Синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз – это тяжелые кожные реакции гиперчувствительности. Наиболее частой причиной является прием лекарственных препаратов, в особенности содержащих сульфа-группу, противоэпилептические и антибактериальные средства. Пятнистые высыпания быстро распространяются и сливаются с последующим образованием эпидермальных пузырей, некрозом и отторжением поверхностных слоев. Диагноз обычно очевиден по клинической картине исходных высыпаний и клиническому синдрому. Лечение заключается в поддерживающей терапии; применяется циклоспорин, плазмаферез или внутривенное введение иммуноглобулина, ранняя терапия кортикостероидами и ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа. Смертность может достигать 7,5% у детей и 20-25% у взрослых, но снижается при раннем начале лечения.
Синдром Стивена-Джонса (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) клинически сходны, за исключением распространенности высыпаний. Согласно одному широко используемому определению, поражение < 10% площади поверхности тела наблюдается при CДС и > 30% поверхности тела – при ТЭН; поражение от 10 до 30% поверхности тела рассматривается как перекрестный синдром CДC/ТЭН.
Это заболевание поражает от 1 до 5 чаловек на миллион населения. Частота развития, степень тяжести или оба эти показателя потенциально повышены у реципиентов трансплантата костного мозга, у пациентов с ВИЧ-инфекцией, инфицированных Pneumocystis jirovecii, у пациентов с системной красной волчанкой и у больных с другими хроническими ревматологическими заболеваниями.
Этиология ССД и ТЭН
Прием лекарственных препаратов обусловливает более 50% случаев CДC и до 95% случаев ТЭН. Чаще всего развитие заболевания обусловлено приемом следующих препаратов:
Препараты, содержащие сульфо-группу (например, сульфасалазин)
Другие антибиотики (например, аминопенициллины [обычно ампициллин или амоксициллин], фторхинолоны, цефалоспорины)
Противосудорожные препараты (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, вальпроевая кислота и ее производные, ламотриджин)
Нестероидные противовоспалительные препараты (например, пироксикам и кетопрофен)
Антиретровирусные препараты (например, невирапин)
Различные другие препараты (например, аллопуринол, хлормезанон)
Случаи заболевания, не связанные с приемом лекарственных препаратов, рассматриваются как обусловленные:
Инфекционным процессом (главным образом при инфицировании Mycoplasma pneumoniae)
Вакцинация
Изредка причину не могут выявить.
Патофизиология ССД и ТЭН
Точный механизм развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза неизвестен; однако, согласно одной из теорий считается, что измененный метаболизм лекарственного препарата (например, неспособность выводить реактивные метаболиты) у некоторых пациентов является триггером цитотоксической реакции в кератиноцитах на антигены лекарственных средств, опосредованной Т-клетами. CD8 + T-клетки были идентифицированы как важные медиаторы в образовании волдырей.
Полученные данные указывают на то, что гранулизин, высвобождаемый цитотоксическими Т-клетками и натуральными киллерными клетками, может играть роль в гибели кератиноцитов; концентрация гранулизина в жидкости волдыря коррелирует с тяжестью заболевания. Интерлейкин-15 также повышен у пациентов с ССД/ТЭН и, как было установлено, увеличивает выработку гранулизина. Другая теория состоит в том, что взаимодействие между Fas (рецептор на поверхности клеток, участвующий в апоптозе) и его лигандами, в частности растворимой формой Fas-лиганда, высвобождаемой мононуклеарными клетками, ведет к гибели клеток и формированию волдырей. Предполагается возможность наличия генетической предрасположенности к СШД/TЭН.
Симптомы и признаки ССД и ТЭН
В течение 1–3 недель после начала приема препарата, вызывающего заболевание, у больных начинается продромальный период в виде недомогания, лихорадки, головной боли, кашля и кератоконъюнктивита. Затем внезапно на коже лица, шеи и верхней части туловища появляются пятна, часто мишеневидные. Эти пятна одновременно появляются на разных участках тела, сливаются с образованием крупных плоских пузырей, покрышка которых отторгается в течение 1–3 дней. Ногти и брови могут отторгаться вместе с эпителием. Могут быть вовлечены ладони и ступни. Характерны болезненность кожи, слизистых оболочек и глаз. В некоторых случаях диффузная эритема является первым патологическим состоянием кожи при токсическом эпидермальном некролизе.
