По окончании срока нормальной продолжительности жизни (около 120 дней) эритроциты удаляются из кровотока. Гемолиз определяется как преждевременная деструкция и, следовательно, укорочение продолжительности жизни эритроцитов (< 120 дней). Анемия развивается, когда синтез эритроцитов в костном мозге больше не может компенсировать укорочение продолжительности их жизни; это состояние называется декомпенсированной гемолитической анемией. Если костный мозг способен ее компенсировать, данное состояние называется компенсированной гемолитической анемией.
Этиология гемолитической анемии
Гемолиз может быть классифицирован в зависимости от того, является ли он:
Внешним: источник вне эритроцита; расстройства не относящиеся к эритроцитам, как правило, являются приобретенными.
Внутренним: вследствии дефекта в самом эритроците; внутренние аномалии эритроцитов (см. таблицу Гемолитические анемии), как правило, являются наследственными.
Нарушений, не относящихся к эритроцитам
Причины нарушений, не относящихся к эритроцитам, включают:
Лекарственные средства (например, хинин, хинидин, пенициллины, метилдопа, тиклопидин, клопидогрель)
Иммунологические нарушения (например, аутоиммунную гемолитическую анемию, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру)
Инфекции
Механическая травма (микроангиопатическая гемолитическая анемия, например, при имплантации искусственного клапана сердца)
Ретикулоэндотелиальная гиперактивность (гиперспленический синдром)
Токсины (например, свинец, медь)
Инфекционные организмы могут вызывать гемолитическую анемию с помощью следующих механизмов:
Прямое действие токсинов (например, Clostridium perfringens, альфа- или бета-гемолитические стрептококки, менингококки)
Инвазия и разрушение эритроцитов организмом (например, виды Plasmodium, виды Bartonella, виды Babesia)
Продукция антител (например, вирус Эпштейна-Барр, микоплазма).
Врожденные эритроцитарные аномалии
Дефекты, присущие эритроцитам, которые могут вызвать гемолиз, включают следующие нарушения:
Мембрана эритроцитов
Клеточный метаболизм
Структура гемоглобина
К ним относятся наследственные дефекты клеточных мембран (к примеру, врожденный сфероцитоз), приобретенные дефекты клеточных мембран (к примеру, пароксизмальная ночная гемоглобинурия), нарушения эритроцитарного метаболизма (недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы [Г6ФД]), гемоглобинопатии (к примеру, серповидноклеточная анемия, талассемии). Гемолитические анемии могут быть обусловлены количественными и функциональными аномалиями определенных белков мембран эритроцитов (альфа- и бета-спектрина, белка 4.1, F-актина, анкирина).
Патофизиология гемолитической анемии
Гемолиз может быть:
Острым
Хроническим
Эпизодическим
Гемолиз может быть:
Внесосудистым
Внутрисосудистым
И тем и другим
Нормальный процессинг эритроцитов
Стареющие эритроциты утрачивают мембрану и элиминируются из кровотока фагоцитирующими клетками селезенки, печени, костного мозга, ретикулоэндотелиальной системы. Разрушение гемоглобина в этих клетках происходит главным образом с помощью системы гемоксигеназы. Железо сохраняется и реутилизируется, а гем разрушается с образованием билирубина, который в печени конъюгируется с глюкуроновой кислотой и выводится с желчью.
Внесосудистый гемолиз
В большинстве случаев патологичесий гемолиз является внесосудистым и возникает при удалении из кровотока поврежденных или аномальных эритроцитов селезенкой или печенью. Гемолиз, происходящий в селезенке обусловлен незначительными аномалиями строения эритроцитов или наличием тепловых антител на поверхности клеток. При увеличении селезенки может наблюдаться разрушение даже нормальных эритроцитов. Эритроциты с выраженными аномалиями строения либо эритроциты, покрытые холодовыми антителами и компонентами комплемента (C3), разрушаются непосредственно в селезенке и печени, где возможно эффективное удаление поврежденных клеток (в связи с хорошим кровоснабжением). При внесосудистом гемолизе на периферическом мазке будут видны сфероциты или холодовые агглютинины, агглютинированные эритроциты, если кровь при заборе не нагревается.
