Фармакокинетика объясняет процессы абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации лекарственных препаратов. Существуют важные возрастные различия в фармакокинетике.
Всасывание
Абсорбция препарата из желудочно-кишечного тракта зависит от целого комплекса факторов:
Секреции желудочной кислоты
Формирования солей желчных кислот
Времени опорожнения желудка
Моторики кишечника
Длины кишечника и площади эффективной абсорбирующей поверхности,
Кишечная микробная флора
заболевание
Все вышеперечисленные факторы зависят от возраста (1).
Уменьшение секреции желудочной кислоты увеличивает биодоступность чувствительных к кислоте препаратов (например, пенициллинов) и уменьшает биодоступность слабокислых лекарственных средств (например, фенобарбитала) (2). Снижение желчных кислот уменьшает биодоступность липофильных лекарственных средств (например, диазепама).
При назначении энтеральных препаратов грудным детям в возрасте < 3 месяцев замедление опорожнения желудка и моторики кишечника увеличивает период времени, необходимый для достижения терапевтических концентраций. Ферменты, метаболизирующие препараты, которые присутствуют в кишечнике детей, являются еще одной причиной снижения абсорбции лекарств. Младенцы с врожденной атрезией кишечника и с хирургически удаленным кишечником, а также те, кто нуждался в использовании еюнального зонда, могут иметь специфические нарушения всасывания, зависящие от размера и расположения утраченного или обойденного участка кишечника. Также следует учитывать, как тип потребляемой пищи может повлиять на опорожнение желудка (например, твердая или жидкая).
Кишечная флора может способствовать метаболизму некоторых лекарств, таких как дигоксин. Изменения в типе или количестве кишечной флоры могут влиять на всасывание и эффективность (2).
Абсорбция инъекционных форм препаратов часто является неравномерной вследствие:
Изменчивости их химических характеристик
Различий абсорбции в месте инъекции, зависящих от метода введения (внутримышечно или подкожно);
Изменчивости мышечной массы у детей
Наличия заболевания (например, циркуляторных нарушений);
Изменчивости глубины инъекций (слишком глубоко или слишком поверхностно)
Кровоток в скелетных мышцах и мышечные сокращения
Внутримышечные инъекции обычно избегают у детей из-за болезненности и возможности повреждения тканей, однако при необходимости предпочтительны водорастворимые препараты, поскольку они не образуют осадков в месте инъекции.
Трансдермальное всасывание может быть повышено у новорожденных и детей раннего возраста, так как роговой слой эпидермиса тонкий, а отношение площади поверхности к массе тела значительно больше, чем у детей старшего возраста и взрослых. Повреждения кожного покрова (например, фурункулез, экзема, ожоги) увеличивают трансдермальную абсорбию у детей любого возраста. Следует соблюдать осторожность при применении препаратов для местного применения, таких как глюкокортикоиды, поскольку может наблюдаться повышенное системное воздействие и всасывание, особенно у новорожденных.
Ректальный путь введения лекарственных препаратов, как правило, применяют только в особенных ситуациях, когда внутривенный – недоступен (например, ректальное использование диазепама при эпилептическом статусе). Вследствие различий в системах венозного оттока введение лекарственного средства в полость прямой кишки может обусловить изменение его абсорбции. Маленькие дети также могут выводить твердые лекарственные препараты до того, как произойдет значительное всасывание.
Всасывание ингаляционных препаратов из легких (например, бета-агонистов при астме, легочного сурфактанта при синдроме дыхательных расстройств) может в большей степени зависеть от надежности устройства доставки и техники, используемой пациентом или лицом, осуществляющим уход, чем от физиологических параметров.
Справочные материалы по абсорбции
1. van den Anker J, Reed MD, Allegaert K, Kearns GL: Developmental changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Clin Pharmacol 58 (supplement 10):S10–S25, 2018. doi: 10.1002/jcph.1284
2. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE: Developmental pharmacology--drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 349(12):1157–1167, 2003. doi:10.1056/NEJMra035092
Распределение
Объем распределения лекарственных препаратов у детей изменяется с возрастом. Эти возрастные изменения обусловлены изменениями состава тела (особенно внеклеточного пространства и общего содержания воды в организме), связывания с белками плазмы и присущими лекарственному препарату характеристиками (например, растворимостью в воде или липидах, ионизацией).
Детям младшего возраста необходимы более высокие дозы (на 1 кг массы тела) водорастворимых препаратов, поскольку вода составляет больший процент от массы их тела (см. рисунок ). И наоборот, с возрастом детям требуются более низкие дозы водорастворимых лекарственных средств для предотвращения токсического действия, поскольку объем экстрацеллюлярной жидкости снижается. Кроме того, доказано, что дети с ожирением имеют значительно более высокий процент общего содержания воды в организме, объема тела, мышечной массы тела и жировой массы по сравнению с детьми без ожирения (1).
Изменения в составе тела при росте и старении
Adapted from Puig M: Body composition and growth. В Nutrition in Pediatrics, ed. 2, edited by WA Walker and JB Watkins. Hamilton, Ontario, BC Decker, 1996. |
Многие препараты связываются с белками (главным образом альбумином α1-кислым гликопротеином и липопротеинами); связывание с белками ограничивает распределение свободного лекарственного средства по всему телу. Концентрации альбумина и общего белка у новорожденных ниже, но достигают уровней взрослого человека в возрасте 10–12 месяцев. Снижение связывания с белками у новорожденных также обусловлено качественными различиями в связывающих белках (то есть присутствием фетального альбумина) и конкурентным связыванием с такими молекулами, как билирубин и свободные жирные кислоты, которые циркулируют в более высоких концентрациях у новорожденных и младенцев. Конечным результатом может быть повышение концентрации свободного лекарственного вещества, увеличение доступности препарата в местах расположения рецепторов, а также усиление фармакологических эффектов и более частое возникновение побочных эффектов при более низких концентрациях препарата.
