Миастения характеризуется эпизодами мышечной слабости и быстрой утомляемости, в основе чего лежит деструкция ацетилхолиновых рецепторов факторами гуморального и клеточного иммунитета. Она чаще встречается у молодых женщин и пожилых мужчин, хотя может развиться у лиц любого пола и возраста. Симптомы усугубляются при нагрузке на мышцы и уменьшаются в состоянии покоя. Диагностика основывается на измерении сывороточных уровней антител к ацетилхолиновому рецептору (АХР), электромиографии и прикроватным тестам (тест со льдом, тест покоя). Лечение включает в себя антихолинэстеразные препараты, иммунодепрессанты, кортикостероиды, плазмаферез, внутривенный иммуноглобулин и, в некоторых случаях, тимэктомию.
(См. также Обзор заболеваний периферической нервной системы (Peripheral Nervous System Disorders)).
Миастения чаще всего развивается у женщин в возрасте от 20 до 40 лет и у мужчин от 50 до 80, но может возникнуть в любом возрасте, включая детский.
Миастения развивается в результате аутоиммунной атаки на постсинаптические ацетилхолиновые рецепторы, вследствие чего нарушается нервно-мышечная передача. Причина образования аутоантител неизвестна, но заболевание связывают с патологией тимуса, аутоиммунным тиреоидитом и другими аутоиммунными нарушениями (например, с ревматоидным артритом (РА), системной красной волчанкой (СКВ), пернициозной анемией).
Роль тимуса при миастении неясна, но 65% пациентов имеют гиперплазию тимуса, а 10% имеют тимому. Около половины опухолей тимуса являются злокачественными.
Преципитирующие факторы для миастении гравис включают
Инфекцию
Хирургическое лечение
Некоторые лекарственные средства (например, аминогликозиды, хинин, сульфат магния, прокаинамид, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы иммунных контрольных точек)
Патологические антитела
У большинства пациентов с миастенией гравис вырабатываются антитела к рецепторам ацетилхолина (АхР); эти антитела связываются с АхР на постсинаптической мембране в нервно-мышечном синапсе и прерывают нервно-мышечную передачу. Около 10–20% пациентов с генерализованной миастенией не имеют антител к ацетилхолиновым рецепторам (АхР) в сыворотке крови. До 50% таких АХР-АТ-негативных пациентов имеют антитела к мышечной тирозинкиназе (MuSK), ферменту поверхностной мембраны, который способствует агрегации молекул ацетилхолиновых рецепторов при формировании нервно-мышечного синапса. Однако антитела к MuSK отсутствуют у большинства пациентов с антителами к ацетилхолиновым рецепторам или с изолированной глазной формой миастении.
Клиническое значение антител к MuSK продолжает изучаться, однако известно, что у пациентов с этими антителами гораздо ниже риск гиперплазии тимуса или тимомы, они хуже отвечают на лечение антихолинэстеразными препаратами и могут нуждаться в более агрессивной иммунотерапии, чем пациенты с антителами к ацетилхолиновым рецепторам.
Редкие формы
Глазная миастения характеризуется поражением только наружных мышц глаза. Она встречается у 15% пациентов.
Врожденная миастения является редким аутосомно-рецессивным заболеванием с дебютом в детском возрасте. Это заболевание не является иммуноопосредованным и вызвано пресинаптическими или постсинаптическими нарушениями, которые включают следующие:
Снижение ресинтеза ацетилхолина в связи с недостаточностью ацетилхолинтрансферазы
Недостаточность ацетилхолинэстеразы концевой пластинки
Структурные аномалии постсинаптического рецептора
Офтальмоплегия часто встречается у пациентов с врожденной миастенией.
Миастения новорожденных встречается у 12% детей, матери которых страдают миастенией. Это связано с иммуноглобулинами класса IgG, которые пассивно проникают через плаценту. Это приводит к развитию общей мышечной слабости, которая проходит через несколько дней или недель, по мере снижения титра антител. В соответствии с этим такие пациенты нуждаются в поддерживающей терапии.
Симптомы и признаки миастении гравис
Наиболее распространенными симптомами миастении являются:
Птоз
Диплопия
Мышечная слабость после мышечной нагрузки.
Слабость проходит после отдыха, но при повторной нагрузке рецидивирует. Мышечная слабость при миастении уменьшается при снижении температуры.
В 40% случаев первоначально поражаются мышцы глаз, позже распространенность этого поражения достигает 85%, а частота изолированного мышечного поражения составляет 15%. При манифестации заболевания в виде глазных симптомов, генерализованная миастения развивается у 78% пациентов в течение 1 года и у 94% в течение первых 3 лет.
