Спинальные амиотрофии включают в себя несколько видов группы наследственных заболеваний, характеризующихся поражением скелетных мышц из-за прогрессирующей дегенерации нейронов передних рогов спинного мозга и двигательных ядер ствола головного мозга. Проявления могут начаться в младенчестве или детстве. Они варьируют в зависимости от типа заболевания и могут включать в себя гипотонию, гипофлексию, нарушение сосания, глотания и дыхания, задержку развития и в тяжелых случаях – раннюю смерть. Диагностика осуществляется при помощи генетического тестирования. Лечение носит поддерживающий характер.
Спинальные мышечные атрофии обычно являются результатом аутосомно-рецессивных мутаций, которые влияют на выживаемость мотонейрона 1 (SMN1) на длинном плече 5-й хромосомы, чаще всего вызывая гомозиготную делецию 7-го экзона. Спинальная мышечная атрофия может также поражать центральную нервную систему, поэтому спинальные амиотрофии не могут считаться заболеванием только периферической нервной системы. SMN2 является геном-модификатором; он на 99% идентичен гену SMN1 и расположен на длинном плече 5 хромосомы (5q); если SMN2 присутствует в нескольких копиях, то может изменить тяжесть заболевания и объяснить фенотипические различия у детей с СМА. Кроме того, существуют редкие формы СМА, которые не обусловлены 5q-мутациями.
Существует пять основных типов спинальной мышечной атрофии.
При спинальной мышечной атрофии типа 0 заболевание начинается в пренатальном периоде; оно проявляется в виде снижения подвижности плода на поздних сроках беременности и выраженной слабости и гипотонии при рождении. Больные новорожденные имеют лицевую диплегию, арефлексию, пороки сердца и иногда артрогрипоз. Смерть вследствие дыхательной недостаточности наступает в течение первых 6 месяцев.
Спинальная мышечная атрофия 1 типа (инфантильная спинальная мышечная атрофия, или болезнь Верднига-Гофмана) также присутствует внутриутробно и проявляется примерно в возрасте 6 месяцев. Отмечается мышечная гипотония (часто заметная при рождении), гипорефлексия, фасцикуляции языка и выраженные затруднения при сосании, глотании и дыхании. Смерть наступает от дыхательной недостаточности на первом году жизни в 95% случаев, и к 4 годам погибают все больные.
При спинальной мышечной атрофии 2 типа (промежуточная форма, или болезнь Дубовица), симптомы обычно проявляются в возрасте от 3 до 15 месяцев; < 25% пострадавших детей учатся сидеть, но не ходят и не ползают. Развивается вялый паралич и фасцикуляции, что трудно выявить у маленьких детей. Выпадают глубокие сухожильные рефлексы. Может наблюдаться расстройство глотания. Большинство детей к 2-3 годам становятся прикованными к инвалидной коляске. Заболевание часто приводит к смерти в раннем возрасте от дыхательных осложнений. Однако прогрессирование заболевания может внезапно остановиться, но устойчивая слабость и высокий риск тяжелого сколиоза и его осложнений сохраняются.
Спинальная амиотрофия 3 типа (болезнь Кугельберга–Веландер) обычно проявляется в возрасте между 15 месяцев и 19 годами. Признаки похожи на симптомы I типа заболевания, но болезнь прогрессирует медленнее, а продолжительность жизни больше (иногда нормальна). Некоторые семейные случаи связаны с ферментными дефектами (например, дефицит гексозаминидазы). Симметричная слабость и атрофии, начинаясь с четырехглавой мышцы бедра и сгибателей бедра, постепенно распространяются дистальнее, становясь наиболее выраженными на голенях. Позже поражаются руки. Продолжительность жизни зависит от развития дыхательных осложнений.
Спинальная амиотрофия 4 типа (при позднем проявлении) может наследоваться по рецессивному, доминантному или Х-сцепленному типу; с дебютом в зрелом возрасте (30–60 лет) и медленно прогрессирующей слабостью и атрофией в основном проксимальных мышц. Это заболевание трудно отличить от амиотрофического бокового склероза, поражающего главным образом нижние мотонейроны.
