Dược động học ở trẻ em

Hấp thu ở đường tiêu hóa bị ảnh hưởng bởi

• Bài tiết axit dạ dày

• Sự hình thành muối mật

• Thời gian rỗng dạ dày

• Chuyển động ruột

• Chiều dài ruột và bề mặt hấp thụ hiệu quả

• Vi sinh vật đường ruột

• Bệnh tật

Tất cả những yếu tố này thay đổi theo độ tuổi (1)

Giảm tiết acid trong dạ dày làm tăng tính sinh khả dụng của thuốc bị tiêu hủy trong môi trường acid (ví dụ penicillin) và làm giảm sinh khả dụng của thuốc có tính axit yếu (ví dụ phenobarbital).

Sự hình thành muối mật giảm làm giảm sinh khả dụng của các thuốc tan trong dầu (như diazepam).

Giảm làm rỗng dạ dày và nhu động ruột làm tăng thời gian cần thiết để đạt được nồng độ điều trị khi dùng thuốc đường ruột cho trẻ < 3 tháng tuổi. Các enzyme chuyển hóa thuốc có trong ruột của trẻ nhỏ là một nguyên nhân khác làm giảm sự hấp thu thuốc. Trẻ sơ sinh bị tắc ruột bẩm sinh hoặc phẫu thuật cắt đoạn ruột hoặc những trẻ nuôi ăn bằng sonde tá tràng có thể gặp vấn đề hấp thu cụ thể tùy thuộc vào độ dài và vị trí đoạn ruột bị mất. Cũng nên xem xét loại thức ăn được tiêu thụ có thể thay đổi quá trình làm rỗng dạ dày như thế nào (ví dụ: thức ăn đặc so với thức ăn lỏng).

Sự thay đổi trong hệ vi khuẩn đường ruột giúp chuyển hóa cũng có thể ảnh hưởng đến sự hấp thụ trong ruột.

Thuốc tiêm thường được hấp thu không ổn định do

• Sự thay đổi trong đặc tính hóa học của thuốc

• Sự khác biệt về sự hấp thụ theo vị trí tiêm thuốc (trong trường hợp tiêm bắp hoặc tiêm dưới da)

• Sự thay đổi khối lượng cơ ở trẻ em

• Bệnh lý nền (ví dụ tình trạng tuần hoàn suy giảm)

• Sự thay đổi độ sâu khi tiêm (quá sâu hoặc quá nông)

Việc tiêm bắp thường ít dùng ở trẻ em vì đau và khả năng gây tổn thương mô, nhưng khi cần thiết có thể dùng tốt nhất cho các loại thuốc hòa tan trong nước vì không gây kết tụ ở vị trí tiêm.

Khả năng hấp thụ qua da có thể tăng ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ do lớp sừng mỏng và bởi vì tỷ lệ diện tích bề mặt da/cân nặng lớn hơn nhiều so với trẻ lớn hơn và người lớn. Sự không toàn vẹn của da (ví dụ, trầy xước, chàm, bỏng) làm tăng sự hấp thu ở trẻ ở mọi lứa tuổi.

Điều trị bằng thuốc qua trực tràng thường chỉ thích hợp đối với các trường hợp cấp cứu khi không có sẵn đường truyền tĩnh mạch (ví dụ, dùng diazepam thụt trực tràng trong trạng thái động kinh). Vị trí đặt thuốc trong khoang trực tràng có thể ảnh hưởng đến sự hấp thụ thuốc vì sự khác biệt trong hệ thống dẫn tĩnh mạch. Ở trẻ nhỏ, thuốc có thể bị đẩy ra ngoài trước khi hấp thu đủ lượng thuốc cần thiết.

Hấp thu thuốc đường hít ở phổi (ví dụ, thuốc hít cường beta giao cảm đối với bệnh hen, chất surfactant đối với hội chứng suy hô hấp) có thể ít thay đổi do các thông số sinh lý nhưng thay đổi nhiều hơn do thiết bị sử dụng đưa thuốc vào phổi và kỹ thuật của người chăm sóc cũng như sự hợp tác của người bệnh.

