Сибирская язва вызывается грам-позитивной бациллой сибирской язвы (Bacillus anthracis), который представляет собой инкапсулированный факультативный анаэроб, способный выделять экзотоксины. Сибирская язва, часто смертельное заболевание животных, передается людям, контактирующим с зараженными животными продуктами их жизнедеятельности, предметами внешней среды, обсемененными сибиреязвенными спорами. Инфицирование человека происходит, как правило, через кожу. В нечастых случаях бацилла внедряется через слизистые оболочки дыхательных путей; орофарингеальная, менингеальная и желудочно-кишечная инфекции встречаются редко. При внедрении возбудителя через слизистые оболочки дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта может развиться тяжелая генерализованная инфекция, сибиреязвенный сепсис и в результате часто смерть. Эмпирическое лечение фторхинолонами или доксициклином. Возможна вакцинация.
(See also the Centers for Disease Control and Prevention’s Emergency Preparedness regarding anthrax.)
Этиология сибирской язвы
Сибирская язва – серьезное инфекционное заболевание домашних животных, встречается у коз, крупного рогатого скота, овец и лошадей. Кроме того, также встречается у диких животных, таких как гиппопотамы, слоны и африканские буйволы. Сибирская язва редко встречается у людей и заболеваемость снизилась во многих странах; она встречается в основном в странах, где в промышленном производстве и сельском хозяйстве не проводится профилактика контактов с зараженными животными или их продуктами (например, шкурами, тушами, шерстью).
Однако потенциальная возможность применения Bacillus anthracis в качестве биологического оружия увеличила страх перед этим болезнетворным микроорганизмом. Споры, переработанные в виде мелкой пудры (для военных целей), могут использоваться в качестве оружия и для биотерроризма; в 2001 г попытки заражения спорами сибирской язвы (споры находились к конвертах писем) были предприняты через почтовую службу США.
Патофизиология сибирской язвы
Bacillus anthracis образуют споры, когда они находятся в условиях, неблагоприятных для роста (например, в сухой среде). Споры устойчивы к различным факторам окружающей среды и могут оставаться жизнеспособными в почве, шерсти и волосяном покрове и шкуре животных в течение многих десятилетий. Споры прорастают и начинают быстро размножаться, когда они попадают в окружающую среду, богатую аминокислотами и глюкозой (например, ткань, кровь).
Человек может заразиться через:
Кожный (наиболее распространенный) контакт
Проглатывание
Ингаляции
Инъекция
Кожная форма инфекции обычно развивается после контакта с зараженными животными, продуктами животного происхождения, или загрязненными спорами или, реже, от зараженного героина у потребителей инъекционных наркотиков. Открытые раны или повреждения кожи увеличивают чувствительность, но заражение может произойти и когда кожа не имеет повреждений. Кожная форма сибирской язвы, как правило, не является контагиозной, но в очень редких случаях кожная инфекция может передаваться от человека к человеку при непосредственном контакте или через фомиты.
Инфекция желудочно-кишечного тракта (включая ротоглоточную) может произойти после приема в пищу неправильно приготовленного мяса, содержащего вегетативные формы организма, обычно повреждение глоточной или кишечной слизистой оболочки облегчает вторжение. Проглоченные споры сибирской язвы могут вызвать повреждения слизистой от ротовой полости до слепой кишки. Выброс токсина вызывает геморрагические некротические язвы и брыжеечный лимфаденит, который может привести к кишечному кровоизлиянию, обструкции или перфорации.
Легочная форма инфекции (ингаляционное заражение), вызываемая вдыханием спор, происходит почти всегда по причине профессиональной вредности, связанной с работой с зараженными продуктами животного происхождения, и является часто смертельной.
Кишечная и легочная формы сибирской язвы не передаются от человека к человеку.
После попадания в организм споры прорастают в макрофагах, которые мигрируют к региональным лимфоузлам, где бактерии размножаются. При легочной форме инфекции споры откладываются в альвеолярных пространствах, где они поглощаются макрофагами, которые мигрируют к средостеночным лимфоузлам, обычно вызывая геморрагический медиастенит.
