Спинальные амиотрофии включают в себя несколько видов группы наследственных заболеваний, характеризующихся поражением скелетных мышц из-за прогрессирующей дегенерации нейронов передних рогов спинного мозга и двигательных ядер ствола головного мозга. Проявления могут начаться в младенчестве или детстве. Они варьируют в зависимости от типа заболевания и могут включать в себя гипотонию, гипофлексию, нарушение сосания, глотания и дыхания, задержку развития и в тяжелых случаях – раннюю смерть. Диагностика осуществляется при помощи генетического тестирования. Лечение носит поддерживающий характер.
Спинальные мышечные атрофии (СМА) обычно являются результатом аутосомно-рецессивных мутаций, которые затрагивают ген выживаемости мотонейронов 1 (SMN1) на длинном плече 5-й хромосомы, чаще всего вызывая гомозиготную делецию 7-го экзона. Спинальная мышечная атрофия может также поражать центральную нервную систему, поэтому спинальные амиотрофии не могут считаться заболеванием только периферической нервной системы. SMN2 является геном-модификатором; он на 99% идентичен гену SMN1 и расположен на длинном плече 5 хромосомы (5q); если SMN2 присутствует в нескольких копиях, то может изменить тяжесть заболевания и объяснить фенотипические различия у детей с СМА. Кроме того, существуют редкие формы СМА, которые не обусловлены 5q-мутациями.
Существует пять основных типов спинальной мышечной атрофии.
При спинальной мышечной атрофии типа 0 заболевание начинается в пренатальном периоде; оно проявляется в виде снижения подвижности плода на поздних сроках беременности и выраженной слабости и гипотонии при рождении. Больные новорожденные имеют лицевую диплегию, арефлексию, пороки сердца и иногда артрогрипоз. Смерть вследствие дыхательной недостаточности наступает в течение первых 6 месяцев.
Спинальная мышечная атрофия 1 типа (инфантильная спинальная мышечная атрофия, или болезнь Верднига-Гофмана) также присутствует внутриутробно и проявляется примерно в возрасте 6 месяцев. Отмечается мышечная гипотония (часто заметная при рождении), гипорефлексия, фасцикуляции языка и выраженные затруднения при сосании, глотании и дыхании. Смерть наступает от дыхательной недостаточности на первом году жизни в 95% случаев, и к 4 годам погибают все больные.
При спинальной мышечной атрофии 2 типа (промежуточная форма, или болезнь Дубовица), симптомы обычно проявляются в возрасте от 3 до 15 месяцев; < 25% пострадавших детей учатся сидеть, но не ходят и не ползают. Развивается вялый паралич и фасцикуляции, что трудно выявить у маленьких детей. Выпадают глубокие сухожильные рефлексы. Может наблюдаться расстройство глотания. Большинство детей к 2-3 годам становятся прикованными к инвалидной коляске. Заболевание часто приводит к смерти в раннем возрасте от дыхательных осложнений. Однако прогрессирование заболевания может внезапно остановиться, но устойчивая слабость и высокий риск тяжелого сколиоза и его осложнений сохраняются.
Спинальная амиотрофия 3 типа (болезнь Кугельберга–Веландер) обычно проявляется в возрасте между 15 месяцев и 19 годами. Признаки похожи на симптомы I типа заболевания, но болезнь прогрессирует медленнее, а продолжительность жизни больше (иногда нормальна). Некоторые семейные случаи связаны с ферментными дефектами (например, дефицит гексозаминидазы). Симметричная слабость и атрофии, начинаясь с четырехглавой мышцы бедра и сгибателей бедра, постепенно распространяются дистальнее, становясь наиболее выраженными на голенях. Позже поражаются руки. Продолжительность жизни зависит от развития дыхательных осложнений.
Спинальная мышечная атрофия 4 типа (с поздним дебютом) может наследоваться по аутосомно-рецессивному, аутосомно-доминантному или X-сцепленному типу с манифестацией у взрослых (в возрасте от 30 до 60 лет) и медленным прогрессированием преимущественно проксимальной мышечной слабости и амиотрофии. Это заболевание трудно отличить от амиотрофического бокового склероза, поражающего главным образом нижние мотонейроны.
Х-сцепленная бульбоспинальная мышечная атрофия (болезнь Кеннеди) обычно манифестирует у мужчин в возрасте от 30 до 50 лет и проявляется мышечными крампи, фасцикуляциями, миалгиями и слабостью (1). Данное заболевание обусловлено экспансией тринуклеотидных CAG-повторов в гене андрогенового рецептора. Бульбарные симптомы, включая дисфагию и дизартрию, развиваются на более поздних стадиях патологического процесса. Фасцикуляции в мышцах языка и лица считаются патогномоничными признаками. Часто наблюдаются системные проявления, включая эндокринные нарушения (гинекомастия у от 70 до 80% пациентов вследствие нечувствительности к андрогенам), расстройства со стороны мочеполовой системы (половая дисфункция у от 40 до 50% пациентов), а также кардиальную патологию (изменения на ЭКГ и гипертрофия желудочков).
