Đa u nội tiết, loại 4 (MEN 4) là một hội chứng gen trội trên nhiễm sắc thể thường được đặc trưng bởi u tuyến và đôi khi có tăng sản tuyến cận giáp và các khối u của tế bào tiểu đảo tụy và/hoặc tuyến yên. Cường cận giáp và tăng canxi máu không triệu chứng thường xảy ra. Chẩn đoán bằng các xét nghiệm nội tiết và chẩn đoán hình ảnh. Các khối u gây ra các triệu chứng được phẫu thuật cắt bỏ khi có thể. Các khối u được phẫu thuật cắt bỏ nếu gây ra các triệu chứng hoặc nghi ngờ ác tính dựa trên các tiêu chuẩn về kích thước.
MEN 4 do một đột biến bất hoạt của gen CDKN1B gây ra, gen này mã hóa cho protein 1B là protein ức chế kinase phụ thuộc cyclin, còn được gọi là p27 hoặc p27KIP1. Protein này tham gia vào quá trình sinh trưởng và phát triển của tế bào và có vai trò quan trọng trong việc điều hòa chu kỳ tế bào. Nó hoạt động như một chất ức chế khối u và khi protein bị mất, các tế bào có thể trải qua quá trình sao chép ngoài lịch trình, cuối cùng có thể dẫn đến ung thư.
Mặc dù MEN 4 liên quan đến các cơ quan chính giống như MEN 1 (tuyến cận giáp, tuyến tụy và tuyến yên), nhưng bệnh nhân có xu hướng biểu hiện bệnh muộn hơn về sau này và có diễn biến bệnh nhẹ hơn so với những người mắc MEN 1.
MEN 4 ít phổ biến hơn MEN 1, với ít hơn 100 bệnh nhân hiện được mô tả trong y văn thế giới.
Triệu chứng và dấu hiệu của MEN 4
Các biểu hiện lâm sàng của MEN 4 về cơ bản giống như của MEN 1, mặc dù có một số khác biệt. Phần lớn bệnh nhân mắc MEN 4 và cường cận giáp có u tuyến của tuyến cận giáp đơn lẻ so với tăng sản của cả bốn tuyến cận giáp ở MEN 1. Ở tuyến yên, u tuyến tiết hormone hướng vỏ thượng thận là khối u phổ biến nhất (33%), trong khi khối u tiết prolactin (24%) hoặc tiết hormone tăng trưởng (19%) ít phổ biến hơn. Các khối u thần kinh nội tiết tuyến tụy đặc trưng là u tiết gastrin (33%) hoặc khối u không có chức năng (66%) (1).
Tài liệu tham khảo về các triệu chứng và dấu hiệu
1. Singeisen H, Renzulli MM, Pavlicek V, et al. Multiple endocrine neoplasia type 4: a new member of the MEN family. Endocr Connect 2023;12(2):e220411. doi:10.1530/EC-22-0411
Chẩn đoán MEN 4
Nồng độ canxi huyết thanh, hormone tuyến cận giáp (PTH), gastrin và prolactin
Chẩn đoán MEN 4 tuân theo phương pháp tương tự như đối với MEN 1 và bao gồm xét nghiệm máu để kiểm tra lượng hormone dư thừa và xét nghiệm di truyền để xác định đột biến gây bệnh trong gen CDKN1B. Do giống nhau về mặt lâm sàng giữa MEN 1 và MEN 4, những bệnh nhân có nhóm triệu chứng này cần được làm xét nghiệm di truyền bằng cách sử dụng một nhóm gen bao gồm cả MEN1 and CDKN1B.
Các nghiên cứu ban đầu về nghiệm bao gồm nồng độ canxi huyết thanh, hormone tuyến cận giáp, gastrin và prolactin. Có thể cần thêm các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm hoặc X-quang nếu các xét nghiệm này cho thấy bất thường về nội tiết liên quan đến MEN 1.
Một khối u thần kinh nội tiết dạ dày-ruột-tụy tiết gastrin (GEP-NET) của tuyến tụy hoặc tá tràng được chẩn đoán bằng cách tăng nồng độ gastrin cơ bản trong huyết tương, đáp ứng quá mức của gastrin đối với canxi được truyền và sự gia tăng nghịch lý của nồng độ gastrin sau khi truyền secretin. Một khối u tế bào beta tiết insulin của tụy được chẩn đoán bằng cách phát hiện có hạ đường huyết lúc đói với nồng độ insulin tăng cao. Tăng nồng độ các polypeptide tụy hoặc gastrin hoặc phản ứng tăng quá mức của các hormone này đối với một bữa ăn tiêu chuẩn có thể là dấu hiệu sớm nhất của sự liên quan đến tụy.
