Cách tiếp cận với bệnh nhân nghi ngờ suy giảm miễn dịch

Các bác sĩ lâm sàng nên xác định xem bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ nhiễm trùng hoặc có tiền sử các triệu chứng rối loạn miễn dịch suy giảm và/hoặc các yếu tố nguy cơ đối với họ. Tiền sử gia đình là rất quan trọng.

Tuổi khi nhiễm trùng tái phát bắt đầu rất quan trọng.

• Sự khởi phát trước 6 tháng cho thấy một khiếm khuyết tế bào T bởi vì các kháng thể mẹ thường bảo vệ cho 6 đến 9 tháng đầu tiên.

• Khởi đầu từ 6 đến 12 tháng có thể gợi ý các khuyết tật kết hợp B và T hoặc tổn thương tế bào B, điều này trở nên rõ ràng khi các kháng thể của người mẹ biến mất (khoảng 6 tháng tuổi).

• Xuất hiện muộn hơn 12 tháng thường cho thấy khuyết tật tế bào B hoặc suy giảm miễn dịch thứ phát.

Nói chung, khi trẻ bắt đầu sớm hơn thì tình trạng suy giảm miễn dịch càng nặng. Thông thường, một số bệnh suy giảm miễn dịch cơ bản khác (ví dụ:, biến chứng suy giảm miễn dịch phổ biến [CVID]) không xuất hiện cho đến khi trưởng thành.

Nhiễm trùng nhất định gợi ý các rối loạn về suy giảm miễn dịch (xem bảng Một số gợi ý trong bệnh sử đến loại suy giảm miễn dịch); Tuy nhiên, không có nhiễm trùng nào đặc trưng cho bất kỳ rối loạn nào, và một số bệnh nhiễm trùng thông thường (ví dụ như nhiễm trùng đường hô hấp hoặc nhiễm khuẩn) xảy ra ở nhiều người.

Bệnh nhân suy giảm miễn dịch có thể hoặc không thể xuất hiện bệnh mạn tính. Phát ban, nang lông, da liễu mỡ, chàm, phù nề, rụng tóc, hoặc giãn mạch có thể hiển nhiên.

Các hạch bạch huyết cổ và các mô bạch huyết và amydal thường rất nhỏ hoặc không có trong Agammaglobulinemia liên kết X, Liên kết X hội chứng tăng IgM, suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (SCID), và các triệu chứng miễn dịch khác của tế bào T mặc dù có tiền sử nhiễm trùng tái phát. Trong một số miễn dịch khác (ví dụ:, bệnh u hạt mạn tính), các hạch bạch huyết ở đầu và cổ có thể được mở rộng và tạo mủ.

Màng nhĩ có thể bị sẹo hoặc thủng. Các lỗ mũi có thể bị kéo màng, cho thấy chảy mũi mủ.

Ho mạn tính thường gặp, cũng như ran phổi, đặc biệt ở người lớn có CVID.

Gan và lá lách thường to ở bệnh nhân bị CVID hoặc bệnh u hạt mạn tính. Khối lượng cơ và mỡ của mông bị giảm.

Ở trẻ sơ sinh, da xung quanh hậu môn có thể bị vỡ vì tiêu chảy mạn tính. Khám thần kinh có thể phát hiện các mốc phát triển chậm hoặc thiếu máu. Chậm rụng dây rốn có thể gợi ý thiếu hụt dính bạch cầu.

Các phát hiện đặc trưng khác dự kiến gợi ý một chẩn đoán lâm sàng (xem bảng Các đặc điểm lâm sàng đặc trưng trong một số bệnh lý suy giảm miễn dịch cơ bản).

Nếu nghi ngờ có rối loạn suy giảm miễn dịch thứ phát cụ thể, xét nghiệm nên tập trung vào rối loạn đó (ví dụ, tiểu đường, nhiễm HIV, xơ nang, rối loạn vận động mi tiên phát).