Сила сжатия кисти в кулак может меняться от сниженной до нормальной («пожатие доярки»). Может развиться слабость мышц шеи. Часто встречается слабость в проксимальных отделах конечностей. У некоторых пациентов развиваются бульбарные нарушения (например, изменения голоса, назальная регургитация, поперхивание, дисфагия). При этом чувствительность и сухожильные рефлексы не изменяются. Выраженность нарушений колеблется с периодом от нескольких минут до нескольких часов и дней.
Миастенический криз – это тяжелый генерализованный тетрапарез или угрожающая жизни слабость дыхательных мышц, которая хотя бы один раз развивается примерно у 15–20% пациентов. Он часто связан с инфекцией, активирующей иммунную систему. После появления начальных признаков нарушения дыхания тяжелая дыхательная недостаточность может наступить очень быстро.
Холинергический криз – это мышечная слабость, которая развивается вследствие передозировки антихолинэстеразных препаратов (например, неостигмина, пиридостигмина). Криз легкой степени сложно отличить от ухудшения течения миастении. Тяжелый холинергический криз может легко диагностироваться, поскольку в отличие от миастении, он характеризуется мышечными фасцикуляциями, повышенным слезотечением и саливацией, тахикардией и диареей.
Диагностика миастении гравис
Прикроватные пробы (холодовой тест [со льдом], тест на покой)
Определение уровня антител ацетилхолинового рецептора, электромиография, или оба метода
Заподозрить диагноз миастения гравис позволяют симптомы и признаки заболевания, подтвержденные результатами анализов.
Прикроватное тестирование
Традиционный тест с антихолинэстеразными препаратами, который проводится «у постели больного» с использованием короткодействующего (< 5 минут) препарата эдрофония, не используется в США и во многих других странах, а эдрофоний больше не доступен в США.
Поскольку мышечная слабость при миастении уменьшается при снижении температуры, у пациентов с птозом можно провести тест со льдом. Для этого пакет со льдом прикладывают к закрытому глазу пациента на 2 минуты. Результат теста считается положительным, если птоз полностью или частично проходит. Тест со льдом обычно не показателен при наличие у пациентов офтальмопареза.
Пациенты с офтальмологическими парезами могут быть обследованы с помощью тестов на расслабление. Для проведения этого теста пациентов просят спокойно лежать в темной комнате в течение 5 минут с закрытыми глазами. Результат пробы считается положительным, если после отдыха парез глазодвигательных мышц разрешается.
Определение антител и электромиография
Даже если один из тестов у постели больного является однозначно положительным, для подтверждения диагноза необходим один или два из следующих пунктов:
Определение сывороточных уровней антител к ацетилхолиновым рецепторам
Электромиография (ЭМГ)
Антитела к ацетилхолиновым рецепторам имеются у 80–90% пациентов с генерализованной и только у 50% пациентов с глазной формой заболевания. Уровень антител не коррелирует со степенью тяжести заболевания. Тест на антитела к MuSK является положительным приблизительно у 50% пациентов без антител к ацетилхолиновым рецепторам.
При ЭМГ с использованием повторяющихся стимулов (2-3 в 1 секунду) у 60% пациентов выявляют снижение амплитуды электрически вызванного ответа мышцы более чем на 10%. ЭМГ одиночного волокна позволяет выявить нарушение нервно-мышечной проводимости у более чем 95% пациентов.
Дальнейшие исследования
После установления диагноза миастении необходимо выполнить КТ или МРТ органов грудной клетки на предмет поиска гиперплазии тимуса и тимомы.
Следует провести скрининговые тесты на выявление аутоиммунных заболеваний, часто сопровождающих миастению (например, пернициозная анемия, аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка).
Пациентов с миастеническим кризом необходимо оценить на предмет наличия инфекционного триггера.
Оценка функции легких (например, форсированная жизненная емкость легких) помогает оценить угрозу развития дыхательной недостаточности.
Лечение миастении гравис
Антихолинэстеразные препараты для уменьшения выраженности симптомов
Чтобы уменьшить аутоиммунную реакцию, применяют кортикостероиды, иммуномодулирующую терапию (например, внутривенно иммуноглобулин [ВВИГ], плазмаферез), иммунодепрессанты или тимэктомию
Поддерживающая терапия
У пациентов с врожденной миастенией антихолинэстеразные препараты и иммуномодулирующее лечение неэффективны и применять их не следует. Пациентов с дыхательной недостаточностью необходимо интубировать и переводить на искусственную вентиляцию легких.