Внутрисосудистый гемолиз
Внутрисосудистый гемолиз является основной причиной преждевременного разрушения эритроцитов и происходит после значительного повреждения клеточных мембран в результате различных механизмов, включая
Аутоиммунные явления
Прямые травмы (например, маршевая гемоглобинурия)
Механические повреждения (например, при дефектах механических клапанов сердца)
Токсины (например, клостридиальные токсины, ядовитый укус змеи)
Внутрисосудистый гемолиз приводит к гемоглобинемии, когда количество гемоглобина, высвобождаемого в плазму, превышает гемоглобин-связывающую способность плазматичекого связывающего белка гаптоглобина, концентрация которого в плазме в норме составляет около 100 мг/дл (1,0 г/л). Таким образом, внутрисосудистый гемолиз снижает содержание свободного плазменного гаптоглобина. При наличии гемоглобинемии свободные димеры гемоглобина фильтруются в мочу и реабсорбируются в клетках почечных канальцев; когда способность к реабсорбции превышена, возникает гемоглобинурия. В канальцевых клетках железо, выделенное вследствие распада гемоглобина, включается в синтез гемосидерина; часть железа используется для реутилизации, остальное количество попадает в мочу в связи с перегрузкой канальцевых клеток.
Последствия гемолиза
Неконьюгированная (непрямая) гипербилирубинемия и желтуха возникают, когда превращение гемоглобина в билирубин превышает способность печени к конъюгации и экскреции билирубина. Вследствие катаболизма билирубина повышается содержание стеркобилина в кале, уробилиногена в моче, иногда возникает холелитиаз.
Увеличение продукции эритропоэтина в почках в ответ на возникшую анемию приводит к ускорению продукции и высвобождению эритроцитов костным мозгом, что приводит к ретикулоцитозу.
Симптомы и признаки гемолитической анемии
Системные проявления гемолитической анемии аналогичны другим анемиям и включают следующие симптомы: бледность, утомляемость, головокружение и слабость. Может возникнуть иктеричность склер и/или желтуха, а также может увеличиваться селезенка.
Гемолитический криз (острый, тяжелый гемолиз) встречается редко; он может сопровождаться ознобом, лихорадкой, болью в спине и животе, прострацией, шоком. При гемоглобинурии моча приобретает красную или красновато-коричневую окраску.
Диагностика гемолитической анемии
Мазок периферической крови и количество ретикулоцитов
Билирубин сыворотки крови, лактатдегидрогеназа (ЛДГ), гаптоглобин и аланинаминотрансфераза (АЛТ)
Антиглобулиновый тест (проба Кумбса) и/или скрининг на гемоглобинопатию
Гемолиз необходимо подозревать у пациентов с анемией и ретикулоцитозом. При подозрении на данную патологию выполняется мазок периферической крови, определяется уровень билирубина, ЛДГ, АЛТ и гаптоглобина в сыворотке крови. Мазок периферической крови и количество ретикулоцитов являются наиболее важными тестами для диагностики гемолиза. Антиглобулиновый тест или скрининг на гемоглобинопатию (например, высокоэффективная жидкостная хроматография [ВЭЖХ]) может помочь определить причину гемолиза. Однако у некоторых пациентов с аутоиммунной гемолитической анемией количество ретикулоцитов не увеличивается, что создает неотложное гематологическое состояние, требующее немедленной трансфузионной терапии.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Аномалии морфологии эритроцитов часто свидетельствуют о наличии и причине гемолиза (см. таблицу Морфологические изменения эритроцитов при гемолитической анемии). Наличие сфероцитов в мазке периферической крови указывает на внесосудистую причину гемолиза, например, аутоиммунную гемолитическую анемию или наследственный сфероцитоз, в то время как присутствие шизоцитов или других фрагментированных эритроцитов предполагает и внутрисосудистую причину, такую как микроангиопатическая гемолитическая анемия (например, ТТП или ГУС, механический гемолиз). К данным, позволяющим предполагать гемолитическую анемию, относятся повышение уровня ЛДГ и непрямого билирубина в сыворотке крови при нормальном значении АлАТ, наличие уробилиногена в моче.