Бактериемия может развиться при любой форме сибирской язвы и практически всегда предшествует смертельным исходам; поражение менингеальных оболочек мозга также распространено.
Существуют данные о том, что кожная форма сибирской язвы не дает приобретенного иммунитета, особенно если применялась ранняя эффективная антибактериальная терапия. Ингаляционная форма сибирской язвы может обеспечить некоторый иммунитет у выживших пациентов, но данные очень ограничены.
Факторы вирулентности
Факторами вирулентности B. anthracis являются
Антифагоцитарная капсула
Токсины
Возможность быстрой репликации
Преобладающие токсины – токсин, вызывающий отек и токсин летальности. Клеточно-связывающий протеин, называемый защитный антиген (РА), связывается с клетками-мишенями и облегчает поступление в клетку токсина отека и летального токсина. Токсин отека вызывает массивный локальный отек. Летальный токсин вызывает массовое выделение цитокинов из макрофагов, что является причиной внезапной смерти, распространенной у людей с инфекцией сибирской язвы.
Симптомы и признаки сибирской язвы
У большинства пациентов с сибирской язвой инкубационный период составляет 1–6 дней, но при легочной форме этой инфекции инкубационный период может составлять > 6 недель.
Кожная форма сибирской язвы проявляется в форме безболезненной, вызывающей зуд, красно-коричневой папулы, которая формируется спустя 1–10 дней после контакта с патогеном. Папула увеличивается в окружности за счет выраженного отека. Отмечаются везикуляция и отвердевание. Затем следует образование язвы в центре, с серрозно-геморрагическим эксудатом и формированием черного струпа (злокачественная пустула). Наблюдается увеличение местных лимфатических узлов, сопровождающееся недомоганием, миалгией, головной болью, лихорадкой, тошнотой и рвотой. Может потребоваться несколько недель для заживления раны и исчезновения отека.
Сибирская язва желудочно-кишечного тракта варьирует от бессимптомного проявления до смертельного исхода. Распространены лихорадка, тошнота, рвота, боль в животе и диарея с кровью. Может возникнуть асцит. Далее следуют некроз кишечника и с потенциально возможным смертельным исходом из-за токсического сепсиса.
Сибирская язва (ротоглоточная форма) проявляется в виде отечных поражений на миндалинах с некротическими язвами в центре, а также на задней стенке глотки или твердом небе. Отмечается набухание мягкой ткани на шее и увеличение шейных лимфоузлов. Симптомы включают хрипоту, тонзиллит, лихорадку и дисфагию. Возможна обструкция дыхательных путей.
Сибирская язва (аспирационная форма) начинается внезапно как грипп. В течение нескольких дней лихорадка увеличивается, и развивается боль в груди и тяжелое затрудненное дыхание, сопровождаемые цианозом, шоком и комой. Развивается тяжелый геморрагический некротирующий лимфаденит, который распространяется к смежным органам средостения. Наблюдается серозно-геморрагическая транссудация, отек легких и многочисленные кровоизлияния в плевре. Типичной бронхопневмонии нет. Могут развиться геморрагический менингоэнцефалит или сибирская язва желудочно-кишечного тракта.
Диагностика сибирской язвы
Цитобактерископия мазков, окрашенных по Граму, и посев на обогащенные питательные среды
Прямой метод люминисцирующих антител (ПМЛА) и полимеразная цепная реакция (ПЦР)
Данные о наличии профессионального риска и возможного контакта с инфекционным агентом очень важны.
Необходимо произвести посев культуры и окраску по Граму, образцы включают отделяемое с язв на кожных покровах и слизистых, кровь, плевральную, спинномозговую, асцитическую жидкости или кал. Окрашивание по Граму и исследование мокроты при легочной форме сибирской язвы неинформативны, поскольку снижение прозрачности легочной ткани на рентгеновских снимках часто отсутствует.
В таких случаях могут помочь ПЦР и иммуногистохимические методы анализа (например, DFA).
