Антипсихотические препараты

Антипсихотики первого поколения (АПП) (см. таблицу Классификация и побочные эффекты антипсихотических препаратов) действуют преимущественно посредством блокирования дофаминовых D2-рецепторов (дофаминовых D2-блокаторов). Хотя антипсихотики второго поколения (АПВП) в настоящее время широко применяются на практике, препараты первого поколения по-прежнему сохраняют своё значение, особенно при остром психозе и в случаях, когда значение имеет стоимость лечения (1).

АПП могут быть классифицированы как высокопотентные, среднепотентные или низкопотентные. Высокопотентные антипсихотики (например, галоперидол) имеют более высокое сродство к рецепторам дофамина и меньшее сродство к альфа-адренергическим и мускариновым рецепторам. Слабые нейролептики, которые используют достаточно редко (например, хлорпромазин), обладают менее выраженным аффинитетом к рецепторам допамина и сравнительно высоким аффинитетом к альфа-адренергическим, мускариновым и гистаминовым рецепторам. Препараты со средней активностью (например, перфеназин), обладающие умеренным влиянием на рецепторы, применяются чаще.

Лекарственные препараты могут быть доступны в форме таблеток, жидкости, короткого и длительного действия внутримышечных инъекций и/или ректальных суппозиториев. Выбор конкретного препарата в первую очередь основывается на:

• Неблагоприятном профиле побочного эффекта

• Желаемый путь введения

• Предыдущей реакции пациента на препарат

АПП могут вызывать значительные побочные эффекты, в частности, когнитивные и экстрапирамидные побочные эффекты (например, паркинсонизм, дистония, тремор, поздняя дискинезия).

Экстрапирамидные нежелательные...

Видео

Примерно 30% пациентов с шизофренией не реагируют на антипсихотики первого поколения (2–4). Они могут реагировать на клозапин, антипсихотик второго поколения.

Антипсихотики второго поколения (АВП) блокируют дофаминовые и серотониновые рецепторы, уменьшая вероятность экстрапирамидных (моторных) побочных эффектов. Большее связывание с серотонинергическими рецепторами при использовании АВП может способствовать антипсихотическому действию на положительные симптомы и относительной свободе от экстрапирамидных побочных эффектов.

Около 95% всех назначений антипсихотических средств в США приходится на нейролептики II поколения (1).

Кроме прочего, АНЛ оказывают следующие эффекты:

• Способствуют уменьшению выраженности позитивных симптомов и, в определённой степени, негативных симптомов

• В меньшей степени вызывают когнитивное притупление

• Меньше вероятность развития экстрапирамидных побочных эффектов (включая гораздо меньший риск поздней дискинезии)

• Повышение уровня пролактина незначительно или не наблюдается вовсе (за исключением рисперидона, который увеличивает уровень пролактина так же, как и АПП)

• Могут предрасполагать к метаболическому синдрому с инсулинорезистентностью, увеличением веса и гипертонией.

АВП могут создавать впечатление уменьшения негативных симптомов, поскольку они менее, чем АПП, склонны вызывать паркинсонические нежелательные явления.

Клозапин, первый АВП, является единственным АВП, доказавшим свою эффективность приблизительно у 40% пациентов, резистентных к антипсихотикам первого поколения (2). Клозапин снижает негативные симптомы, склонность к суициду, практически не вызывает двигательные нарушения, обладает минимальным риском развития поздней дискинезии, но обладает рядом других побочных действий, включая седацию, гипотонию, тахикардию, запор, увеличение веса тела, сахарный диабет 2-го типа, миокардит и гиперсаливацию. Он также может провоцировать развитие судорог в зависимости от дозы. Наиболее серьезным побочным эффектом является агранулоцитоз, который может возникнуть у < 1% пациентов (3). Следовательно, в США требуется постоянный мониторинг лейкоцитов (проводится каждую неделю в течение первых 6 месяцев и каждую вторую неделю после этого, через год — 1 раз в месяц), и препарат клозапин, как правило, назначается пациентам, которые неадекватно реагировали на другие лекарства.