1. 1. van den Anker J, Reed MD, Allegaert K, Kearns GL: Developmental changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Clin Pharmacol 58 (supplement 10):S10–S25, 2018. doi: 10.1002/jcph.1284

Thể tích phân bố của thuốc thay đổi ở trẻ em theo độ tuổi. Những thay đổi liên quan đến tuổi này là do sự thay đổi thành phần cơ thể (đặc biệt là lượng nước ngoài tế bào và toàn bộ cơ thể) và sự gắn protein của huyết tương.

Cần dùng liều cao hơn (trên mỗi kg trọng lượng cơ thể) thuốc tan trong nước ở trẻ nhỏ vì tỷ lệ nước trong trọng lượng cơ thể của trẻ cao hơn (xem hình Thay đổi thành phần cơ thể theo sự tăng trưởng và độ tuổi). Ngược lại, ở trẻ lớn hơn cần dùng liều thấp hơn để tránh độc tính vì tỷ lệ phần trăm nước trong cơ thể giảm hơn theo trọng lượng cơ thể. Ngoài ra, trẻ em bị béo phì đã cho thấy có tỷ lệ phần trăm tổng lượng nước trong cơ thể, thể tích cơ thể, khối lượng cơ nạc và khối lượng mỡ cao hơn đáng kể so với trẻ em không bị béo phì (1).

Sự thay đổi thành phần cơ thể với sự tăng trưởng và tuổi của trẻ.

Trích dẫn từ Puig M: Thành phần cơ thể và sự phát triển. Trong Nutrition in Pediatrics ed. 2, được hiệu đính bởi WA Walker và JB Watkins. Hamilton, Ontario, BC Decker, 1996.

Nhiều loại thuốc gắn kết với protein, chủ yếu là albumin, glycoprotein axit alpha-1 và lipoprotein; gắn kết với protein giới hạn phân phối thuốc tự do khắp cơ thể. Nồng độ albumin và protein toàn phần thấp hơn ở trẻ sơ sinh nhưng bắt kịp nồng độ người trưởng thành khi trẻ đạt 10 đến 12 tháng. Giảm sự gắn thuốc với protein ở trẻ sơ sinh do sự khác nhau về khả năng gắn của các protein liên kết và sự cạnh tranh gắn protein của các phân tử như bilirubin và axit béo tự do, mà bình thường các phân tử này có nồng độ cao hơn ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. Kết quả có thể tăng nồng độ thuốc tự do sẵn có ở vị trí các cơ quan thụ thể của thuốc, khi đó tác dụng dược lý và tần suất bị tác dụng phụ sẽ cao hơn so với nồng độ thuốc thấp hơn.

1. 1. Vaughns JD, Conklin LS, Long Y, et al: Obesity and pediatric drug development. J Clin Pharmacol 58(5):650–661, 2018. doi: 10.1002/jcph.1054

Sự chuyển hóa và thải trừ thuốc thay đổi theo độ tuổi và phụ thuộc vào các tá dược hoặc thuốc, nhưng hầu hết các loại thuốc, và đặc biệt là phenytoin, barbiturates, thuốc giảm đau và glycosides tim mạch, thời gian bán hủy trong huyết tương dài hơn gấp 2 đến 3 lần ở trẻ sơ sinh so với ở người lớn.

Hệ thống enzym cytochrome P-450 (CYP450) trong ruột non và gan là hệ thống quan trọng nhất được biết đến trong quá trình chuyển hóa thuốc. Các enzym CYP450 khử hoạt tính các thuốc qua

• Oxy hóa, giáng hóa và thủy phân thuốc (chuyển hóa giai đoạn I)

• Thủy phân và liên hợp (chuyển hóa giai đoạn II)

Giai đoạn I chuyển hóa giảm ở trẻ sơ sinh, tăng dần trong vòng 6 tháng đầu đời, hoạt động này có thể tăng hơn bình thường trong vài năm đầu đối với một số loại thuốc, chậm hơn trong giai đoạn thanh thiếu niên, và thường đạt được tỷ lệ như người trưởng thành vào cuối tuổi dậy thì. Tuy nhiên, trẻ có thể đạt được tỷ lệ chuyển hóa như ở người trưởng thành đối với một số loại thuốc (ví dụ, barbiturates, phenytoin) khi trẻ đạt 2 đến 4 tuần tuổi. Hoạt tính CYP450 cũng có thể tăng lên (làm giảm nồng độ và tác dụng thuốc) hoặc ức chế (làm tăng nồng độ và tác dụng thuốc) do tương tác thuốc dùng cùng thời điểm. Những tương tác thuốc này có thể dẫn đến ngộ độc thuốc khi hoạt tính của CYP450 bị ức chế hoặc đến mức thuốc không đủ khi hoạt tính của CYP450 được kích hoạt. Chế độ ăn uống cũng có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của hoạt động CYP450 ở trẻ em (1). Thận, phổi, và da cũng đóng một vai trò trong quá trình chuyển hóa của một số loại thuốc, cũng như các enzyme chuyển hóa thuốc ở đường ruột ở trẻ sơ sinh.