Мазок из носа на наличие спор у людей, потенциально предрасположенных к ингаляционной форме сибирской язвы, делать не рекомендуется, поскольку негативная предиктивная ценность исследования не известна. Хотя положительный результат посева материала, взятого с помощью назального мазка, указывает на контакт со спорами сибирской язвы, отрицательный мазок из носа не означает, что он не произошел.
Здравый смысл и предостережения
|
При наличии признаков поражения легких необходимо провести рентгеновское исследование (или КT). Рентген, как правило, показывает расширение средостения (из-за увеличенных геморрагических лимфатических узлов) и плевральный экссудат. Инфильтрация легких не характерна.
Люмбальная пункция необходима, если у пациентов есть менингеальные признаки или изменение психического состояния. Если люмбальная пункция не может быть проведена, следует провести КТ с контрастированием или МРТ с контрастированием для документирования менингеального усиления при менингите и выявления геморрагических паренхиматозных поражений, характерных для менингоэнцефалита при сибирской язве.
Ферментный иммуносорбентный анализ (ИФА) позволяет идентифицировать антитела в сыворотке, но подтверждение требует 4-кратного изменения титра антител по образцам от острой фазы до стадии выздоровления.
Лечение сибирской язвы
Антибиотики
Дополнительная медикаментозная терапия
Плевральный отток жидкости
В случае несвоевременного начала получения этиотропной терапии (обычно из-за поздней постановки диагноза сибирской язвы) риск смертельного исхода увеличивается.
Антибиотики
Кожная форма сибирской язвы без значительного отека, системных симптомов или риска ингаляционного воздействия лечится одним из следующих антибиотиков в течение 7-10 дней:
Ципрофлоксацин 500 мг (от 10 до 15 мг/кг детям) перорально каждые 12 часов
Левофлоксацин 500 мг перорально каждые 24 часа
Моксифлоксацин 400 мг перорально каждые 24 часа
Доксициклин 100 мг (2,5 мг/кг для детей) перорально, каждые 12 часов
Если штамм чувствителен к пенициллину, можно назначить амоксициллин 1 г каждые 8 часов.
Смертельные исходы наблюдаются редко, но патологические изменения будут прогрессировать вплоть до струпной фазы.
Детям и беременным или кормящим женщинам, которым, как правило, не нужно назначать ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин или доксициклин, следует, тем не менее, назначить один из этих антибиотиков для лечения сибирской язвы. Однако если необходимо длительное лечение, то через 14–21 день (и если будет доказано, что возбудитель чувствителен к пенициллину) можно перейти на амоксициллин 500 мг (15–30 мг/кг для детей) 3 раза в день.
Ингаляционная и другие формы сибирской язвы, включая кожную форму со значительными отеками или системными признаками, требуют терапии 3 антибиотиками. Антибиотикотерапия должна включать ≥ 2 антибиотика с бактерицидной активностью и ≥1 ингибитора синтеза белка, блокирующего выработку микробных токсинов. Если штамм B. anthracis чувствителен к пенициллину, пенициллин G считается эквивалентным фторхинолону.
Лечение должно проводиться внутривенно в течение ≥ 2 недель или до тех пор, пока пациент не станет клинически стабильным, в зависимости от того, что дольше. Как только внутривенная комбинированная терапия завершена, лечение должно быть продолжено с использованием одного перорального антибиотика в течение 60 дней, чтобы предотвратить рецидив, вызванный непроросшими спорами в легких.
