Dược động học của thuốc ở người cao tuổi

Mặc dù giảm diện tích bề mặt ruột non, làm chậm trống dạ dày và tăng pH dạ dày do tuổi cao, những sự thay đổi trong hấp thu thuốc có xu hướng không thuận lợi về mặt lâm sàng đối với hầu hết các loại thuốc. Một ngoại lệ có liên quan đến lâm sàng là canxi cacbonat, cần có môi trường axit để hấp thụ tối ưu. Do đó, tăng pH dạ dày – có thể liên quan đến tuổi tác (như viêm teo dạ dày) hoặc do thuốc (như thuốc ức chế bơm proton) có thể làm giảm sự hấp thu canxi và tăng nguy cơ táo bón. Vì vậy, bệnh nhân cao tuổi nên sử dụng muối canxi (ví dụ, calci citrate) hòa tan dễ dàng hơn trong môi trường ít axit. Một ví dụ khác về sự thay đổi sự hấp thu với sự gia tăng pH dạ dày là sự giải phóng sớm các dạng thuốc được phủ lên ruột (ví dụ, aspirin phủ ruột, erythromycin bọc ruột), làm tăng nguy cơ tác dụng phụ của đường tiêu hóa. Việc làm chậm nhu động đường tiêu hóa do tuổi tác hoặc sử dụng thuốc kháng cholinergic có thể kéo dài thời gian di chuyển của thuốc qua dạ dày đến ruột non. Đối với các thuốc được hấp thu ở phần trên ruột non, chẳng hạn như acetaminophen, nhu động đường tiêu hóa bị chậm lại có thể làm chậm quá trình hấp thu và chậm thời gian bắt đầu tác dụng, đồng thời làm giảm nồng độ đỉnh của thuốc và tác dụng dược lý.

Tuổi càng cao, chất béo cơ thể thường tăng lên và tổng lượng nước trong cơ thể giảm. Chất béo gia tăng làm tăng tình trạng phân bố các thuốc gắn với lipid (như diazepam, chlordiazepoxide) và có thể làm tăng đáng kể thời gian bán thải.

Albumin huyết thanh giảm và alpha 1-axit glycoprotein tăng theo tuổi, nhưng tác động lâm sàng của những thay đổi này đối với sự liên kết của thuốc trong huyết thanh không rõ ràng. Ở những bệnh nhân bị rối loạn cấp tính hoặc suy dinh dưỡng, giảm nhanh albumin huyết thanh có thể làm tăng tác dụng của thuốc vì nồng độ thuốc không liên kết (tự do) trong huyết thanh có thể tăng lên. Phenytoin và warfarin là những ví dụ về các loại thuốc gắn kết ở mức cao với protein có nguy cơ tác dụng độc hại cao hơn khi nồng độ albumin huyết thanh giảm.

Sự chuyển hóa qua gan của nhiều loại thuốc thông qua hệ thống men cytochrome P-450 giảm dần theo tuổi. Đối với những thuốc có sự chuyển hóa gan giảm (xem bảng Ảnh hưởng của sự lão hóa đối với sự trao đổi chất và thải trừ một số loại thuốc), độ thanh thải thường giảm từ 30 đến 40%. Về mặt lý thuyết, liều lượng thuốc duy trì nên được giảm theo tỷ lệ phần trăm này; tuy nhiên, tốc độ chuyển hóa thuốc rất khác nhau ở mỗi người, và việc điều chỉnh liều nên được tùy thuộc vào từng cá nhân.

Sự thanh thải qua gan của các thuốc được chuyển hóa bởi các phản ứng ở giai đoạn I (oxy hóa, khử, thủy phân – xem bảng Các chất phổ biến tương tác với Enzyme Cytochrome P-450) có nhiều khả năng kéo dài hơn ở người lớn tuổi. Thông thường, tuổi không ảnh hưởng nhiều đến sự thanh thải của các thuốc được chuyển hóa bằng cách liên hợp (phản ứng pha II).

Chuyển hóa lần đầu (chuyển hóa, điển hình là gan, xảy ra trước khi thuốc đạt đến lưu thông toàn thân) cũng bị ảnh hưởng bởi lão hóa, giảm khoảng 1%/năm sau tuổi 40. Do đó, đối với một liều uống nhất định, người lớn tuổi có thể có nồng độ thuốc trong tuần hoàn cao hơn. Các ví dụ quan trọng về các loại thuốc có nguy cơ tác dụng độc hại cao hơn do giảm chuyển hóa lần đầu liên quan đến tuổi bao gồm nitrat, propranolol, phenobarbital và nifedipine.

Các yếu tố khác cũng có thể ảnh hưởng đến sự chuyển hóa ở gan của các loại thuốc đang dùng, bao gồm hút thuốc lá, giảm lưu lượng máu ở bệnh nhân suy tim, và dùng thuốc gây ra hoặc ức chế men chuyển hóa cytochrome P-450.

Một trong những thay đổi dược động học quan trọng nhất liên quan đến lão hóa là giảm thải trừ thuốc qua thận. Sau 40 tuổi, mức lọc cầu thận (GFR) giảm trung bình 8 mL/phút/1,73 m²/thập kỷ (0,1 mL/giây/m²/thập kỷ); tuy nhiên, sự sụt giảm liên quan đến tuổi về cơ bản khác nhau ở mỗi người. Nồng độ creatinine huyết thanh thường duy trì trong giới hạn bình thường mặc dù mức lọc cầu thận (GFR) giảm vì người lớn tuổi thường có khối lượng cơ thấp hơn và thường ít hoạt động hơn người trẻ tuổi và do đó sản sinh ra creatinine ít hơn. Việc duy trì nồng độ creatinine trong huyết thanh bình thường có thể gây hiểu nhầm cho các bác sĩ lâm sàng vì cho rằng các mức độ này phản ánh chức năng thận bình thường. Giảm chức năng ống thận với tuổi song song với giảm chức năng cầu thận.

Những thay đổi này làm giảm thải trừ nhiều thuốc qua thận (xem bảng Ảnh hưởng của lão hóa đối với sự trao đổi chất và loại bỏ một số thuốc). Tác động trên lâm sàng phụ thuộc vào mức độ thải trừ của thận sẽ góp phần vào việc thải trừ của toàn bộ hệ thống và phụ thuộc vào chỉ số điều trị của thuốc (tỷ lệ giữa liều thuốc tối đa dung nạp được đến liều tối thiểu có hiệu quả). Độ thanh thải creatinine (được đo hoặc ước tính bằng các chương trình máy tính hoặc công thức, chẳng hạn như công thức Cockcroft-Gault – xem Đánh giá bệnh nhân thận: Độ thanh thải creatini) được sử dụng để hướng dẫn liều lượng cho hầu hết các loại thuốc thải trừ qua thận. Liều hàng ngày của thuốc mà phụ thuộc nhiều vào thải trừ qua thận, nên được giảm liều và hoặc giảm tần suất dùng thuốc. Do chức năng thận rất thay đổi nên liều duy trì của thuốc có thể cần điều chỉnh khi bệnh nhân bị ốm hoặc mất nước hoặc đã hồi phục do mất nước gần đây.