Симптоматическое лечение
Антихолинэстеразные препараты составляют основу симптоматического лечения, однако они не влияют на патологический процесс. Более того, они редко устраняют все симптомы, и заболевание может стать рефрактерным к их применению.
Лечение пиридостигмином начинается с 60 мг перорально каждые 3–4 часа и увеличивается до максимальной дозы 120 мг за один прием, основываясь на симптомах заболевания. При необходимости парентерального введения (например, из-за дисфагии) можно применять неостигмин (1 мг соответствует 60 мг пиридостигмина). Антихолинэстеразные средства могут вызывать колики в животе и диарею, которые лечат атропином в дозе 0,4 до 0,6 мг перорально (назначают с пиридостигмином или неостигмином) или пропантелином 15 мг 3-4 раза в день.
Пациенты, которые хорошо отвечали на лечение, а затем у них началось ухудшение, требуют респираторной поддержки вследствие того, что у них может быть холинергический криз, и применение антихолинэстеразных препаратов следует прекратить на несколько дней.
Иммуномодулирующее лечение
Иммунодепрессанты (например, кортикостероиды, азатиоприн, циклоспорин) подавляют аутоиммунную реакцию и замедляют течение заболевания, но не приводят к быстрому уменьшению выраженности симптомов. Таким образом, пациенты с миастеническим кризом нуждаются в лечении с помощью внутривенного иммуноглобулина или плазмафереза. При введении внутривенных иммуноглобулинов в дозе 400 мг/кг 1 раз в день в течение 5 дней у 70% пациентов улучшение наступает через 1–2 недель. Эффект может длиться от 1 до 2 месяцев. Плазмаферез (например, 5 сеансов с удалением 3–5 л плазмы в течение 7-14 дней) обладает аналогичным эффектом.
В поддерживающей терапии необходимы глюкокортикоиды, но при миастеническом кризе они не оказывают немедленного действия. Более чем в половине случаев после начала лечения глюкокортикоидами в высокой дозе наступает резкое ухудшение. Лечение начинается с преднизолона в дозе 10 мг перорально 1 раз в день, каждую неделю доза увеличивается на 10 мг вплоть до 60 мг, и пациент принимает ее в течение приблизительно 2 месяцев с последующим меленным снижением. Улучшение наступает через несколько месяцев; затем дозу необходимо снизить до необходимого минимума, обеспечивающего контроль симптомов.
Азатиоприн по 2,5–3,5 мг/кг 1 раз в день может оказаться столь же эффективным, как и глюкокортикоиды, хотя улучшение может отсутствовать в течение многих месяцев. За счет приема циклоспорина 2,0–2,5 мг/кг перорально 2 раза в сутки можно уменьшить дозу глюкокортикоидов. Эти препараты требуют особой осторожности.
Другими эффективными препаратами могут оказаться метотрексат, циклофосфамид и микофенолата мофетил. Пациентам с рефрактерным заболеванием могут принести пользу моноклональные антитела (например, ритуксимаб, экулизумаб) и новый модифицированный моноклональный фрагмент Fc IgG1 эфартигимод, но они являются дорогостоящими.
Тимэктомия может быть показана пациентам с генерализованной миастенией, если их возраст < 80 лет; ее следует проводить всем пациентам с тимомами. Впоследствии в 80% случаев наступает ремиссия или удается снизить объем поддерживающей терапии.
Плазмаферез или ВВИГ (обычное лечение миастенического криза) также могут быть полезны, если пациенты не реагируют на препараты перед тимэктомией.
Основные положения
Миастению следует заподозрить у пациентов с птозом, диплопией и мышечной слабостью после нагрузки на соответствующие мышцы.
Для подтверждения диагноза необходимо определить уровень антител к ацетилхолиновым рецепторам (обычно они выявляются при миастении) и/или провести электромиографию (ЭМГ).
После подтверждения диагноза необходимо провести исследования на предмет гиперплазии тимуса, тимомы, гипертиреоидизма и аутоиммунных заболеваний, которые часто сочетаются с миастенией.
У пациентов с врожденной миастенией эти препараты не применяются. У большинства пациентов следует применять антихолинэстеразные препараты для уменьшения выраженности симптомов и иммуномодулирующие препараты и методы лечения для замедления прогрессирования заболевания и уменьшения выраженности симптомов.
Пациентам с миастеническим кризом назначают ВВИГ или плазмаферез.
При внезапном ухудшении состояния пациента, который хорошо отвечал на лечение, необходимо обеспечить ему респираторную поддержку и отменить антихолинэстеразные препараты на несколько дней, так как они могли вызвать холинергический криз.
