Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

honeypot link
Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Мышечная дистрофия Дюшенна и мышечная дистрофия Беккера

(Мышечная дистрофия Дюшенна; мышечная дистрофия Беккера)

Авторы:

Michael Rubin

, MDCM, New York Presbyterian Hospital-Cornell Medical Center

Проверено/пересмотрено янв 2022
Вид

Мышечная дистрофия Дюшенна и мышечная дистрофия Беккера являются Х-сцепленными рецессивными Сцепленные с Х-хромосомой рецессивные Генетические нарушения, вызванные изменениями в одном гене («Менделевские нарушения»), являются самыми простыми для анализа и наиболее хорошо поняты. Если экспрессия признака требует только... Прочитайте дополнительные сведения расстройствами, характеризующимися прогрессирующей слабостью проксимальных мышц, вызванной дегенерацией мышечных волокон. Дистрофия Беккера имеет позднее начало и вызывает более легкие симптомы. Диагноз предполагают клинически и подтверждают генетическим исследованием или анализом белкового продукта (дистрофина) мутантного гена. Лечение направлено на поддержание функции при помощи физикальной терапии, использования ортопедических скоб и ортопедических аппаратов. Пациентам с миодистрофией Дюшенна необходимо лечение преднизоном или дефлазакортом, а иногда терапия путем пропуска экзонов с использованием антисмысловых олигонуклеотидов.

Мышечные дистрофии являются наследственными прогрессирующими заболеваниями мышечной системы, возникающими из-за дефектов в одном или нескольких генах, необходимых для нормальной структуры мышц и их функционирования. Дистрофические изменения (например, некроз и регенерация мышечных волокон) видны на биоптатах.

Дистрофия Дюшенна и дистрофия Беккера являются вторыми по распространенности мышечными дистрофиями (после плече-лопаточно-лицевой миопатии Плече-лопаточно-лицевая мышечная миопатия Лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия является наиболее распространенным типом мышечной дистрофии. Большинство случаев манифестируют к 20 годам. Для этого заболевания характерна слабостью... Прочитайте дополнительные сведения ). Эти нарушения обусловлены мутациями гена дистрофина (dystrophin) – крупнейшего человеческого гена, известного науке, расположенного в локусе Xp21.2. Около 70% случаев дистрофии Дюшенна вызываются делецией или дупликацией одного или нескольких экзонов. При дистрофии Беккера 85% пациентов имеют делецию, а 10% имеют дупликацию.

При дистрофии Дюшенна эти мутации приводят к тяжелому отсутствию (<5%) дистрофина, белка мембраны мышечных клеток. При дистрофии Беккера мутации приводят к образованию аномального дистрофина или его недостаточности.

Дистрофия Дюшенна и дистрофия Беккера в совокупности поражают приблизительно 1/5000–1/6000 живорожденных мальчиков; подавляющее большинство из них имеют дистрофию Дюшенна. У женщин-носителей может наблюдаться бессимптомное повышение уровня креатинкиназы и, в некоторых случаях, гипертрофия задней части голени.

Клинические проявления

Дистрофия Дюшенна

Это заболевание поражает около 10 из 100 000 живорожденных мальчиков и проявляется, как правило, в возрасте 2–3 лет. Слабость затрагивает проксимальные мышцы, как правило, сперва нижних конечностей. Дети часто ходят на пальцах, имеют походку вразвалку и лордоз. Таким детям сложно бегать, прыгать, подниматься по ступенькам и вставать с пола. Они часто падают и получают переломы рук или ног (примерно у 20% больных). Наблюдается стабильное прогрессирование слабости, и почти у всех детей развиваются сгибательные контрактуры конечностей и сколиоз Идиопатический сколиоз Идиопатический сколиоз – боковое искривление позвоночника. Диагноз устанавливают на основании клинических признаков, в том числе по результатам рентгенографии брюшной полости. Методы лечения... Прочитайте дополнительные сведения Идиопатический сколиоз . Развивается достоверная псевдогипертрофия (замена отдельных увеличенных групп мышц жировой или фиброзной тканью, особенно на лодыжках). Большинство детей пользуются инвалидной коляской в возрасте до 12 лет и умирают от респираторных осложнений к 20 годам.