Các xét nghiệm cần thiết để xác nhận chẩn đoán suy giảm miễn dịch (xem bảng Các xét nghiệm ban đầu và bổ sung cho các xét nghiệm miễn dịch khác). Các thử nghiệm sàng lọc ban đầu nên bao gồm

• Công thức máu toàn bộ

• Đo lường lượng globulin miễn dịch (Ig)

• Hiệu giá kháng thể

• Thử nghiệm trên da cho quá mẫn cảm

Nếu kết quả bình thường, có thể loại trừ khả năng miễn dịch (đặc biệt là thiếu Ig). Nếu kết quả không bình thường, cần phải có thêm các xét nghiệm ở các phòng thí nghiệm chuyên biệt để xác định những thiếu sót cụ thể. Nếu nhiễm trùng mạn tính được ghi nhận một cách khách quan, các xét nghiệm ban đầu và cụ thể có thể được thực hiện đồng thời. Nếu các bác sĩ lâm sàng nghi ngờ rằng tình trạng suy giảm miễn dịch có thể vẫn đang phát triển, các xét nghiệm có thể cần phải được lặp lại, với sự theo dõi theo thời gian, trước khi chẩn đoán xác định được thực hiện.

CBC có thể phát hiện các bất thường ở một hoặc nhiều loại tế bào (ví dụ như WBC, tiểu cầu) đặc trưng của các rối loạn cụ thể, như sau:

• Giảm bạch cầu trung tính (số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối < 1200 tế bào/mcL [1,2 x 10⁹/L]) có thể là bẩm sinh hoặc tuần hoàn hoặc có thể xảy ra trong bệnh thiếu máu bất sản.

• Giảm bạch cầu lympho (bạch cầu lympho < 2000/mcL [2,0 X 10⁹/L] khi sinh, < 4500/mcL [4,5 x 10⁹/L] ở thời điểm 9 tháng tuổi, hoặc < 1000/mcL [1,0 X 10⁹/L] ở trẻ lớn hơn hoặc ở người lớn) cho thấy tình trạng rối loạn tế bào T bởi vì 70% số tế bào lympho lưu hành là các tế bào T.

• Tăng bạch cầu mà vẫn tồn tại giữa nhiễm trùng có thể xảy ra trong thiếu kết dính bạch cầu.

• Giảm tiểu cầu ở nam giới cho thấy Hội chứng Wiskott-Aldrich.

• Thiếu máu có thể cho thấy thiếu máu của bệnh mạn tính hoặc thiếu máu tan máu tự miễn, có thể xảy ra trong suy giảm miễn dịch đa dạng phổ biên (CVID) và các triệu chứng suy giảm miễn dịch khác.

Tuy nhiên, nhiều bất thường là biểu hiện thoáng qua của nhiễm trùng, sử dụng thuốc hoặc các yếu tố khác; do đó, bất thường nên được xác nhận và làm theo.

Xỉm máu ngoại biêncần được kiểm tra đối với các cơ quan Howell-Jolly (các mảnh còn lại của nhân trong tế bào hồng cầu) và các dạng RBC bất thường khác, cho thấy có sự suy giảm chức năng tiên phát hoặc chức năng lách suy giảm. Granulocytes có thể có bất thường hình thái (ví dụ, hạt khổng lồ trong hội chứng Chédiak-Higashi).

Nồng độ Ig huyết thanh định lượng được đo lường. Mức IgG, IgM hoặc IgA huyết thanh thấp gợi ý sự thiếu hụt kháng thể, nhưng kết quả phải được so sánh với kết quả của các đối chứng kiểm soát tuổi. Mức IgG < 200 mg/dL (< 2g/L) thường cho thấy sự thiếu hụt kháng thể đáng kể, mặc dù các mức như vậy có thể xảy ra ở những bệnh lý ruột do protein mất hoặc hội chứng thận hư.

Chức năng kháng thể IgM có thể được đánh giá bằng cách đo hiệu giá isohemagglutinin (kháng A, kháng B). Tất cả các bệnh nhân ngoại trừ trẻ sơ sinh < 6 tháng và những người có nhóm máu AB có kháng thể tự nhiên ở mức độ ≥ 1:8 (kháng A) hoặc ≥ 1:4 (kháng B). Các kháng thể đối với các nhóm máu A và B và một số polysaccharide vi khuẩn có chọn lọc thiếu một số rối loạn nhất định (ví dụ, hội chứng Wiskott-Aldrich, thiếu IgG2 hoàn chỉnh).

