Прионные заболевания – это прогрессирующие, неизлечимые дегенеративные заболевания нервной системы с летальным исходом.
Наиболее распространенные типы прионных заболеваний поражают нервную ткань и известны как трансмиссивные губчатые энцефалопатии. Они включают:
Болезнь Крейтцфельда–Якоба (БКЯ), прототипный вариант (как правило, спорадический);
Вариантная БКЯ (ВБКЯ; приобретенная при употреблении в пищу говядины, зараженного прионами)
Вариабельная протеаза-чувствительная прионопатия (VPSPr; спорадическая)
Синдром Герстманна–Штройсслера–Шейнкера (ГШШ; наследственный);
Фатальная бессонница (ФБ, включает спорадическую и наследственную форму)
Куру (приобретенная в результате ритуального каннибализма)
Недавно идентифицированным типом является прионовая болезнь, связанная с диареей и автономной нейропатией, которая также наследственная.
Прионные болезни возникают в результате структурного изменения нормального поверхностного мембранного белка, который называют клеточным прионным белком (РгРC), точная функция которого неизвестна. Белки прионов с неправильной конформацией называются прионами или скрепи PrP (PrPSc от названия прототипической прионной болезни овец).
Прионы (PrPSc) являются патогенными и трансмиссивными. Они вызывают прионную болезнь благодаря
Ауторепликации: PrPSc индуцирует конформационные превращения PrPC, с созданием дубликатов PrPSc, которые при цепной реакции вызывают дальнейшее превращение PrPC в PrPSc. Этот процесс преобразования прионного белка PrPSc распространяется на различные области головного мозга.
Вызывая гибель нейронов
Нормальный PrPC растворим в воде и чувствителен к протеазам. Однако значительная часть PrPSc нерастворима в воде и обладает выраженной устойчивостью к деградации протеазами (подобно бета-амилоиду при болезни Альцгеймера, с которым сходен PrPSc), что приводит к его медленному, но неумолимому внутриклеточному накоплению и гибели нейронов. Постепенное накопление прионов вызывает глиоз и характерные вакуолярные (спонгиформные) гистологические изменения, приводящие к развитию деменции и другим видам неврологических расстройств. Симптомы и признаки приобретенной прионной болезни формируются на протяжении многих месяцев и лет после первоначального заражения PrPSc.
Прионные заболевания следует рассматривать у всех пациентов с быстрым нейродегенеративным состоянием.
Механизм передачи прионных заболеваний
Возникает прионная болезнь
Спорадически (по-видимому, начинаясь спонтанно, без известной причины)
Вследствие генетического наследования (семейные)
Через инфекционную передачу
Спорадические прионные заболевания являются наиболее распространенными, с ежегодной заболеваемостью во всем мире около 1–2 случаев на миллион человек (1). Механизм образования PrPSc неизвестен, хотя маловероятно, что это связано с соматическими мутациями в гене PrP (мутации PRNP) (2).
Семейные прионные заболевания вызваны дефектами в гене PrP (PRNP), который содержится в коротком плече хромосомы 20 (3). Мутации, вызывающие прионные заболевания, почти все являются аутосомно-доминантными; т. е. они вызывают заболевание, когда унаследованы только от одного родителя. Пенетрантность является вариабельной, т.е., в зависимости от типа мутации, вариабельный процент носителей мутации имеет клинические признаки заболевания в течение их жизни.
Существует более 50 мутаций. Различные генные дефекты вызывают разные виды прионных заболеваний, которые включают
Заболевания со смешанными признаками болезни Крейтцфельда-Якоба (англ. CJD) и болезни Герстманна-Штреусслера-Шейнкера (англ. GSS)
Заболевания, клинически отличающиеся от других прионных болезней, такие как прионная болезнь, ассоциированная с диареей и вегетативной нейропатией
На сегодняшний день исследователи выявили только одну мутацию, вызывающую семейную фатальную инсомнию (ССБИ/FFI).
Мутации гена PRNP изменяют аминокислотную последовательность PrPC, приводя к неправильной конформации белка и образованию белка PrPSc. Небольшие аномалии в определенных кодонах (так называемые полиморфизмы, нуклеотидные последовательности, которые являются строительными блоками генов), которые сами по себе не вызывают заболевания, могут определять преобладающие симптомы и скорость прогрессирования заболевания при семейных и других прионных заболеваниях (4).