Последствия вовлечения сердечной мышцы включают в себя дилатационную кардиомиопатию Дилатационная кардиомиопатия Дилатационная кардиомиопатия – на­рушение функционирования миокарда, приводящее к сердечной недостаточно­сти, при которой преобладают дилатация желудочков и систолическая дисфункция. Симптомы... Прочитайте дополнительные сведения Дилатационная кардиомиопатия , нарушения проводимости Обзор аритмий Здоровое сердце бьется регулярным, скоординированным образом благодаря тому, что электрические импульсы в сердце генерируются и распространяются миоцитами с уникальными электрическими свойствами... Прочитайте дополнительные сведения Обзор аритмий и аритмии Обзор аритмий Здоровое сердце бьется регулярным, скоординированным образом благодаря тому, что электрические импульсы в сердце генерируются и распространяются миоцитами с уникальными электрическими свойствами... Прочитайте дополнительные сведения Обзор аритмий . Такие осложнения встречаются примерно у трети пациентов к 14 годам и у всех пациентов в возрасте старше 18 лет; однако, поскольку эти пациенты не в состоянии осуществлять физическую активность, поражение сердца, как правило, протекает бессимптомно до поздней стадии заболевания. Около одной трети из них имеет легкое непрогрессирующее слабоумие Умственная отсталость Умственная отсталость характеризуется значительным недоразвитием интеллектуальной функции (часто выражающимся коэффициентом интеллектуальности < 70–75) в сочетании с ограничением адаптивных... Прочитайте дополнительные сведения , которое затрагивает вербальные способности сильнее, чем производительность.

Дистрофия Беккера

По сравнению с дистрофией Дюшенна дистрофия Беккера поражает < 8/100000 живорожденных мальчиков, проявляется, как правило, гораздо позже и протекает легче. Способность передвигаться обычно сохраняется по крайней мере до 15 лет, и многие дети остаются подвижными до взрослого возраста. Большинство пострадавших доживает до 30 и 40 лет.

Диагностика

  • Анализ ДНК на наличие мутаций

  • Иногда, мышечная биопсия с иммунным окрашиванием дистрофина

Диагноз подозревают в зависимости от характерных клинических признаков, возраста начала заболевания и семейного анамнеза, предполагающего Х-связанный рецессивный тип наследования Сцепленные с Х-хромосомой рецессивные Генетические нарушения, вызванные изменениями в одном гене («Менделевские нарушения»), являются самыми простыми для анализа и наиболее хорошо поняты. Если экспрессия признака требует только... Прочитайте дополнительные сведения . Миопатические изменения видны на электромиографии (потенциалы моторных единиц быстро возрастают, имеют небольшую продолжительность и низкую амплитуду) и, при её выполнении, биопсия мышц показывает некроз и заметное изменение размера мышечных волокон, не отделенных от моторных единиц. Уровни креатинкиназы превышены в 100 раз по сравнению с нормой.

Мутационный анализ ДНК лейкоцитов периферической крови с использованием мультиплексной лигазно-зависимой амплификации ДНК-зондов (MLPA) является основным подтверждающим тестом; он может выявить аномалии в гене dystrophin. Если патология не выявляется при мультиплексной лигазно-зависимой амплификации ДНК-зондов (MLPA), но все еще подозревается дистрофия Дюшенна или Беккера, могут проводить полное секвенирование гена dystrophin для обнаружения небольших генетических изменений, например, точечных мутаций.

Если при генетическом тестировании диагноз не подтверждается, следует провести анализ дистрофина с иммунным окрашиванием биоптатов мышц. Дистрофин у пациентов с дистрофией Дюшенна не обнаруживается. У пациентов с дистрофией Беккера дистрофин, как правило, ненормальный (низкий молекулярный вес) или присутствует в низкой концентрации.

Пациенты с дистрофией Дюшенна должны подвергаться оценке исходного состояния сердечной функции при помощи ЭКГ и ЭхоКГ на момент постановки диагноза или до 6-летнего возраста.

Выявление носительства и пренатальная диагностика возможны с помощью обычных исследований (например, изучения родословной, определения креатинкиназы, пола плода) в сочетании с анализом рекомбинантной ДНК и иммуноокрашиванием дистрофина в мышечной ткани.

