Овуляторная дисфункция

Многие врачи скорее предпочитают летрозол, ингибитор ароматазы, чем кломифен. Летрозол имеет гораздо более короткий период полураспада в плазме крови, чем кломифен. Данные свидетельствуют о том, что у женщин с ожирением и СПКЯ летрозол чаще вызывает овуляцию, чем кломифен, и что этот эффект может также наблюдаться у женщин с СПКЯ без ожирения (2). Нет никаких доказательств того, что летрозол является более эффективным, чем кломифен в качестве другой причины ановуляции помимо СПКЯ, но, по-видимому, он по крайней мере столь же эффективен.

Летрозол начинают принимать между 3-м и 5-м днем после начала менструального кровотечения. Первоначально женщины получают перорально 2,5 мг 1 раз/день в течение 5 дней. Если овуляция не происходит, то доза может увеличиваться на 2,5 мг в каждый цикл до максимальной дозы 7,5 мг.

Наиболее распространенными побочными эффектамилетрозола являются усталость и головокружение.

Беременным женщинам не следует назначать летрозол, потому что, теоретически, это может привести к врожденным дефектам развития половых органов.

Хроническую ановуляцию, не связанную с гиперпролактинемией, также можно лечить антиэстрогеном кломифен цитратом.

Применение кломифена наиболее эффективно, если причиной отсутствия овуляции является синдром поликистоза яичников (СПКЯ). Прием 50 мг кломифена перорально раз в деньки начался между 3-м и 5-й день после начала кровотечения; кровотечения могут возникать спонтанно или быть индуцированными (например, синдром отмены прогестина). Прием кломифена продолжался в течение 5 дней. Овуляция обычно отмечается на 5–10 день (в среднем на 7 день) после последнего дня приема кломифена; если овуляция наступает, то следующая менструация отмечается через 35 дней после индуцированного кровотечения.

Если менструация не начинается, проводится тест на беременность. Если женщина не беременна, цикл лечения повторяют. Суточная доза может быть увеличена до 50 мг в каждый цикл до максимальной дозы 200 мг, необходимой, чтобы вызвать овуляцию. Лечение можно продолжать при необходимости в течение 4 овуляторных циклов. Большинство женщин, которые забеременели делают это к четвертому циклу, в котором происходит овуляция. Овуляция происходит у 75–80% женщин, подвергшихся лечению кломифеном, но частота наступления беременности составляет не более 40–50% (3).

Неблагоприятные эффекты приема кломифена включают вазомоторные приливы (10%), вздутие живота (6%), нагрубание молочных желез (2%), тошноту (3%), симптомы нарушения зрения (1–2%), головные боли (1–2%). Многоплодная беременность (преимущественно двойня) встречается в 5% случаев и синдром гиперстимуляции яичников – в ≤ 1% случаев. Достаточно часто развиваются кисты яичников. Предположение о наличии связи между приемом кломифена> 12 циклов и раком яичников не было подтверждено.

Беременным женщинам не следует назначать кломифен, потому что, теоретически, это может привести к врожденным дефектам развития половых органов.

Пациенткам с СПКЯ можно также назначить дополнительно метформин (750–1000 мг перорально 2 раза в день), что способствует индукции овуляции, особенно если пациентка инсулин-резистентна, как многие пациентки с СПКЯ. Однако, монотерапия кломифеном более эффективна, чем метформином, и почти так же эффективна, как комбинированная терапия метформином и кломифеном (4). Метформин не является терапией первой линии для женщин с СПКЯ, которые хотят забеременеть.

Для всех женщин с овуляторной дисфункцией, не реагирующей на летрозол или кломифен, можно использовать человеческие гонадотропины (то есть препараты, содержащие очищенный или рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон [ФСГ] и переменные количества лютеинизирующего гормона [ЛГ]). Доступными являются несколько лекарственных форм с одинаковой эффективностью для внутримышечного и подкожного введения; они, как правило, содержат 75 ME активного ФСГ в комбинации с активным ЛГ или без него. Обычная схема приема – 1 раз/день, с 3–5 дня после индуцированного или спонтанного кровотечения; в идеале они стимулируют созревание 1–3 фолликулов, выявляемых с помощью ультрасонографии в течение 7–14 дней.

