủy xương và di truyền. Điều trị có thể bao gồm corticosteroid và đôi khi là imatinib nhưng phụ thuộc vào phân nhóm cụ thể của hội chứng tăng bạch cầu ái toan.
Hội chứng tăng bạch cầu ái toan được định nghĩa theo truyền thống là tình trạng tăng bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi > 1500/mcL (> 1,5 × 109/L) kéo dài ≥ 6 tháng với bằng chứng rối loạn chức năng cơ quan. (Xem thêm Sản xuất và Chức năng bạch cầu ưa axit.)
Hội chứng tăng bạch cầu ái toan trước đây được coi là vô căn, nhưng đặc điểm phân tử đã tiết lộ rằng nhiều trường hợp có rối loạn vô tính cụ thể (1). Một hạn chế của định nghĩa truyền thống là nó không bao gồm những bệnh nhân có một số bất thường tương tự (ví dụ khiếm khuyết về nhiễm sắc thể) là những nguyên nhân được biết đến của HES nhưng những bệnh nhân này không đáp ứng được định nghĩa HES truyền thống về mức độ hoặc thời gian tăng bạch cầu ưa axit. Một hạn chế nữa là một số bệnh nhân tăng bạch cầu ưa axit và tổn thương cơ quan là những triệu chứng đặc trưng của HES. Những bệnh nhân này cần thiết phải điều trị sớm hơn 6 tháng là khoảng thời gian cần thiết để khẳng định chẩn đoán HES. Tăng bạch cầu ái toan của bất kỳ nguyên nhân nào cũng có thể gây ra các tổn thương mô tương tự.
Hội chứng tăng bạch cầu ái toan vô tính:
Có 2 loại phân nhóm của hội chứng tăng bạch cầu ái toan dòng vô tính (xem bảng Hội chứng tăng bạch cầu ái toan dòng vô tính):
Biến thể tăng sinh tủy
Biến thể tăng sinh lympho
Biến thể tăng sinh tủy thường liên quan đến việc mất đoạn nhiễm sắc thể số 4 tại vị trí CHIC2 tạo ra thể hợp nhất liên quan đến FIP1L1/PDGFRA (có hoạt tính tyrosine kinase gây chuyển dạng tế bào tạo máu). Bệnh nhân thường bị
Thiếu máu
Tăng nồng độ tryptase huyết thanh
Tăng nòng độ vitamin B12 huyết thanh
Bạch cầu ưa axit giảm đoạn và có không bào
Xơ tủy
Lách to
Giảm tiểu cầu
Những bệnh nhân phân nhóm này thường phát triển xơ cơ tim và hiếm khi tiến triển thành lơ xê mi cấp dòng tủy hoặc dòng lympho. Bệnh nhân có gen lại FIP1L1/PDGFRA thường là nam giói có thể đáp ứng với imatinib liều thấp (là thuốc ức chế tyrosine kinase).
Một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân mắc biến thể tăng sinh tủy của hội chứng tăng bạch cầu ái toan có những thay đổi về di truyền tế bào liên quan đến thụ thể beta của yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGFRB) và cũng có thể đáp ứng với các thuốc ức chế tyrosine kinase như imatinib (2). Các bất thường về tế bào học khác bao gồm việc sắp xếp lại gen cho thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 1 (FGFR1) hoặc Janus kinase 2 (PCM1-JAK2). Gần đây, ETV6-ABL1 và các thể hợp nhất FLT3 khác nhau đã được thêm vào để sắp xếp lại gen liên quan đến chứng tăng bạch cầu ái toan.
Một số bệnh nhân bị bệnh bạch cầu ái toan mạn tính, trong đó tế bào blast tăng lên khi kiểm tra tủy xương nhưng không quá 20%.
Biến thể tăng sinh lympho với tăng sinh dòng lympho T với bất thường kiểu hình. Phản ứng chuỗi polymerase (PCR) cho thấy sự sắp xếp lại thụ thể tế bào T vô tính. Bệnh nhân thường có
Phù, bất thường da, hoặc cả hai
Các phức hợp miễn dịch lưu hành (đôi khi kèm theo bệnh huyết thanh)
Tăng gammaglobulin (đặc biệt là IgE cao)
Bệnh nhân có biến thể tăng sinh bạch huyết cũng thường đáp ứng tốt hơn với corticosteroid và đôi khi phát triển ung thư hạch tế bào T.