Các xét nghiệm kháng thể kháng IgG có thể được đánh giá ở những bệnh nhân được miễn dịch bằng cách đo lường các mụn kháng thể trước và sau khi tiêm các kháng nguyên vắc-xin (Haemophilus influenzae loại B, uốn ván, bạch hầu, phế cầu liên hợp hoặc không liên hợp, và kháng nguyên viêm màng não); tăng ít hơn gấp đôi mức độ từ 2 đến 3 tuần cho thấy thiếu hụt kháng thể bất kể mức Ig. Cũng có thể đo được các kháng thể tự nhiên (ví dụ như antistreptolysin O, các kháng thể heterophil).

Với test da, hầu hết người lớn, trẻ sơ sinh và trẻ em suy giảm miễn dịch phản ứng với 0,1 mL Candida albicans chiết xuất (1:100 đối với trẻ sơ sinh và 1:1000 đối với trẻ lớn hơn và người lớn) được tiêm vào lồng ngực. Phản ứng dương tính, được định nghĩa là ban đỏ và sự chai cứng > 5 mm ở 24, 48 và 72 giờ, loại trừ rối loạn tế bào T. Thiếu phản ứng không xác nhận tình trạng suy giảm miễn dịch ở những bệnh nhân không có tiếp xúc với Candida.

X-quang ngực có thể hữu ích ở một số trẻ sơ sinh; một vạch ảo giác vắng mặt cho thấy một rối loạn tế bào T, đặc biệt là khi chụp X-quang trước khi bắt đầu nhiễm trùng hoặc các stress khác có thể co lại thymus. X-quang hầu họng bên có thể cho thấy không có mô adenoidal.

Nếu các kết quả lâm sàng hoặc xét nghiệm ban đầu cho thấy một rối loạn đặc biệt của chức năng miễn dịch tế bào hoặc bổ sung, các xét nghiệm khác được chỉ định.

Nếu bệnh nhân bị nhiễm trùng tái phát và giảm bạch cầu, kiểu hình tế bào lympho sử dụng tế bào dòng chảy và kháng thể đơn dòng với tế bào T, B và tế bào giết người tự nhiên (NK) được chỉ định để kiểm tra tình trạng thiếu tế bào lympho.

Nếu thiếu tế bào miễn dịch được nghi ngờ xét nghiệm tế bào máu toàn bộ) có thể được thực hiện để xác định trẻ sơ sinh có số tế bào T thấp. Nếu các xét nghiệm cho thấy số lượng tế bào lympho ít hoặc không có, xét nghiệm đo lưu lượng tế bào sau đó là nghiên cứu kích thích mitogen trong ống nghiệm được thực hiện để đánh giá số lượng và chức năng của tế bào T. Nếu nghi ngờ thiếu hụt kháng nguyên phức hợp tương hợp mô chính (MHC), chỉ định gõ kháng nguyên bạch cầu người (không phải phân tử) huyết thanh học (HLA).

Tất cả các tiểu bang Hoa Kỳ hiện sàng lọc trẻ sơ sinh với vòng cắt thụ thể tế bào T (TREC) để đánh giá thiếu hoặc rối loạn chức năng tế bào T. Các vòng DNA thường được tạo ra khi các tế bào T đi qua tuyến ức và trải qua quá trình sắp xếp lại các gen thụ thể của các tế bào này và sự hiện diện của các vòng này trong phân tích TREC cung cấp thước đo về sự trưởng thành của tế bào T. Không có các chu kỳ này trong sàng lọc phân tích TREC là một đặc điểm của SCID.

Nếu thiếu hụt humoral immunitybị nghi ngờ, bệnh nhân có thể được kiểm tra các đột biến cụ thể, ví dụ, trong các gen mã hóa cho Bruton tyrosine kinase (BTK), phối tử CD40 và CD40, và bộ điều biến yếu tố hạt nhân kappa-B (NEMO). Một xét nghiệm mồ hôi thường được thực hiện trong quá trình đánh giá để loại trừ xơ nang.