Наличие внутрисосудистого гемолиза можно предполагать при обнаружении в мазке периферической крови фрагментов эритроцитов (шистоцитов) и снижении сывороточного уровня гаптоглобина, которое тем не менее также может быть обусловлено гепатоцеллюлярной дисфункцией, в то время как повышение уровня гаптоглобина наблюдается при системном воспалении. Наличие внутрисосудистого гемолиза также можно предполагать по результатам исследования содержания гемосидерина в моче. Гемоглобинурия, так же как гематурия и миоглобинурия, характеризуется положительным бензидиновым тестом (по экспресс-полоске); дифференциальная диагностика гемолиза и гематурии может быть основана на отсутствии эритроцитов при микроскопическом исследовании мочи. Кроме того, свободный гемоглобин придает плазме красновато-коричневый цвет, что часто может быть заметно при центрифугировании крови; миоглобин данным свойством не обладает.
После подтверждения гемолиза необходимо выявить его причину. Для ограничения числа вариантов при проведении дифференциальной диагностики при гемолитической анемии:
Следует учесть факторы риска (например, географическое положение, генетику, первопричинные заболевания)
Осмотр пациента на предмет увеличения селезёнки
Необходимо выполнить прямой антиглобулиновый тест (прямую пробу Кумбса)
В большинстве случаев гемолитическая анемия вызывает аномалии по одному из этих показателей, поэтому результаты тестов могут способствовать выбору дальнейших анализов.
Другие лабораторные анализы, которые могут способствовать выявлению причин гемолиза, включают в себя следующие исследования:
Количественный электрофорез гемоглобина
Анализ ферментов эритроцитов
Флуоцитометрия
Холодовые агглютинины
Осмотическая резистентность
Прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса).
Прямая проба Кумбса применяется для определения эритроцит-связывающих антител (IgG) или наличия комплемента (С3) на мембранах эритроцитов. Эритроциты больного инкубируют с антителами к человеческим иммуноглобулинам IgG и С3. Если антитела класса IgG или С3 связываются с мембраной эритроцитов, происходит агглютинация - положительный результат Положительный результат свидетельствует о наличии аутоантител к эритроцитам пациента. Если пациенту переливали кровь в течение последних 3 месяцев, положительный результат может также отображать наличие аллоантител к перелитым эритроцитам (как правило, при острой или отсроченной гемолитической реакции). |
Непрямой антиглобулиновый тест (непрямая проба Кумбса).
Непрямая проба Кумбса применяется для обнаружения антител IgG против эритроцитов в сыворотке крови пациента. Сыворотка пациента инкубируется с эритроцитарными реагентами; затем добавляют сыворотку Кумбса (антитела к IgG человека, или человеческие анти-IgG). Если происходит агглютинация, это означает, что присутствуют антител IgG (аутоантитела и аллоантитела) к эритроцитам. Этот тест также используют для определения специфичности аллогенного антитела. |
Лечение гемолитической анемии
Лечение зависит от специфического механизма гемолиза.
На начальных этапах лечения аутоиммунного гемолиза, обусловленного наличием тепловых антител, эффективны кортикостероиды. Трансфузии используются у пациентов с симптоматической анемией или при ретикулоцитопении, потому что перелитые клетки будут сопротивляться разрушению дольше, чем эритроциты пациента.
В некоторых ситуациях необходимо выполнение спленэктомии, особенно если разрушение эритроцитов в селезенке является основной причиной гемолиза. По возможности спленэктомия выполняется через 2 недели после иммунизации следующими вакцинами:
При болезни холодовых агглютининов рекомендуют избегать холода, а перед проведением переливания необходимо подогревать кровь. При длительно существующем гемолизе необходима заместительная терапия фолиевой кислотой.