Các biến thể khác của hội chứng tăng bạch cầu ái toan bao gồm hội chứng Gleich (phù mạch từng đợt kèm tăng bạch cầu ái toan), hội chứng tăng bạch cầu ái toan có tính gia đình được lập bản đồ với 5q 31-33 và các hội chứng đặc hiệu của cơ quan khác. Trong các hội chứng tăng bạch cầu ái toan đặc hiệu cho một cơ quan, thâm nhiễm bạch cầu ái toan chỉ giới hạn ở một cơ quan duy nhất (ví dụ: bệnh đường tiêu hóa tăng bạch cầu ái toan, viêm phổi mạn tính do tăng bạch cầu ái toan – 3).
Tăng bạch cầu có thể xảy ra ở những bệnh nhân lơ xê mi dòng bạch càu ưa acid và số lượng bạch cầu ưa axit rất cao (ví dụ, > 100.000 cells/mcL [> 100 × 109/L]). bạch cầu ưa axit ngưng tập lại và gây tắc mạch máu nhỏ dãn đến thiếu máu cục bộ và nhồi máu vi mạch. Các biểu hiện phổ biến là thiếu oxy não, phổi (ví dụ, bệnh não, khó thở hoặc suy hô hấp).
Hội chứng tăng bạch cầu ưa axit vô căn
Hội chứng tăng bạch cầu ái toan vô căn rất hiếm, tỷ lệ hiện mắc chưa rõ và thường ảnh hưởng đến những người từ 20 tuổi đến 50 tuổi. Chỉ có bệnh nhân có tăng bạch cầu ưa axit kéo dài gây rối loạn các cơ quan mới đặc trưng cho hội chứng tăng bạch cầu ưa axit. Mặc dù bất kỳ cơ quan nào cũng có thể liên quan, nhưng chủ yếu là tim, phổi, lách, da, và hệ thần kinh bị ảnh hưởng. Liên quan đến tim có thể gây ra bệnh nặng và tử vong đáng kể.
Tài liệu tham khảo chung
1. Wang SA, Orazi A, Gotlib J, et al: The international consensus classification of eosinophilic disorders and systemic mastocytosis. Am J Hematol 98(8):1286–1306, 2023 doi:10.1002/ajh.26966
2. Apperley JF, Gardembas M, Melo JV, et al: Response to imatinib mesylate in patients with chronic myeloproliferative diseases with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor beta. N Engl J Med 347:481–487, 2002.
3. Shomali W, Gotlib J : World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2022 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 97:129–148, 2022.
Các triệu chứng và dấu hiệu của hội chứng tăng bạch cầu ái toan
Các triệu chứng rất đa dạng và phụ thuộc vào những cơ quan nào có rối loạn chức năng (xem bảng Bất thường ở bệnh nhân có hội chứng tăng bạch cầu ái toan).
Đôi khi, bệnh nhân tăng bạch cầu ưa axit mức độ nặng (ví dụ, số lượng bạch cầu ái toan > 100.000/mcL [> 100 × 109/L]) sẽ có những biến chứng do tăng bạch cầu như thiếu oxy não hay phổi (ví dụ bệnh não, khó thở, suy hô hấp). Các biểu hiện huyết khối khác (ví dụ, huyết khối trong tim) cũng có thể xảy ra.
Chẩn đoán hội chứng tăng bạch cầu ái toan
Loại trừ tăng bạch cầu ưa axit thứ phát
Các xét nghiệm xác định sự tổn hại cơ quan
Kiểm tra tủy xương bằng xét nghiệm di truyền tế bào nếu không xác định được nguyên nhân thứ phát gây tăng bạch cầu ái toan
Cần nghĩ đến hội chứng tăng bạch cầu ưa axit ở những bệnh nhân có bạch cầu ưa axit máu ngoại vi > 1500/mcL (> 1,5 × 109/L) xuất hiện nhiều lần không lý giải, đặc biệt khi có biểu hiện tổn thương cơ quan.
Đánh giá tổn thương cơ quan: xét nghiệm enzym gan, kinase creatine, chức năng thận và troponin; ECG; siêu âm tim; chức năng phổi; và CT ngực, bụng và xương chậu. Chọc hút và sinh thiết tủy xương bằng phương pháp tế bào học dòng chảy, xét nghiệm di truyền tế bào và phản ứng chuỗi sao chép ngược-polymerase (rtPCR) hoặc lai huỳnh quang tại chỗ (FISH) được thực hiện để xác định gen hợp nhất liên quan đến FIP1L1/PDGFRA hoặc các bản sao tổng hợp phổ biến khác và để đánh giá về tính vô tính của thụ thể tế bào T để loại trừ biến thể tế bào lympho của hội chứng tăng bạch cầu ái toan và các nguyên nhân có thể khác gây ra tăng bạch cầu ái toan (1).