Nếu sự miễn dịch tế bào và chức năng kết hợp bị suy giảm và nghi ngờ SCID, bệnh nhân có thể được kiểm tra một số đột biến điển hình nhất định (ví dụ như ở interleukin (IL-2) receptor gamma [IL-2RG, hoặc là IL-2Rγ] gen).

Nếu các khiếm khuyết tế bào thực bào được nghi ngờ, CD15 và CD18 được đo bằng cytometry dòng chảy và hóa trị liệu neutrophil chemotaxis. Phép thử bursts cytometric oxygen (hô hấp) (đo bằng dihydrorhodamine 123 [DHR] hoặc nitroblue tetrazolium [NBT]) có thể phát hiện Oxygen các gốc tự do được tạo ra trong quá trình thực bào; không sản xuất là đặc trưng của bệnh u hạt mạn tính.

Nếu loại hoặc mô hình nhiễm trùng cho thấy thiếu bổ sung, pha loãng huyết thanh cần thiết để giảm 50% kháng thể tráng được đo. Thử nghiệm này (gọi là CH50) phát hiện sự thiếu hụt thành phần bổ thể trong con đường bổ thể cổ điển nhưng không cho biết thành phần nào là bất thường. Một thử nghiệm tương tự (AH50) có thể được thực hiện để phát hiện sự thiếu hụt bổ sung trong con đường thay thế.

Nếu kiểm tra hoặc xét nghiệm sàng lọc phát hiện những bất thường cho thấy khiếm khuyết tế bào lympho hoặc tế bào thực bào, các xét nghiệm khác có thể mô tả chính xác hơn các rối loạn cụ thể (xem bảng Các xét nghiệm Phòng thí nghiệm Đặc hiệu và Nâng cao về Suy giảm Miễn dịch).

Các kỹ thuật xác định trình tự gen đang ngày càng được sử dụng để làm sáng tỏ các rối loạn miễn dịch với các đặc điểm bất thường. Việc xác định các khiếm khuyết đơn gen trên cơ sở suy giảm miễn dịch nguyên phát đã trở nên mạnh mẽ và những cải tiến đang dần thay đổi cách chúng ta tiếp cận chẩn đoán và điều trị những bệnh này (1).

Một số lượng ngày càng tăng của rối loạn miễn dịch cơ bản có thể được chẩn đoán trước khi dùng sự lấy mẫu villion, tế bào màng được nuôi cấy, hoặc lấy mẫu bào thai, nhưng các xét nghiệm này chỉ được sử dụng khi đột biến thành viên trong gia đình đã được xác định.

Agammaglobulinemia liên kết X, hội chứng Wiskott-Aldrich, ataxia-telangiectasia, hội chứng lymphoproliferative liên kết X, tất cả các dạng SCID (sử dụng xét nghiệm TREC, bây giờ được thực hiện để sàng lọc tất cả trẻ sơ sinh ở Mỹ), và tất cả các dạng bệnh u hạt mạn tính có thể được phát hiện.

Xác định giới tính bằng siêu âm có thể được sử dụng để loại trừ rối loạn liên kết với X.

1. 1. Chinn IK, Orange JS: A 2020 update on the use of genetic testing for patients with primary immunodeficiency. Expert Rev Clin Immunol 16(9):897–909, 2020. doi: 10.1080/1744666X.2020.1814145

Nhiễm trùng có thể được ngăn ngừa bằng cách khuyên bệnh nhân tránh phơi nhiễm môi trường và không cho họ tiêm vắc-xin vi-rút sống (ví dụ varicella, rotavirus, sởi, quai bị, rubella, herpes zoster, sốt vàng da, bại liệt miệng, vắc-xin cúm nội sọ) hoặc BCG (bacille Calmette-Guérin). Các vắc xin phòng phế cầu khuẩn, não mô cầu, bạch hầu-uốn ván-ho gà (DTaP), viêm gan B và Haemophilus influenzae type b (Hib) là những vắc xin được khuyến cáo có nguy cơ cụ thể, nhưng hiệu quả của các vắc xin này thay đổi theo mức độ suy giảm miễn dịch (1).