Диагноз СМА
Нейрофизиологическое исследование
Генетические тесты
Диагноз спинальной мышечной амиотрофии следует заподозрить у пациентов с необъяснимой атрофией и гипотонией мышц, особенно у младенцев и детей более старшего возраста.
Необходима электромиография (ЭМГ) с определением скорости распространения возбуждения по нервам, включая исследования мышц, иннервируемых черепными нервами. Скорость проведения нормальна, но пораженные мышцы, вовлечение которых зачастую клинически не очевидно, ведут себя как денервированные.
Точный диагноз устанавливается с помощью генетического тестирования, выявляющего мутацию, являющуюся причиной заболевания, в 95% случаев.
Иногда проводится биопсия мышц для исключения поддающихся лечению причин и определения, является ли причина фатальной. Сывороточные ферменты (например, креатинкиназа, альдолаза) могут быть слегка повышены.
Диагностически информативен амниоцентез, который проводится при наличии соответствующих сведений в семейном анамнезе.
Лечение СМА
Поддерживающая терапия
Нусинерсен, онасемноген абепарвовеr-xioi или риcдиплам
Неизлечим. Лечение спинальной мышечной атрофии, главным образом, поддерживающее.
При прекращении прогрессирования или медленном развитии заболевания для пред-отвращения развития сколиоза и контрактур эффективны физиотерапия, ношение корсета и применение специальных приспособлений. Адаптивные ортопедические приспособления, которые могут рекомендовать физиотерапевт и специалист по реабилитации, открывают возможности независимости и самообслуживания при приеме пищи, письме или работе на компьютере.
Нусирнесен - антисмысловой олигонуклеотид, который модулирует сплайсинг пре-мРНК гена, кодирующего белок выживаемости мотонейрона 2 БВМ2 (SMN2); данный препарат может незначительно улучшить двигательную функцию и замедлить наступление инвалидности и смерти.
Онасемноген абепарвовек-ксайой может применяться для лечения детей в возрасте < 2 лет и имеющих би-аллельные мутации в гене SMN1. Этот препарат использует аденовирусный вектор для доставки работающего SMN-гена к мотонейрону. Разовая однократная доза препарата вводится в течение 1 часа путем внутривенной инфузии. В исследовании, включающем 15 детей, некоторые достигли важных этапов моторного развития, включая сидение без посторонней помощи, пероральное кормление, переворачивание и самостоятельную ходьбу (1). Серьезное поражение печени является потенциальным риском.
Рисдиплам, модификатор сплайсинга мотонейрона 2 (SMN2), может быть использован для лечения спинальной мышечной атрофии у пациентов ≥ 2 месяцев. Препарат назначают в виде жидкости перорально или через зонд для питания 1 раз в день (2). Наиболее распространенными побочными эффектами были лихорадка, диарея и сыпь.
Справочные материалы по лечению
1. Mendell JR,, Al-Zaidy S, Shell R, et al: Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy. N Engl J Med 377 (18):1713–1722, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1706198
2. Baranello G, Servais L, Day J, et al: P.353FIREFISH Part 1: 16-month safety and exploratory outcomes of risdiplam (RG7916) treatment in infants with type 1 spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord 29 (supplement 1):S184, 2019, doi: https://doi.org/10.1016/j.nmd.2019.06.515
Основные положения
При выявлении у младенцев и детей более старшего возраста необъяснимой мышечной слабости и снижения мышечного тонуса их необходимо обследовать на предмет спинальной мышечной атрофии.
При ЭМГ выявляется денервация.
Для подтверждения наличия и уточнения типа спинальной амиотрофии необходимо генетическое тестирование.
Пациентов следует направлять к физиотерапевтам и специалистам по реабилитации, которые могут помочь увеличить независимость пациентов в повседневной жизни.
Нусинерсен, онасемноген или рисдиплан является новым препаратом, который может незначительно улучшить двигательную функцию и отсрочить инвалидность и смерть.