Справочные материалы по распределению лекарственных препаратов
1. Vaughns JD, Conklin LS, Long Y, et al: Obesity and pediatric drug development. J Clin Pharmacol 58(5):650–661, 2018. doi: 10.1002/jcph.1054
Метаболизм и выведение
Метаболизм и элиминация лекарственных препаратов варьируют с возрастом и зависят от субстрата или препарата, но большинство лекарств (особенно фенитоин, барбитураты, анальгетики и сердечные гликозиды) имеют период полувыведения из плазмы в 2-3 раза больший у новорожденных, чем у взрослых.
Система ферментов цитохрома Р-450 (CYP450) в тонком кишечнике и печени является наиболее важной известной системой метаболизма лекарственных средств. Ферменты CYP450 инактивируют лекарственные препараты посредством:
Окисления, восстановления и гидролиза (фаза I метаболизма)
Гидроксилирования и конъюгации (фаза II метаболизма)
Активность этапа I метаболизма снижена у новорожденных, постепенно увеличивается к возрасту 6 месяцев, для некоторых препаратов превышает взрослые уровни в течение первых нескольких лет жизни, замедляется в подростковом возрасте и обычно достигает значений взрослых к концу полового созревания. Однако уровни метаболизма, характерные для взрослых, могут быть достигнуты для некоторых препаратов (например, барбитуратов, фенитоина) через 2–4 недели после рождения. Активность CYP450 также может быть индуцирована (снижением концентрации и эффекта препарата) или ингибирована (увеличением концентрации и действия) при одновременном применении лекарственных средств. Лекарственные взаимодействия между одновременно применяемыми препаратами могут привести к токсичности лекарственных средств при ингибировании активности CYP450 или к недостаточному уровню препарата при индукции активности CYP450. Диета также может влиять на развитие активности CYP450 у детей, о чем свидетельствуют различия в активности CYP1A2 и CYP3A4 у младенцев, получающих искусственное питание, по сравнению с младенцами, находящимися на грудном вскармливании (1). Почки, легкие и кожа также играют роль в метаболизме некоторых лекарственных средств, как и кишечные ферменты новорожденных, метаболизирующие препараты.
Фаза II метаболизма существенно варьируется в зависимости от субстрата. Созревание ферментов, ответственных за конъюгацию билирубина и парацетамола, отсрочено; энзимы, ответственные за конъюгацию морфина, полностью активны даже у недоношенных детей.
Метаболиты лекарственных препаратов выводятся преимущественно с желчью или мочой (то есть через почки). Выведение почками зависит:
От связывания с белками плазмы
Почечного кровотока
От скорости клубочковой фильтрации
Тубулярной секреции
Все эти факторы изменяются в течение первых 2 лет жизни. Почечный ток плазмы низкий при рождении (12 мл/мин) и достигает уровня взрослого человека 140 мл/мин к возрасту 1 г. Аналогично, скорость клубочковой фильтрации составляет 2-4 мл/мин при рождении (показатели ниже у недоношенных новорожденных), увеличивается до 8-20 мл/мин к 2-3 дням и достигает взрослых значений 120 мл/мин к 8-12 месяцам (2). Канальцевая секреция также созревает в течение первых нескольких лет жизни, и способность почечных канальцев секретировать электролиты и лекарственные препараты улучшается по мере роста ребенка, достигая взрослых значений к первому году жизни.
Справочные данные по метаболизму и элиминации
1. Blake JB, Abdel-Rahman SM, Pearce RE, et al: Effect of diet on the development of drug metabolism by cytochrome P-450 enzymes in healthy infants. Pediatr Res 60(6):717–723, 2006. doi: 10.1203/01.pdr.0000245909.74166.00
2. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE: Developmental pharmacology--drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 349(12):1157–1167, 2003. doi:10.1056/NEJMra035092
Дозирование препаратов
Вследствие вышеупомянутых факторов дозировка препарата у детей в возрасте < 12 лет часто зависит как от возраста, массы тела, так и от одного и другого. Такой подход является практическим, но не идеальным. Даже в популяции людей схожего возраста и веса потребности в лекарственных препаратах могут различаться из-за различий в созревании процессов всасывания, распределения, метаболизма и выведения. Таким образом, когда это практически возможно, коррекция дозы должна основываться на концентрации препарата в плазме крови (учитывая, что концентрация препарата в плазме может не отражать его концентрацию в органе-мишени). К сожалению, данные коррективы не выполнимы для большинства препаратов. Тем не менее в США из-за принятия "Закона о лучших лекарственных средствах для детей" от 2001 года и "Закона об объективных исследованиях у детей" от 2003 года (оба закона стали постоянно действующими в 2012 году [1]) более полная педиатрическая информация о дозировке, фармакокинетике и безопасности доступна для более чем 900 препаратов для использования у детей (2).
Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование - это математический метод, который использует известные принципы биохимии и физиологии, чтобы предсказать, как препарат будет всасываться, распределяться, метаболизироваться и выводиться. Результаты такого моделирования могут помочь в принятии решения о том, следует ли, когда и как проводить клиническое исследование, а также могут помочь повысить безопасность и эффективность педиатрических клинических исследований.
Справочные материалы по дозированию лекарственных препаратов
1. Bourgeois FT, Kesselheim AS: Promoting pediatric drug research and labeling—Outcomes of legislation. N Engl J Med 381(9):875–881, 2019. doi: 10.1056/NEJMhle1901265
2.U.S. Food and Drug Administration (FDA): Best Pharmaceuticals for Children Act and Pediatric Research Equity Act status report (2020). Accessed June 4, 2025