Các vắc xin dựa trên RNA thông tin và vắc xin dựa trên adenovirus để phòng ngừa COVID dường như an toàn ở những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch nguyên phát. nhưng vẫn chưa rõ những vắc xin này sẽ làm tăng hiệu giá kháng thể lên bao nhiêu và các vắc xin đó sẽ tiếp tục bảo vệ được bao lâu. Có khả năng là những bệnh nhân bị thiếu hụt tế bào B và thể dịch sẽ bị giảm đáp ứng.

Có thể dùng thuốc kháng vi rút để dự phòng tái kích hoạt viêm gan B hoặc C ở bệnh nhân bị ức chế miễn dịch có bằng chứng huyết thanh học về phơi nhiễm như là lamivudine hoặc entecavir.

Bệnh nhân có nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng (ví dụ những người bị SCID, bệnh u hạt mạn tính, hội chứng Wiskott-Aldrich, hoặc chứng liệt ruột) hoặc các bệnh nhiễm trùng đặc hiệu (ví dụ: Pneumocystis jirovecii ở bệnh nhân rối loạn T cell) có thể được dùng thuốc kháng sinh dự phòng (ví dụ, trimethoprim/sulfamethoxazole 5 mg/kg uống 2 lần/ngày).

Để ngăn ngừa bệnh phần ghép chống phần chủ sau khi truyền, các bác sĩ lâm sàng nên sử dụng các sản phẩm máu từ người hiến tặng âm tính với cytomegalovirus; các sản phẩm nên được lọc để loại bỏ WBC và chiếu xạ (15 đến 30 Gy).

Sau khi nuôi cấy thích hợp, nên sử dụng kháng sinh nhắm đến các nguyên nhân có khả năng. Đôi khi cần phải giải phẫu (ví dụ, để rỗ áp xe).

Nhiễm vi rút, thường là tự khỏi, có thể gây bệnh dai dẳng nặng trên bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Các thuốc chống siêu vi (ví dụ oseltamivir hoặc peramivir hoặc zanamivir đối với bệnh cúm; acyclovir đối với nhiễm herpes simplex và varicella-zoster; ribavirin đối với vi-rút hợp bào hô hấp hoặc nhiễm trùng parainfluenza 3).

Sự thay thế như vậy giúp ngăn ngừa nhiễm trùng. Các liệu pháp được sử dụng trong nhiều hơn một rối loạn suy giảm miễn dịch cơ bản bao gồm:

• IV globulin miễn nhiễm (IVIG) là liệu pháp thay thế có hiệu quả trong hầu hết các dạng kháng thể thiếu hụt. Liều thông thường là 400 mg/kg một lần/tháng; điều trị bắt đầu với tốc độ truyền thấp. Một số bệnh nhân cần liều cao hơn hoặc thường xuyên hơn. IVIG 800 mg/kg một lần/tháng giúp một số bệnh nhân thiếu kháng thể không đáp ứng tốt với liều thông thường, đặc biệt là những người bị rối loạn phổi mạn tính. IVIG liều cao nhằm giữ nồng độ đáy của IgG trong phạm vi bình thường (> 600 mg/dL [> 6 g/L]).

• Globulin miễn dịch dưới da (SCIG) có thể được trao thay vì IVIG. SCIG có thể được dùng tại nhà, thường tự bệnh nhân dùng. Liều thông thường là 100 đến 150 mg/kg một lần/tuần. Vì SCIG và IVIG khác nhau về khả dụng sinh học nên liều của SCIG có thể cần được điều chỉnh nếu bệnh nhân chuyển từ IVIG. Với SCIG, phản ứng tại địa phương là một nguy cơ, nhưng SCIG dường như có ít tác dụng phụ hệ thống hơn.