Acromegaly được chẩn đoán bởi sự tăng nồng độ hormone tăng trưởng không bị ức chế bởi sử dụng glucose và nồng độ cao huyết thanh yếu tố tăng trưởng 1 giống insulin (somatomedin C).
Siêu âm hoặc chụp cắt lớp vi tính (CT) có thể giúp xác định vị trí khối u. Bởi vì những khối u này thường nhỏ và khó xác định vị trí, nên cần phải có các xét nghiệm hình ảnh khác (ví dụ như CT xoắn ốc, chụp mạch, siêu âm nội soi, siêu âm trong phẫu thuật). Chẩn đoán hình ảnh lồng ngực có deoxyglucose đánh dấu flo-18 [18F] (18F-FDG) hoặc gali Ga 68, chụp cắt lớp phát xạ positron dotatate (PET)/chụp CT có thể hữu ích trong việc phân biệt các khối u thần kinh nội tiết phế quản phổi với các nốt phổi lành tính và trong việc xác định dạng carcinoit tuyến ức. Đối với các khối u thần kinh nội tiết ở tuyến tụy và ở tá tràng, chụp cắt lớp phát xạ positron ga 68 dotatate/chụp CT nhạy hơn gấp ba lần so với chụp có octreotide hoặc chụp CT trong một nghiên cứu về nhiều phương thức chẩn đoán hình ảnh ở 26 trường hợp MEN 1; khi có sẵn, xét nghiệm này sẽ thay thế việc chụp có octreotide để chẩn đoán hình ảnh định kỳ.
Điều trị MEN 4
Phẫu thuật cắt bỏ khi có thể
Điều trị các bệnh nội tiết bằng thuốc
Điều trị MEN 4 tương tự như MEN 1 và bắt đầu bằng việc cắt bỏ khối u khi có thể. Do bệnh nhân mắc MEN 4 và cường cận giáp thường có biểu hiện là một u tuyến duy nhất, việc thăm dò và/hoặc loại bỏ các tuyến khác có thể không cần thiết nếu một u tuyến duy nhất được xác định trước khi phẫu thuật.
Khi không thể cắt bỏ hoàn toàn khối u, sẽ sử dụng thuốc để điều trị tình trạng dư thừa hormone. Bao gồm
Octreotide và cinacalcet dùng trong tăng canxi máu tái phát hoặc tăng canxi máu dai dẳng do cường cận giáp
Thuốc chủ vận Dopamine trong điều trị tăng prolactin máu do khối u tuyến yên tiết prolactin
Thuốc ức chế bơm proton để kiểm soát triệu chứng của bệnh loét dạ dày có triệu chứng do tăng gastrin máu
Diazoxide hoặc một chất tương tự somatostatin (octreotide, lanreotide) để điều trị hạ đường huyết do u tế bào tiết insulin
Streptozocin hoặc các thuốc gây độc tế bào khác để giảm gánh nặng khối u
Các chất tương tự somatostatin cũng có thể ngăn chặn quá trình tiết hormone từ các khối u tuyến tụy không tiết gastrin khác, bao gồm cả khối u dạng carcinoit và được dung nạp tốt.
Các phương pháp điều trị giảm nhẹ cho các khối u tụy di căn bao gồm phẫu thuật cắt gan và dùng hóa chất làm tắc động mạch gan.
Những điểm chính
Nghĩ đến đa u nội tiết, loại 4 (MEN 4) ở những bệnh nhân có khối u tuyến cận giáp, u tuyến tụy và/hoặc u tuyến yên, đặc biệt là trên những bệnh nhân có tiền sử gia đình bị một hoặc nhiều khối u này.
Các biểu hiện lâm sàng chính là thừa hormone, đặc biệt là tăng canxi máu do cường tuyến cận giáp, mặc dù những biểu hiện này thường xảy ra ở độ tuổi lớn hơn so với bệnh nhân mắc MEN 1.
Bệnh nhân cần phải được xét nghiệm di truyền để tìm đột biến gen CDKN1B và đánh giá lâm sàng đối với các khối u khác trong khuôn khổ của hội chứng này.
Các khối u được cắt bỏ khi có thể, nhưng tổn thương thường đa ổ và/hoặc khó tìm thấy.
Đôi khi lượng hormone dư thừa có thể được kiểm soát bằng thuốc.