При тяжелом токсическом эпидермальном некролизе крупные пласты эпителия отслаиваются со всей поверхности тела в местах давления (симптом Никольского), обнажая влажные болезненные участки кожи красного цвета. У почти 90% больных, помимо отслаивающегося эпидермиса отмечаются болезненные корки и эрозии в ротовой полости, кератоконъюнктивит и высыпания на гениталиях (например, уретрит, фимоз, синехии влагалища). Эпителий бронхов может также отслаиваться, вызывая кашель, диспноэ, пневмонию, отек легких и гипоксию. Могут развиваться гломерулонефрит и гепатит.
Диагностика ССД и ТЭН
Клиническая оценка
Часто биопсия кожи
Диагноз часто очевиден по внешнему виду высыпаний и быстрому прогрессированию симптомов. При гистологическом исследовании отслоившейся кожи выявляется характерный признак – некротические изменения эпителия.
Дифференциальная диагностика синдрома Стивенса–Джонсона (ССД) и раннего токсического эпидермального некролиза (ТЭН) включает мультиформную эритему, вирусные экзантемы и другие высыпания вследствие приема лекарственных средств; СДС/TЭН обычно дифференциируют по клиническим признакам, таким как развитие расстройства, они характеризуются значительной болью и шелушением кожи. На поздних стадиях ТЭН дифференциальный диагноз следует проводить с:
Синдромом токсического шока (как правило, с более заметным вовлечением многих органов и различными кожными проявлениями, такими как макулярная сыпь на ладонях и ступнях, которая переходит в шелушение в течение примерно 2 недель)
Эксфолиативной эритродермией (как правило, меньше поражает слизистые оболочки и не так болезненна)
Паранеопластической пузырчаткой (иногда с различными кожно-слизистыми симптомами или у пациентов с доказанным раком)
У детей ТЭН возникает реже и его следует отличать от стафилококкового синдрома ошпаренной кожи. Отличительные признаки синдрома ошпаренной кожи, вызванного стафилококками, обычно включают отсутствие высыпаний на слизистых, отсутствие факторов риска ТЭН (например, приема лекарств в анамнезе) и клиническое подозрение на стафилококковую инфекцию.
Прогноз при ССД и ТЭН
Тяжелый токсический эпидермальный некролиз сходен с обширными ожогами; пациенты остро больны, могут быть не способны открыть глаза или принять пищу и страдают от массивной потери жидкости и электролитов. Они подвержены высокому риску присоединения вторичной инфекции, развития мультиорганной недостаточности и смерти. При раннем начале терапии выживаемость достигает 90%. Шкала оценки степени тяжести токсического эпидермального некролиза предлагает систематическую оценку 7 независимых факторов риска в течение первых 24 ч после госпитализации пациента для определения риска летального исхода для конкретного больного.