• Ghép tế bào gốc tạo máu sử dụng tủy xương, máu cuống rốn hoặc tế bào gốc máu ngoại vi ở người trưởng thành có hiệu quả đối với tế bào T sát thủ và các bệnh suy giảm miễn dịch khác. Hóa trị liệu trước khi cấy ghép là không cần thiết ở những bệnh nhân không có tế bào T (ví dụ như những người có SCID). Tuy nhiên, những bệnh nhân có chức năng tế bào T còn nguyên vẹn hoặc thiếu hụt một phần tế bào T (ví dụ hội chứng Wiskott-Aldrich, suy giảm miễn dịch kết hợp với chức năng tế bào T không đầy đủ nhưng không vắng mặt) đòi hỏi phải điều trị bằng phương pháp ghép trước. Khi một người hiến tặng anh chị em phù hợp không có sẵn, có thể sử dụng tủy xương đơn bội từ cha mẹ. Trong những trường hợp như vậy, các tế bào T trưởng thành gây ra bệnh ghép-chủ-phải bị suy giảm nghiêm trọng từ tủy của cha mẹ trước khi đưa ra. Máu dây rốn từ một anh chị em kết hợp HLA cũng có thể được sử dụng làm nguồn tế bào gốc. Trong một số trường hợp, có thể sử dụng tủy xương hoặc máu cuống rốn từ một người hiến tặng không liên quan, nhưng sau khi ghép, thuốc ức chế miễn dịch được yêu cầu để ngăn ngừa bệnh phần ghép chống phần chủ và việc sử dụng chúng làm chậm sự phục hồi miễn dịch. Tỷ lệ sống của bệnh nhân sau ghép tế bào gốc hiện nay là ≥ 80% (2).

Liệu pháp gen đề cập đến việc đưa một gen ngoại sinh (chuyển gen) vào một hoặc nhiều loại tế bào với hy vọng sửa chữa cho một gen bị thiếu hoặc bị hỏng được biết là gây ra bệnh.

Liệu pháp gen sử dụng vec tơ gamma-retro vi-rút đã được sử dụng cho adenosine thiếu deaminase (ADA) (một loại SCID) và đã dẫn đến việc chèn vector vào các gen gây ung thư, với một số phương pháp chữa bệnh; bệnh bạch cầu không phát triển cho đến nay.

Trong các mô hình chuột mắc bệnh u hạt mạn tính, công nghệ CRISPR/Cas9 (tập hợp thường xuyên xen kẽ các đoạn lặp palindromic ngắn và CRISPR liên kết với protein 9) đã được sử dụng để điều chỉnh CYBB đột biến.

Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng sử dụng các mô hình tế bào gốc thiếu hụt Artemis ở người và chuột, một vec tơ lentivirus mang cDNA của Artemis DCLRE1C ở người dưới sự điều hòa phiên mã của chất kích thích Artemis ở người của chính nó đã được sử dụng để điều chỉnh tình trạng suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (3).

Các liệu pháp gen khác đang được nghiên cứu để điều trị SCID có liên kết X, hội chứng tăng IgM, bệnh u hạt mạn tính và bệnh thiếu gamma globulin máu có liên kết X. Liệu pháp gen tế bào T (CAR-T) cũng đang được nghiên cứu để sửa chữa các khiếm khuyết nội sinh của tế bào T trong hội chứng IPEX, hội chứng tăng IgM, bệnh tăng sinh tế bào lympho liên kết với nhiễm sắc thể X, thiếu hụt Munc 13-4 và thiếu hụt perforin (4). Hiệu quả so sánh của liệu pháp gen so với liệu pháp thay thế và cấy ghép tế bào gốc tạo máu đối với các rối loạn cụ thể vẫn chưa rõ ràng.

1. 1. Shearer WT,  Fleisher TA, Sullivan K, et al: Recommendations for live viral and bacterial vaccines in immunodeficient patients and their close contacts. J Allergy Clin Immunol 133 (4): 961-966, 2014.

2. 2. Marsh RA, Hebert KM, Keesler D, et al: Practice pattern changes and improvements in hematopoietic cell transplantation for primary immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol 142(6): 2004-2007, 2018.

3. 3. Punwani D, Kawahara M, Sanford U, et al: Lentivi-rút điều chỉnh qua trung gian của suy giảm miễn dịch kết hợp trầm trọng do thiếu Artemis. Hum Gene Ther 28: 112–124, 2017.  doi: 10.1089/hum.2016.064

4. 4. Ferreira LMR, Muller YD, Bluestone JA, et al: Next-generation regulatory T cell therapy. Nat Rev Drug Discov 18(10): 749–769, 2019. doi: 10.1038/s41573-019-0041-4