Tài liệu tham khảo chẩn đoán
1. Klion AD: Approach to the patient with suspected hypereosinophilic syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2022; 2022(1):47-54. doi: 10.1182/hematology.2022000367
Điều trị hội chứng tăng bạch cầu ái toan
Corticosteroid: cần điều trị liên tục nếu có tổn thương các cơ quan
Imatinib: cho bệnh nhân có FIP1L1/PDGFRA
Đôi khi dùng thuốc để kiểm soát số lượng bạch cầu ái toan (ví dụ: hydroxyurea, interferon alfa, etoposide, cladribine)
Chăm sóc hỗ trợ
Các phương pháp trị liệu bao gồm:điều trị sớm, điều trị trực tiếp các rối loạn, điều trị hỗ trợ (1). Không có quy định về mức độ tăng bạch cầu ái toan mà tại đó tổn thương cơ quan xảy ra hoặc phải bắt đầu điều trị, nhưng hầu hết các chuyên gia khuyên bạn nên bắt đầu điều trị với số lượng bạch cầu ái toan tuyệt đối là 1500 đến 2000 bạch cầu ái toan / mcL (1,5 đến 2 × 109/L).
Điều trị sớm (ngay)
Đối với những bệnh nhân tăng bạch cầu ái toan rất nặng, có thể xảy ra các biến chứng do tăng bạch cầu như khó thở hoặc thay đổi trạng thái tâm thần (thường ở những bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu do bạch cầu ái toan). Trong những trường hợp này, nên bắt đầu sử dụng corticosteroid liều cao (ví dụ: từ prednisone 1 mg/kg hoặc tương đương với 1 gam methylprednisolone) càng sớm càng tốt. Nếu số lượng bạch cầu ái toan thấp hơn (ví dụ: vào khoảng ≥ 50%) sau 24 tiếng, có thể lặp lại liều corticosteroid hàng ngày; nếu không, một phương pháp điều trị thay thế (ví dụ: hydroxyurea) sẽ được bắt đầu. Khi số lượng bạch cầu ái toan bắt đầu giảm và được kiểm soát tốt hơn, có thể bắt đầu dùng thêm thuốc.
Điều quan trọng là phải xem xét khả năng nhiễm Strongyloides trước khi dùng corticosteroid liều cao, vì corticosteroid có thể thúc đẩy nhiễm trùng lan tỏa có khả năng gây tử vong (hội chứng siêu nhiễm).
Liệu pháp dứt khoát
Bệnh nhân có gen dung hợp liên quan đến FIP1L1/PDGFRA (hoặc các gen dung hợp tương tự liên quan đến PDGFA/B) thường được điều trị bằng imatinib (2) và đặc biệt nếu nghi ngờ tổn thương tim cũng như corticosteroid. Imatinib được bắt đầu khi chẩn đoán có thể ngăn ngừa tổn thương nội tạng. Nếu imatinib không hiệu quả hoặc dung nạp kém, có thể sử dụng một thuốc ức chế tyrosine kinase khác (ví dụ: dasatinib, nilotinib, sorafenib) hoặc có thể sử dụng phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại. Các báo cáo trường hợp đề xuất ruxolitinib, thuốc ức chế JAK2 có thể hữu ích trong những trường hợp hiếm gặp liên quan đến đột biến JAK2 (3).
Bệnh nhân không có FIP1L1/PDGFRA, thậm chí không có triệu chứng thường dùng thử một liều prednisone 60mg (hoặc 1mg/kg) đường uống để xác định đáp ứng corticosteroid (nghĩa là số lượng bạch cầu ưa axit giảm). Ở những bệnh nhân có triệu chứng hoặc tổn thương cơ quan, prednisone được tiếp tục với liều như cũ một lần/ngày trong 2 tuần, sau đó giảm dần. Bệnh nhân không có triệu chứng và tổn thương cơ quan được theo dõi ít nhất 6 tháng. Nếu không thể giảm liều corticosteroid, cần thay thể thuốc khác (ví dụ, hydroxyurea, interferon alfa).