Giai đoạn chuyển hóa II thay đổi bởi chất nền. Giai đoạn chuyển hóa II thay đổi bởi chất nền Sự trưởng thành của enzym chịu trách nhiệm liên kết với bilirubin và acetaminophen bị chậm trễ; các enzyme chịu trách nhiệm về liên hợp morphine đã trưởng thành hoàn toàn ngay cả ở trẻ non tháng.

Sản phẩm thuốc sau chuyển hóa được đào thải chủ yếu qua mật hoặc thận. Thải trừ thuốc qua thận phụ thuộc vào

• Sự liên kết với protein huyết tương

• Lưu lượng máu thận

• Mức lọc cầu thận

• Bài tiết ở ống thận

Tất cả các yếu tố trên thường thay đổi trong 2 năm đầu của cuộc đời. Lưu lượng máu thận ở trẻ thấp sau sinh (12 mL/phút) và đạt mức người lớn 140 mL/phút khi trẻ được 1 tuổi. Tương tự, mức lọc cầu thận là 2-4 mL/phút khi sinh, và tăng lên 8 đến 20 mL/phút trong 2-3 ngày, và đạt mức của người lớn 120 mL/phút khi trẻ được 3 đến 5 tháng tuổi.

1. 1. Blake JB, Abdel-Rahman SM, Pearce RE, et al: Effect of diet on the development of drug metabolism by cytochrome P-450 enzymes in healthy infants. Pediatr Res 60(6):717–723, 2006. doi: 10.1203/01.pdr.0000245909.74166.00

Do các yếu tố trên, liều lượng thuốc ở trẻ em < 12 tuổi thường phụ thuộc vào tuổi tác, trọng lượng cơ thể hoặc cả hai. Cách dùng này thực tế nhưng không lý tưởng. Ngay cả trong cùng một độ tuổi và cân nặng, các yêu cầu về thuốc có thể khác nhau do sự khác biệt về sự hấp thụ, sự trao đổi chất và sự thải trừ thuốc. Vì vậy, thực tế, điều chỉnh liều phải dựa trên nồng độ thuốc trong huyết tương (tuy nhiên, nồng độ thuốc trong huyết tương có thể không phản ánh nồng độ thuốc trong cơ quan đích). Thật không may, những điều chỉnh này không khả thi đối với hầu hết các loại thuốc. Tuy nhiên, ở Hoa Kỳ, do Đạo luật về Dược phẩm Tốt nhất cho Trẻ em năm 2001 và Đạo luật Công bằng Nghiên cứu Nhi khoa năm 2003 (cả hai đều có hiệu lực vĩnh viễn vào năm 2012 [1]), thông tin về liều lượng, dược động học và độ an toàn dành cho trẻ em đầy đủ hơn hiện có sẵn cho hơn 900 thuốc sử dụng cho trẻ em (xem thêm U.S. Food and Drug Administration [FDA] 2020 status report).

Mô hình dược động học dựa trên sinh lý học là một kỹ thuật toán học sử dụng các nguyên tắc hóa sinh và sinh lý học đã biết để dự đoán cách một loại thuốc sẽ được hấp thụ, phân phối, chuyển hóa và bài tiết. Kết quả của mô hình này có thể giúp hỗ trợ các quyết định về việc liệu có tiến hành một thử nghiệm lâm sàng hay không, khi nào và như thế nào, đồng thời có thể giúp cải thiện độ an toàn và hiệu quả của các thử nghiệm lâm sàng dành cho trẻ em.

1. 1. Bourgeois FT, Kesselheim AS: Promoting pediatric drug research and labeling—Outcomes of legislation. N Engl J Med 381(9):875–881, 2019 doi: 10.1056/NEJMhle1901265