Шкала оценки степени тяжести токсического эпидермального некролиза (SCORTEN)
Фактор риска* | Баллы | |
|---|---|---|
0 | 1 | |
Возраст | < 40 лет | ≥ 40 лет |
Сопутствующее онкологическое заболевание | Нет | Да |
Частота сердечных сокращений (ударов в минуту) | < 120 | ≥ 120 |
Содержание азота мочевины крови в сыворотке крови | ≤ 28 мг/дл (10 ммоль/л) | > 28 мг/дл (10 ммоль/л) |
Площадь поражения тела в первый день осмотра | < 10% | ≥ 10% |
Бикарбонат сыворотки | ≥ 20 мЭкв/л (≥ 20 ммоль/л) | < 20 мЭкв/л (< 20 ммоль/л) |
Глюкоза сыворотки крови | ≤ 250 мг/дл (≤ 13,88 ммоль/л) | > 250 мг/дл (> 13,88 ммоль/л) |
* Другие факторы риска указывают на более высокие баллы и более высокий уровень смертности (%) следующим образом:
| ||
ДИ = доверительный интервал. | ||
Data from Bastuji-Garin S, Fouchard N, Bertocchi M, et al: SCORTEN: A severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol 115:149–153, 2000. doi: 10.1046/j.1523-1747.2000.00061.x | ||
Лечение ССД и ТЭН
Поддерживающая терапия
Циклоспорин
Возможно применение кортикостероидов, плазмафереза, внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) или ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО)-альфа
Лечение наиболее эффективно при распознавании синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза на ранних стадиях и проведении лечения в условиях дерматологического стационара или отделения интенсивной терапии; при тяжелом заболевании может понадобиться лечение в ожоговом отделении. Больным с поражением глаз требуется консультация офтальмолога и специализированный уход за глазами. Прием препарата, который может являться причиной заболевания, следует немедленно прекратить. Больных изолируют для минимизации контакта с инфекционными агентами, вводят жидкости, электролиты, препараты крови и при необходимости препараты для искусственного питания. Уход за кожей включает немедленное лечение вторичной бактериальной инфекции и ежедневный уход за раной, как при тяжелых ожогах. Профилактическое применение системных антибиотиков является дискутабельным и редко используется.
Медикаментозное лечение синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза является спорным. Циклоспорин (3–5 мг/кг перорально 1 раз/день) подавляет CD8-клетки и продемонстрировал способность уменьшать длительность активной фазы заболевания на 2–3 дня при некоторых условиях и, возможно, снижает уровень смертности. Использование системных кортикостероидов остается предметом споров. Многие эксперты считали, что системные кортикостероиды увеличивали смертность из-за повышенного уровня развития инфекции и риска развития замаскированного сепсиса. Тем не менее, некоторые сообщения свидетельствуют об улучшение исходов при ранней терапии кортикостероидами.
Плазмаферез позволяет удалить реактивные метаболиты или антитела и может рассматриваться в качестве метода лечения. Раннее лечение высокими дозами ВВИГ в дозе 2,7 г/кг в течение 3 дней блокирует антитела и Fas-лиганды. Однако, несмотря на некоторые впечатляющие начальные результаты, полученные при применении высоких доз ВВИГ при токсическом эпидермальном некролизе, дальнейшие клинические испытания с участием небольших когорт продемонстрировали противоречивые результаты, а ретроспективный анализ показал отсутствие улучшений и даже более высокую смертность, чем ожидалось (1).
Ингибиторы ФНО-альфа инфликсимаб и этанерцепт помогут уменьшить воспаление.
Талидомид также был проверен, но использование этого препарата увеличивает уровень смертности, и в настоящее время противопоказан.
Справочные материалы по лечению
1. Kirchhof MG, Miliszewski MA, Sikora S, et al: Retrospective review of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis treatment comparing intravenous immunoglobulin with cyclosporine. J Am Acad Dermatol 71(5):941–947, 2014. doi: 10.1016/j.jaad.2014.07.016
Основные положения
Лекарственные препараты вызывают > 50% случаев синдрома Стивенса – Джонсона (ССД) и до 95% случаев токсического эпидермального некролиза (ТЭН), но потенциальными причинами могут быть инфекция, вакцинация и болезнь «трансплантат против хозяина».
Подтверждают диагноз с помощью биопсии (обнаружение некротического эпителия), если клинические характеристики (например, кольцевидные поражения прогрессируют в буллы, вовлечение глаз и слизистых оболочек, положительный симптом Никольского, шелушение кожи) не являются убедительными.
Раннее лечение позволяет снизить высокий уровень смертности, о котором часто сообщают в литературе.
За исключением легких случаев лечение СДC/ТЭН проводится в ожоговом отделении и отделении интенсивной терапии.
Если поражены глаза, требуется консультация офтальмолога.
В тяжелых случаях рассматривайте возможность применения циклоспорина и плазмафереза.