Соответствующие антибиотики с бактерицидной активностью включают:
Фторхинолоны (например, ципрофлоксацин 400 мг [10–15 мг/кг для детей] внутривенно каждые 12 часов, левофлоксацин 750 мг внутривенно каждые 24 часа или моксифлоксацин 400 мг внутривенно каждые 24 часа)
Карбапенем (меропенем 2 г внутривенно каждые 8 часов или имипенем 1 г внутривенно каждые 6 часов)
Ванкомицин внутривенно в дозировке, поддерживающей минимальную концентрацию в сыворотке крови от 15 до 20 мкг/мл (от 10,4 до 13,8 мкмоль/л)
Для штаммов, чувствительных к пенициллину, пенициллин G 4 млн единиц внутривенно каждые 4 часа или ампициллин 3 г внутривенно каждые 4 часа
Соответствующие антибиотики, ингибирующие синтез белка, включают:
Линезолид 600 мг в/в каждые 12 часов
Клиндамицин 900 мг в/в каждые 8 часов
Рифампин принимать по 600 мг каждые 12 часов
Хлорамфеникол 1 г в/в каждые 6-8 часов
Линезолид следует с осторожностью назначать пациентам с миелосупрессией; он не может использоваться в течение длительного промежутка времени из-за его неврологических побочных эффектов.
Хлорамфеникол хорошо проникает в центральную нервную систему и используется для успешного лечения сибирской язвы (1).
Рифампин, хотя и не является ингибитором синтеза белка, может быть использован в этом качестве, поскольку он оказывает синергическое действие при использовании вместе с антибиотиками первого выбора.
Доксициклин является альтернативным вариантом ингибитора синтеза белка, если линезолид или клиндамицин противопоказаны или недоступны.
При подозрении на менингит вместе с другими антибиотиками следует применять меропенем, поскольку он хорошо проникает в центральную нервную систему. Если меропенема нет в наличии, имипенем или циластатин являются равноценной заменой.
Дополнительная медикаментозная терапия
Для лечения менингита и тяжелого отека средостения могут быть полезны кортикостероиды, но их применение не было должным образом оценено.
Раксибакумаб и обилтоксимаб являются моноклональными антителами, которые связываются с защитным антигенным компонентом B. anthracis токсин и может быть использован в комбинации с антибиотиками для лечения ингаляционной сибирской язвы. Эти моноклональные антитела показали эффективность на животных моделях ингаляционной формы сибирской язвы, особенно при применении в начале заболевания.
Внутривенный сибиреязвенный человеческий иммуноглобулин, полученный из плазмы доноров, которые были вакцинированы против сибирской язвы, может использоваться в комбинации с антибиотиками для лечения ингаляционной формы сибирской язвы.
Резистентность к препарату
Лекарственная резистентность является проблемой. Несмотря на обычную чувствительность к пенициллину, B. anthracis индуцирует бета-лактамазы (1), поэтому монотерапия только пенициллином или цефалоспорином в целом не рекомендуется.
Плевральный отток жидкости
Пациенты с ингаляционной формой сибирской язвы нуждаются в поддерживающей терапии и иногда в искусственной вентиляции легких. Решающее значение имеет быстрое и непрерывное дренирование плевральной жидкости с помощью грудной трубки.
Справочные материалы по лечению
1. Hendricks KA, Wright ME, Shadomy SV, et al: Centers for Disease Control and Prevention Expert Panel meetings on prevention and treatment of anthrax in adults. Emerg Infect Dis 20(2), 2014. doi: 10.3201/eid2002.130687
Прогноз при сибирской язве
Уровень смертности при нелеченной сибирской язве меняется в зависимости от типа инфекции (1, 2):
Аспирационная и менингеальная сибирская язва: 100%
Кожная форма сибирской язвы: 10–20%
Гастроинтестинальная форма сибирской язвы: около 40%
Ротоглоточная форма сибирской язвы: от 12% до 50%
При ранней диагностике, лечении и интенсивной поддержке, включая механическую вентиляцию, введение жидкостей и вазопрессоров, смертность от ингаляционной формы сибирской язвы может быть уменьшена.