Лечение

  • Поддерживающие меры

  • Иногда корректирующая хирургия

  • Иногда при кардиомиопатии используют ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и/или бета-блокаторы

  • При дистрофии Дюшенна – преднизон или дефлазакорт, иногда – антисмысловые олигонуклеотиды (методы терапии на основе пропуска экзонов)

Не существует никакого специфического лечения. Легкие (т.е., субмаксимальные) активные упражнения рекомендуется выполнять как можно дольше во избежание дисфункциональной атрофии или осложнений от гиподинамии. Пассивные упражнения могут продлить период способности к передвижению. Ортопедические вмешательства должны быть направлены на поддержание функции и предотвращение контрактур. Ортез голеностопного сустава, одетый на время сна, может помочь предотвратить сгибательные контрактуры. Ортопедические аппараты на ногах могут временно помочь сохранить способность стоять и передвигаться. Иногда необходима корректирующая хирургия, в частности при сколиозе. Следует избегать ожирения; потребности в калориях, как правило, будут ниже, чем обычно, из-за снижения физической активности.

Дыхательную недостаточность иногда можно лечить с помощью применения неинвазивной респираторной поддержки (например, через назальную маску— Астматический статус Астматический статус ). Элективная трахеотомия получает все большее признание, что позволяет детям с дистрофией Дюшенна доживать до возраста старше 20 лет.

Экспериментальные методы лечения при дистрофии Дюшенна и дистрофии Беккера включают генную терапию, креатин, инактивацию миостатина, миогенные клетки-предшественники и антиоксидант идебенон.

Варианты лекарственной терапии при дистрофии Дюшенна

Согласно самым последним рекомендациям, при дистрофии Дюшенна у пациентов > 5 лет, у которых выявлена задержка или регресс моторных навыков, настоятельно рекомендован ежедневный прием преднизона или дефлазакорта (1 Справочные материалы по лечению Мышечная дистрофия Дюшенна и мышечная дистрофия Беккера являются Х-сцепленными рецессивными расстройствами, характеризующимися прогрессирующей слабостью проксимальных мышц, вызванной дегенерацией... Прочитайте дополнительные сведения ). Эти препараты начинают работать через 10 дней после начала терапии; пик эффективности приходится на 3-й месяц и сохраняется в течение 6-ти месяцев. Длительное применение улучшает силу, отодвигает возраст, при котором возникает потеря способности передвигаться, на 1,4-2,5 года, улучшает временные функциональные тесты (измерение быстроты выполнения функциональной задачи ребенком, например, ходьбы или вставания с пола), улучшает легочную функцию, уменьшает ортопедические осложнения (например, необходимость хирургического лечения сколиоза), стабилизирует сердечную функцию (например, задерживает начало кардиомиопатии до 18 лет) и увеличивает выживаемость от 5 до15 лет. (1 Справочные материалы по лечению Мышечная дистрофия Дюшенна и мышечная дистрофия Беккера являются Х-сцепленными рецессивными расстройствами, характеризующимися прогрессирующей слабостью проксимальных мышц, вызванной дегенерацией... Прочитайте дополнительные сведения ). Назначение преднизона через день неэффективно. Увеличение веса и кушингоидное лицо являются самыми распространенными побочными эффектами во временном интервале от 6 до 18 месяцев после начала приема. Риск компрессионного перелома позвоночника и переломов длинных костей также увеличивается. Дефлазакорт может быть связан с большим риском развития катаракты, чем преднизон. Использование преднизона или дефлазакорта при дистрофии Беккера еще не были должным образом изучены.

Для лечения миодистрофии Дюшенна была одобрена терапия путем пропуска экзонов. К такому методу лечения относится применение трех препаратов: этеплирсена, голодирсена и вилтоларсена. Эти препараты называются антисмысловыми олигонуклеотидами и действуют как молекулярные участки аномального гена dystrophin, в котором отсутствует один или более экзонов (отсутствующие экзоны препятствуют сборке полного белка, вызывая тем самым тяжелые симптомы). Препараты маскируют экзон таким образом, что он будет пропущен и игнорирован во время продукции белка, что позволяет продуцировать белок дистрофин, который, хотя и является ненормальным, но способен выполнять свои функции и может уменьшить симптомы, так что они становятся более похожи на таковые у мальчиков с менее тяжелым течением мышечной дистрофии Беккера.