Другие АВП обеспечивают некоторые преимущества клозапина без риска агранулоцитоза и, как правило, предпочтительнее антипсихотиков первого поколения для лечения острых эпизодов и предотвращения рецидивов. Тем не менее, как показало обширное долгосрочное контролируемое клиническое исследование, степень купирования симптомов на фоне любого из четырех АВП (оланзапина, рисперидона, кветиапина, зипрасидона) была не выше, чем на фоне приема антипсихотического препарата первого поколения перфеназина (4). В исследовании с последующим наблюдением, досрочно прекративших участие в исследовании больных рандомизировали в одну из 3 групп АНЛ или в группу клозапина; это исследование показало явное преимущество клозапина перед другими АНЛ (5). Таким образом, клозапин можно считать единственным эффективным препаратом для лечения больных с резистентностью к АПП или другим АВП. Тем не менее клозапин используется недостаточно, вероятно, из-за более низкой переносимости и необходимости постоянного мониторинга крови.

АВП, разработанные в последнее время, очень похожи друг на друга по эффективности, но отличаются по побочным эффектам, поэтому выбор препарата основан на индивидуальном ответе пациента и других характеристиках препарата. К примеру, оланзапин, который сравнительно часто оказывает седативное действие, можно назначать пациентам с выраженной ажитацией или бессонницей. Препараты с менее выраженным седативным действием лучше назначать пациентам с сильной вялостью. Обычно для оценки полной эффективности и профиля побочных эффектов требуется от 4 до 8 недель После стабилизации острых симптомов начинается поддерживающее лечение; используется наименьшая доза, которая предотвращает рецидив симптомов. Арипипразол, оланзапин, палиперидон и рисперидон выпускаются в форме инъекций с пролонгированным действием.

Увеличение массы тела, гиперлипидемия и повышенный риск развития сахарного диабета 2 типа являются основными побочными эффектами АВП, хотя тяжесть этих побочных эффектов варьируется в зависимости от конкретного АВП. Таким образом, перед началом курса АНЛ всех больных необходимо проверить на наличие факторов риска, включая предрасположенность к развитию диабета, определить вес тела, окружность талии, измерить артериальное давление, уровень глюкозы в плазме крови натощак и липидный профиль. Пациенты, у которых обнаружен или имеется значительный риск развития метаболического синдрома, могут получать более эффективное лечение с помощью луразидона, карипразина, луматеперона, зипрасидона или арипипразола, чем с помощью других АВП. Пациенту и членам семьи следует рассказать о первых симптомах и признаках диабета: полиурия, полидипсия, потеря веса, диабетический кетоацидоз (тошнота, рвота, обезвоживание, частое дыхание, затуманенность сознания). Кроме того, всех больных, начинающих прием АНЛ, необходимо проконсультировать по режиму питания и физической активности. Всем пациентам, принимающим ААП (атипичные антипсихотики), требуется периодический мониторинг веса, индекса массы тела и уровня глюкозы в плазме натощак и направление на специальное обследование, если у них развивается гиперлипидемия или диабет 2 типа.

АПП и все АВП были ассоциированы с повышенной смертностью у пожилых людей с деменцией, тем не менее риск несколько выше при приеме АПП (6). Поэтому антипсихотики следует применять с осторожностью у данной группы пациентов; при необходимости предпочтение следует отдавать АПВП.

Иногда полезно сочетание антипсихотического средства с другим препаратом (7). Эти препараты включают:

• Антидепрессанты/селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

• Другие нейролептики

• Литий

• Бензодиазепины

Ксаномелин–троспий представляет собой антипсихотическое средство, действующее как агонист мускариновых M1/M4-рецепторов. По данным рандомизированных клинических исследований, препарат проявил эффективность в отношении как позитивных, так и негативных симптомов (1). Это первый антипсихотический препарат, не оказывающий влияния на дофаминовые D₂-рецепторы. Он представляет собой фиксированную комбинацию ксаномелина и троспия (периферического антихолинергического средства, которое снижает холинергические побочные эффекты ксаномелина) (2).