Mepolizumab, một kháng thể IgG đơn dòng được cấy gen bệnh lý của người hoàn toàn có tác dụng ức chế sự gắn kết của IL-5 với thụ thể của nó, có thể được sử dụng để điều trị bệnh tăng bạch cầu ái toan vô căn (4, 5). Reslizumab (kháng IL-5), benralizumab (thụ thể kháng IL-5) và dupilumab (thụ thể kháng Il-4) là những thuốc sinh học khác đã được sử dụng trong hội chứng tăng bạch cầu ái toan. Các thử nghiệm lâm sàng của nhiều loại sinh học này đang được tiến hành.
Chăm sóc hỗ trợ
Có thể cần điều trị bằng thuốc hỗ trợ và phẫu thuật đối với các biểu hiện về tim (ví dụ: bệnh cơ tim thâm nhiễm, tổn thương van tim, suy tim). Các biến chứng huyết khối có thể cần sử dụng thuốc kháng tiểu cầu (ví dụ: aspirin, clopidogrel, ticlopidine); thuốc chống đông máu được chỉ định nếu có huyết khối ở thành thất trái hoặc nếu các cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua vẫn tồn tại mặc dù đã sử dụng aspirin.
Nghiên cứu điều trị
Các thuốc ức chế mới của FGFR1 đang được đánh giá ở nhóm bệnh nhân mắc bệnh tăng bạch cầu ái toan hiếm gặp này.
Tài liệu tham khảo về điều trị
1. Ogbogu PU, Bochener BS, Butterfield HJ, et al: Hypereosinophilic syndromes: A multicenter, retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy. J Allergy Clin Immunol 124:1319–1325, 2009 doi:10.1016/j.jaci.2009.09.022
2. Cortes J, Ault P, Koller C, et al: Efficacy of imatinib mesylate in the treatment of idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood 101:4714–4716, 2003 doi:10.1182/blood-2003-01-0081
3. Klion AD: Approach to the patient with suspected hypereosinophilic syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2022; 2022(1):47-54. doi: 10.1182/hematology.2022000367
4. Roufosse F, Kahn JE, Rothenberg FE, et al: Efficacy and safety of mepolizumab in hypereosinophilic syndrome: a phase III, randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 146: 1397–1405, 2020. doi: 10.1016/j.jaci.2020.08.037
5. Rothenberg ME, Klion AD, Roufosse FE, et al: Treatment of patients with the hypereosinophilic syndrome with mepolizumab. N Engl J Med 358:1215–28, 2008. doi:10.1056/NEJMoa070812
Tiên lượng cho Hội chứng tăng bạch cầu ái toan
Tử vong thường do rối loạn chức năng cơ quan, đặc biệt là tim. Không thể dựa vào mức độ và thời gian tăng bạch cầu ưa axit để tiên lượng biến chứng tim. Tiên lượng thay đổi tùy thuộc vào đáp ứng với điều trị. Đáp ứng với imatinib cải thiện tiên lượng bệnh nhân có gen lai FIP1L1/PDGFRA dung hợp liên kết và các dung hợp gen đáp ứng khác.
Những điểm chính
Hội chứng tăng bạch cầu ưa acid là bệnh bạch cầu ái ưa axit máu ngoại vi (> 1500/mcL [> 1,5 × 109/L]) không do bởi ký sinh trùng, dị ứng, hoặc các nguyên nhân thứ phát gây tăng bạch cầu ưa axit, tăng kéo dài ≥ 6 tháng và gây ra tổn thương hoặc rối loạn chức năng các cơ quan.
HES là một biểu hiện của một số rối loạn huyết học, một số trong đó có một nguyên nhân di truyền.
Tổn thương có thể ở mọi cơ quan nhưng thường gặp ở tim, phổi, lách, da và hệ thần kinh, sự liên quan đến tim có thể làm bệnh nặng hơn và tử vong đáng kể.
Cần xét nghiệm để kiểm tra tổn thương các cơ quan, bao gồm các enzym gan; creatine kinase, creatinine và troponin; ECG và siêu âm tim; kiểm tra chức năng phổi; và CT ngực, bụng và xương chậu.
Cần xét nghiệm tủy xương và di truyền để tìm nguyên nhân.
Điều trị corticosteroid trường hợp tăng bạch cầu ưa axit thể nặng và/hoặc có tổn thương các cơ quan. Các chất ức chế tyrosine kinase như imatinib liều thấp có thể có lợi trong các phân nhóm có liên quan đến bất thường về nhiễm sắc thể.