Овуляция обычно запускается при уровне хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) от 5000 до 10 000 МЕ внутримышечно после созревания фолликула; критерии для использования ХГЧ могут варьироваться, но, как правило, должен быть, по крайней мере, один фолликул диаметром > 16 мм. В качестве альтернативы для стимуляции овуляции у женщин с высоким риском синдрома гиперстимуляции яичников можно использовать агонист гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнВГ).

Хотя риск синдрома гиперстимуляции яичников у женщин с высоким риском ниже в случае примеенния агониста гонадотропин-высвобождающего гормона для стимуляции овуляции, безопаснее не вызывать овуляцию, если женщины подвергаются высокому риску синдрома гиперстимуляции яичников или многоплодной беременности. Факторы риска для этих проблем включают:

• Присутствие > 3 фолликулов > 16 мм в диаметре

• Уровни преовуляторного сывороточного эстрадиола 1500 пг/мл (или, возможно, > 1000 пг/мл) у женщин с несколькими небольшими овариальными фолликулами

При надлежащем использовании экзогенных гонадотропинов у > 95% женщин наступает овуляция, однако частота наступления беременности составляет всего 50% (5).

После терапии гонадотропинами 10–30% успешных беременностей являются многоплодными.

Синдром гиперстимуляции яичников развивается у 10–20% пациенток (6); яичники значительно увеличиваются в размерах, и объем интраваскулярной жидкости перемещается в брюшную полость, вызывая потенциально опасные для жизни асцит и гиповолемию. (См. также Американское общество репродуктивной медицины: профилактика и лечение умеренного и тяжелого синдрома гиперстимуляции яичников: рекомендации А (2016)).

Основные расстройства (например, гиперпролактинемия) также требуют лечения.

Если причиной расстройства является функциональная гипоталамическая аменорея, с целью индукции овуляции назначают ацетат гонадорелина — синтетический агонист ГнВГ в виде внутривенных инфузий. Болюсное введение дозы 2,5–5,0 мкг (пульс-дозы) каждые 60–90 минут является наиболее эффективным лечением. Ацетат гонадорелина (в РФ не зарегистрирован) редко служит причиной наступления многоплодной беременности.

Поскольку гонадорелин больше не доступен в Соединенных Штатах, первым препаратом, используемым для лечения функциональной гипоталамической аменореи, является летрозол или кломифен, за которым следуют экзогенные гонадотропины, если индукция овуляции любым из пероральных препаратов не увенчалась успехом.

1. 1. Teede HJ, Tay CT, Laven JJE, et al. Recommendations From the 2023 International Evidence-based Guideline for the Assessment and Management of Polycystic Ovary Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(10):2447-2469. doi:10.1210/clinem/dgad463

2. 2. Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, et al: Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 371:119-129, 2014. doi:10.1056/NEJMoa1313517

3. 3. Gysler M, March CM, Mishell DR Jr, Bailey EJ: A decade's experience with an individualized clomiphene treatment regimen including its effect on the postcoital test. Fertil Steril 37(2):161-167, 1982. doi:10.1016/s0015-0282(16)46033-4

4. 4. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, et al: Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 356 (6):551–566, 2007. doi: 10.1056/NEJMoa063971

5. 5. White DM, Polson DW, Kiddy D, et al. Induction of ovulation with low-dose gonadotropins in polycystic ovary syndrome: an analysis of 109 pregnancies in 225 women. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(11):3821-3824. doi:10.1210/jcem.81.11.8923819

6. 6. Schirmer DA 3rd, Kulkarni AD, Zhang Y, Kawwass JF, Boulet SL, Kissin DM. Ovarian hyperstimulation syndrome after assisted reproductive technologies: trends, predictors, and pregnancy outcomes. Fertil Steril. 2020;114(3):567-578. doi:10.1016/j.fertnstert.2020.04.004