Этеплирсен пропускает экзон 51. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что прием этеплирсена приводит к повышению уровня дистрофина в мышцах и повышению эффективности ходьбы при проведении тестов на время у 13% пациентов с дистрофией Дюшенна, имеющие dystrophin генную мутацию, которая может пропускать экзон 51. Одобрение препарата подверглось критике, потому что оно было основано на небольшом исследовании, которое основывалось на суррогатном исходе (дистрофин при мышечной биопсии), а клиническая польза осталась недоказанной. Рекомендуемая доза этеплирсена составляет 30 мг/кг внутривенно в течение 35–60 минут 1 раз в неделю.

Голодирсен и вилтоларсен пропускают экзон 53. Их можно использовать у 8% пациентов с дистрофией Дюшенна, имеющих мутацию гена дистрофина, которую можно корректировать путем пропуска экзона 53. Клиническая польза остается недоказанной. Рекомендуемая доза голодирсена составляет 30 мг/кг внутривенно в течение 35–60 минут 1 раз в неделю, а доза вилтоларсена – 80 мг/кг внутривенно 1 раз в неделю.

Аталурен (PTC124) - препарат для перорального применения, доступный в Европейском союзе и Великобритании для лечения генетических дефектов, вызванных нонсенс-мутациями (стоп-кодон). Это вариант для пациентов с дистрофией Дюшенна в возрасте 2 лет и старше, которые лечатся амбулаторно и чье заболевание вызвано бессмысленными мутациями, которые являются причиной слишком раннего прекращения продукции белка дистрофина в клетке, что приводит к появлению неспособного нормально функционировать белка. Клиническая польза препарата также не доказана, и в США он пока еще не одобрен к использованию (2 Справочные материалы по лечению Мышечная дистрофия Дюшенна и мышечная дистрофия Беккера являются Х-сцепленными рецессивными расстройствами, характеризующимися прогрессирующей слабостью проксимальных мышц, вызванной дегенерацией... Прочитайте дополнительные сведения ).

Справочные материалы по лечению

  • 1. Gloss D, Moxley RT 3rd, Ashwal S, Oskoui M: Practice guideline update summary: Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 86:465–472, 2016. doi: 10.1212/WNL.0000000000002337

  • 2. McDonald CM, Campbell C, Torricelli RE, et al: Ataluren in patients with nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy (ACT DMD): A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 390:(10101):1489–1498, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31611-2

Основные положения

  • Дистрофия Дюшенна и дистрофия Беккера являются рецессивными расстройствами, связанными с Х-хромосомой, которые вызывают снижение концентрации дистрофина – белка в мембранах мышечных клеток.

  • Пациенты имеют значительную, прогрессирующую слабость, что вызывает тяжелую форму физической несостоятельности, в том числе трудности при ходьбе, частые падения, дилатационную кардиомиопатию и раннюю смерть вследствие дыхательной недостаточности.

  • Пациентам полезно делать активные и пассивные упражнения наряду с применением ортопедических аппаратов для ног и ортезов голеностопного сустава.

  • У больных с дистрофией Дюшенна ежедневный прием преднизона или дефлазакора повышает мышечную силу и массу, улучшает функцию внешнего дыхания и помогает отстрочить развитие кардиомиопатии, однако часто провоцирует побочные эффекты.

  • Пациентам, страдающим дистрофией Дюшенна с определенными мутациями, можно также назначить этеплирсен, голодирсен или вилтоларсен, несмотря на ограниченные данные об их клинической пользе.

  • Применение ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и/или бета-блокатора может помочь предотвратить или замедлить развитие кардиомиопатии.

  • Вспомогательная вентиляция легких (неинвазивная, а позже и инвазивная) может способствовать продлению жизни.

Дополнительная информация

Ниже приведены некоторые англоязычные ресурсы, которые могут оказаться информативными. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.

Вид
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Просмотреть пользовательскую версию
quiz link

Test your knowledge

Take a Quiz! 
ANDROID iOS
ANDROID iOS
ANDROID iOS
НАВЕРХ