Исследуемые антагонисты дофамина также находятся в разработке (3). Кроме того, к недавно разработанным препаратам, не нацеленным на дофаминовые рецепторы, относятся ролуперидон (антагонист 5-HT2-рецепторов), улотаронт (агонист рецепторов, ассоциированных с следовыми аминами), и эмраклидин (аллостерический модулятор M₄-рецепторов), ни один из которых не действует напрямую на D2-рецепторы в терапевтических дозах (4). 

Некоторые антипсихотики первого (АПП) и второго поколений (АВП) выпускаются в форме депо-препаратов длительного действия (см. таблицу Антипсихотические препараты накопительного действия). Эти препараты используют для обеспечения соблюдения назначенного режима лечения. Они полезны в тех случаях, когда больные не в состоянии принимать ежедневно таблетки по причине дезорганизации, индифферентности или отрицания болезни.

Потенциальные побочные эффекты антипсихотиков первого поколения включают седативный эффект, когнитивное притупление, дистонию и ригидность мышц, тремор, повышение уровня пролактина (вызывающее галакторею), увеличение массы тела и снижение порога судорог у пациентов с судорогами или при риске судорог (для лечения побочных эффектов см. таблицу Лечение острых побочных эффектов антипсихотических препаратов). Акатизия (двигательное беспокойство) доставляет особенно много неприятностей и может стать одной из причин, по которой больные пропускают прием препарата; для её лечения можно использовать пропранолол.

Нейролептики второго поколения менее часто вызывают экстрапирамидальные (моторные) побочные эффекты, включающие позднюю дискинезию, однако они могут возникнуть. Метаболический синдром (избыточное образование жировой ткани, резистентность к инсулину, дислипидемия и гипертония) значительно более выражен при использовании АНЛ.

Поздняя дискинезия – принудительные движения, которые чаще всего проявляются вытягиванием губ, языка, шевелением пальцев, извиванием рук и ног, или другими движениями. У пациентов, принимающих АППП, риск развития поздней дискинезии является кумулятивным и увеличивается примерно на 5% с каждым годом терапии. Частота развития значительно ниже при применении АПВП (1, 2). У до 3% пациентов поздняя дискинезия является сильно обезображивающей (3). У некоторых больных поздняя дискинезия сохраняется даже после отмены препарата.

Учитывая риски, всех больных, получающих продолжительный поддерживающий курс лечения, следует обследовать как минимум каждые 6 месяцев. Такие инструментов оценки, как Шкала патологических непроизвольных движений Abnormal Involuntary Movement Scale, следует использовать для более точного отслеживания изменений с течением времени. Пациентам с шизофренией, которые продолжают нуждаться в антипсихотическом лекарственном препарате, могут быть предписаны клозапин или кветиапин, которые являются антипсихотиками II поколения. Валбеназин, ингибитор везикулярного транспортера моноаминов-2, был одобрен для лечения поздней дискинезии, но требует мониторинга функции печени во время начала приема. Наиболее серьезными побочными эффектами являются гиперчувствительность, сонливость, синдром удлиненного интервала QT и паркинсонизм. Деутетрабеназин, другой ингибитор везикулярного транспортера моноаминов-2, также одобрен для лечения поздней дискинезии (4).

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), редкое, но потенциально смертельное нежелательное состояние, связанное с приемом антипсихотических препаратов, характеризуется мышечной ригидностью, гипертермией, вегетативной нестабильностью и повышенным уровнем креатинкиназы. Осложнения могут включать рабдомиолиз и поражение почек. Все антипсихотики могут вызывать ЗНС, хотя чаще он наблюдается при применении антипсихотиков первого поколения. Лечение заключается в немедленной отмене вызывающего синдром препарата, проведении быстрого охлаждения, интенсивных поддерживающих мероприятиях и назначении лекарственных средств, включая бромокриптин, амантадин и дантролен.