Справочные материалы
1. Devine H, Solomons M, Zampedri L, et al. Kennedy's disease. Pract Neurol. 2024;24(4):302-305. Published 2024 Jul 16. doi:10.1136/pn-2023-004041
Диагноз СМА
Нейрофизиологическое исследование
Генетические тесты
Диагноз спинальной мышечной амиотрофии следует заподозрить у пациентов с необъяснимой атрофией и гипотонией мышц, особенно у младенцев и детей более старшего возраста.
Необходима электромиография (ЭМГ) с определением скорости распространения возбуждения по нервам, включая исследования мышц, иннервируемых черепными нервами. Нервная проводимость сохраняется в пределах нормы, однако в пораженных мышцах, даже при отсутствии явных клинических проявлений, выявляются признаки денервации.
Точный диагноз устанавливается с помощью генетического тестирования, выявляющего мутацию, являющуюся причиной заболевания, в 95% случаев (1).
Биопсия мышц выполняется в редких случаях с целью исключения курабельных причин и определения прогноза заболевания. Сывороточные ферменты (например, креатинкиназа, альдолаза) могут быть слегка повышены.
Диагностически информативен амниоцентез, который проводится при наличии соответствующих сведений в семейном анамнезе.
Справочные материалы по диагностике
1. Ogino S, Wilson RB. Genetic testing and risk assessment for spinal muscular atrophy (SMA). Hum Genet. 111 (6):477–500, 2002. doi: 007/s00439-010.102-0828-x
Лечение СМА
Поддерживающая терапия
Генная терапия (нусинерсен, онасемноген абепарвовек-ксайой или риздиплам)
Методы этиотропной терапии отсутствуют. Лечение спинальных мышечных атрофий включает симптоматическую помощь и болезнь-модифицирующую терапию.
При прекращении прогрессирования или медленном развитии заболевания для пред-отвращения развития сколиоза и контрактур эффективны физиотерапия, ношение корсета и применение специальных приспособлений. Адаптивные приспособления, которые могут рекомендовать физиотерапевт и специалист по реабилитации, могут повысить независимость детей и их способность к самообслуживанию, позволяя им самостоятельно принимать пищу, писать или работать на компьютере.
Нусинерсен — антисмысловой олигонуклеотид, который модулирует сплайсинг пре-мРНК гена выживаемости мотонейрона 2 (SMN2); нусинерсен может незначительно улучшить двигательную функцию и замедлить наступление инвалидности и смерти (1, 4). Он должен вводиться интратекально.
Онасемноген абепарвовек-ксайой может применяться для лечения детей в возрасте < 2 лет и имеющих би-аллельные мутации в гене SMN1. Онасемноген абепарвовек-ксайой использует аденовирусный вектор для доставки работающего SMN-гена к мотонейрону. Разовая однократная доза препарата вводится в течение 1 часа путем внутривенной инфузии. В исследовании с участием 15 детей некоторые пациенты достигли ключевых этапов моторного развития, включая способность самостоятельно сидеть, принимать пищу перорально, переворачиваться, самостоятельно ходить, а также предотвращение постоянной искусственной вентиляции легких (2, 4). Серьезное поражение печени является потенциальным риском.
Рисдиплам, модификатор сплайсинга мотонейрона 2 (SMN2), может быть использован для лечения спинальной мышечной атрофии у пациентов ≥ 2 месяцев. Препарат назначают в виде жидкости перорально или через зонд для питания 1 раз в день (3). В ходе открытого исследования, включавшего 21 пациента в возрасте от 28 дней до 3 месяцев, было показано, что применение рисдиплама в высокой дозе ассоциировалось с формированием навыка самостоятельного сидения и предотвращением необходимости в постоянной искусственной вентиляции легких (4). Наиболее распространенными побочными эффектами были лихорадка, диарея и сыпь.
Справочные материалы по лечению
1. Pechmann A, Behrens M, Dörnbrack K, et al. Effect of nusinersen on motor, respiratory and bulbar function in early-onset spinal muscular atrophy. Brain. 146 (2):668–677, 2023. doi: 10.1093/brain/awac252
2. Mendell JR, Al-Zaidy S, Shell R, et al. Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy. N Engl J Med .377 (18):1713–1722, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1706198
3. Baranello G, Servais L, Day J, et al. P.353FIREFISH Part 1: 16-month safety and exploratory outcomes of risdiplam (RG7916) treatment in infants with type 1 spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord. 29 (supplement 1):S184, 2019, doi: https://doi.org/10.1016/j.nmd.2019.06.515
4. Day JW, Howell K, Place A, et al. Advances and limitations for the treatment of spinal muscular atrophy. BMC Pediatr. 2022;22(1):632. Published 2022 Nov 3. doi:10.1186/s12887-022-03671-x
Основные положения
Если у младенцев и детей имеется необъяснимая мышечная атрофия и вялая слабость, необходимо провести обследование на предмет спинальной мышечной атрофии.
При ЭМГ выявляется денервация.
Для подтверждения наличия и уточнения типа спинальной амиотрофии необходимо генетическое тестирование.
Пациентов следует направлять к физиотерапевтам и специалистам по реабилитации, которые могут помочь увеличить независимость пациентов в повседневной жизни.
Нусинерсен, онасемноген или рисдиплан является новым препаратом, который может незначительно улучшить двигательную функцию и отсрочить инвалидность и смерть.