Справочные материалы по прогнозам
1. Person MK, Cook R, Bradley JS, et al: Systematic review of hospital treatment outcomes for naturally acquired and bioterrorism-related anthrax, 1880-2018. Clin Infect Dis 75(Suppl 3):S392–S401, 2022. doi: 10.1093/cid/ciac536
2. U.S. Food and Drug Administration: Anthrax. По состоянию на 21.02.2023.
Профилактика сибирской язвы
Сибиреязвенная вакцина, состоящая безклеточный фильтрат культуры, содержащий защитный антигенный протеин, доступна людям, находящимся в зоне риска (например, солдаты вооруженных сил, ветеринары, технический персонал лаборатории, работники текстильных фабрик, обрабатывающих и импортирующих шерсть коз). Эта вакцина не содержит мертвых или живых бактерий. Отдельная ветеринарная вакцина также доступна.
Для обеспечения защиты требуется повторная вакцинация серией 5 доз внутримышечно. Вакцина против сибирской язвы эффективна примерно в 93% случаях у лиц, которые завершили первичную серию вакцинаций и провели бустерную вакцинацию (1). Могут проявляться местные реакции на вакцину.
Постконтактная профилактика
Профилактические меры включают:
Антибиотики
Вакцинация
Моноклональные антитела
Лицам без симптомов заболевания (включая беременных женщин и детей) и находившимся в очаге аспирационной формы сибирской язвы необходимо провести профилактику в течение 60 дней одним из следующих пероральных антибиотиков:
Ципрофлоксацин 500 мг (от 10 до 15 мг/кг для детей) каждые 12 часов
Доксициклин 100 мг (2,5 мг/кг для детей) каждые 12 часов
Левофлоксацин 750 мг каждые 24 часа
Моксифлоксацин 400 мг каждые 24 часа
Клиндамицин 600 мг каждые 8 часов
Если микроорганизм чувствителен к пенициллину, то применяется амоксициллин 500 мг (25–30 мг/кг детям) 3 раза в день (в случаях, когда ципрофлоксацин и доксициклин противопоказаны).
При аэрозольном пути заражения жизнеспособные споры обнаруживаются в легких. Предполагается, что при контакте с аэрозолями, содержащими споры B. anthracis, имеется риск заражения легочной формой сибирской язвы из-за непроросших спор, остающихся в легких после первоначального проникновения, поэтому для уничтожения прорастающих микроорганизмов антибиотикотерапия продолжается до 60 дней.
Центры по контролю за заболеваниями (ЦКЗ) рекомендуют одновременную вакцинацию против сибирской язвы и курс антибактериальной терапии тем пациентам, которые имели контакт со спорами сибирской язвы. ЦКЗ рекомендует проведение 3-дозового курса вакцинации, введенного подкожно по схеме 0-2-4 недели, с антибактериальной терапией в течение как минимум 60 дней. Во время чрезвычайной ситуации (например, биотеррористическая атака) единственной группой лиц, которым противопоказана вакцинация после контакта с источником заражения, являются лица с серьезной аллергической реакцией на предыдущую дозу вакцины против сибирской язвы (2).
Раксибакумаб и обилтоксаксимаб моноклональные антитела. Показаны для проведения профилактики легочной формы сибирской язвы в том случае, когда альтернативные методы лечения недоступны или нецелесообразны.
Справочные материалы по профилактике
Основные положения
Сибирская язва, как правило, передается от инфицированных животных, однако использовалась в качестве биологического оружия.
Сильнодействующие токсины, в том числе токсин, вызывающий отек, и токсин летальности ответственны за наиболее тяжелые проявления болезни.
Основные клинические формы сибирской язвы: кожная (наиболее распространенная), носоглоточная, кишечная, легочная (наиболее летальная) и в форме сибиреязвенного менингита.
Кишечная и легочная формы сибирской язвы не передаются от человека к человеку.
Лечение проводят с помощью схемы соответствующей антибиотикотерапии и иногда моноклональных антител, которые связываются с защитным антигенным компонентом токсина B. anthracis или сибиреязвенным иммуноглобулином.
Подвергшимся воздействию легочной формы сибирской язвы проводится постконтактная профилактика ципрофлоксацином, левофлоксацином, моксифлоксацином, доксициклином, или клиндамицином, а также с помощью вакцины против сибирской язвы и иногда моноклональными антителами.
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Emergency Preparedness: Anthrax