Инфекционно передаваемые прионные заболевания являются редкими. Они могут передаваться
От человека к человеку: ятрогенно, при пересадке органов и тканей, при использовании загрязненных нейрохирургических инструментов, при переливании крови (редко; только вБКЯ) или при каннибализме (куру)
От животного к человеку: после употребления зараженного мяса (вБКЯ)
Для прионных болезней нет подтвержденных данных, насколько заразен случайный контакт человека с человеком.
Прионные болезни встречаются у многих млекопитающих (например, норок, лосей, оленей, кошек, коз, верблюдов, домашних овец и крупного рогатого скота) и могут передаваться между видами через пищевую цепь. Тем не менее, передача от животных к человеку наблюдается только при вБКЯ, после того как люди употребляли говядину, полученную от крупного рогатого скота, больного губкообразной энцефалопатией крупного рогатого скота (ГЭКРС или коровьего бешенства).
В большинстве штатов США, а также в Канаде, Южной Корее, Норвегии, Финляндии и Швеции (3) существуют опасения, что хроническая изнуряющая болезнь (CWD) — прионное заболевание лосей и оленей — может передаваться людям, которые охотятся на зараженных животных, разделывают их туши или употребляют их мясо в пищу. Исследования показывают, что межвидовые барьеры могут ослабевать, когда CWD передается от животного к животному несколько раз (как это может происходить в дикой природе или путем вторичного пассажа через продуктивных животных) или когда штаммы CWD изменяются, что может повышать вероятность передачи CWD человеку (5, 6).
Справочные материалы по механизмам передачи
1. Maddox RA, Person MK, Blevins JE, et al. Prion disease incidence in the United States: 2003-2015. Neurology. 2020;94(2):e153-e157. doi:10.1212/WNL.0000000000008680
2. McDonough GA, Cheng Y, Morillo KS, et al. Neuropathologically directed profiling of PRNP somatic and germline variants in sporadic human prion disease. Acta Neuropathol. 2024;148(1):10. Published 2024 Jul 24. doi:10.1007/s00401-024-02774-2
3. Appleby BS, Shetty S, Elkasaby M. Genetic aspects of human prion diseases. Front Neurol. 2022;13:1003056. Published 2022 Oct 5. doi:10.3389/fneur.2022.1003056
4. Pocchiari M and Manson J: Human Prion Diseases. In Handbook of Clinical Neurology, edited by M Pocchiari, and J Manson. New York, Elsevier, 2018, vol 153, pp. 2–498.
5. Barria MA, Telling GC, Gambetti P, et al. Generation of a new form of human PrPSc in vitro by interspecies transmission from cervid prions. J Biol Chem. 286(9):7490–7495, 2011. doi: 10.1074/jbc.M110.198465
6. Osterholm MT, Anderson CJ, Zabel MD, Scheftel JM, Moore KA, Appleby BS. Chronic Wasting Disease in Cervids: Implications for Prion Transmission to Humans and Other Animal Species. mBio. 2019;10(4):e01091-19. Published 2019 Jul 23. doi:10.1128/mBio.01091-19
Лечение прионных заболеваний
Поддерживающая терапия
Не существует методов лечения прионных болезней. Лечение носит поддерживающий характер (1).
Следует поощрять пациентов для подготовки передачи другому лицу прав по принятию важных медицинских решений в случае утраты дееспособности (например, предпочтительный уход за пожилыми и неизлечимо больными людьми) вскоре после диагностирования болезни. Рекомендуется хосписная помощь.
Для членов семьи пациентов с семейной прионной болезнью может быть рекомендовано генетическое консультирование (2).
Справочные материалы по лечению
1. Appleby BS, Yobs DR. Symptomatic treatment, care, and support of CJD patients. Handb Clin Neurol. 2018;153:399-408. doi:10.1016/B978-0-444-63945-5.00021-0
2. Goldman JS, Vallabh SM. Genetic counseling for prion disease: Updates and best practices. Genet Med. 2022;24(10):1993-2003. doi:10.1016/j.gim.2022.06.003
Профилактика прионных заболеваний
Люди не должны употреблять в пищу животных, которые, как известно или предположительно, заражены прионной болезнью.
Прионы устойчивы к стандартным методам дезинфекции и могут представлять опасность для хирургов, патологоанатомов или медицинских техников, работающих с зараженными тканями или инструментами, а также для других пациентов, при лечении которых будут использоваться эти загрязненные прионами инструменты.
Заражение можно предупредить, соблюдая меры предосторожности при работе с инфицированными тканями и используя соответствующие методики для очистки контаминированного инструментария. Рекомендуется одна из следующих процедур:
Обработка паром в автоклаве при 132° С в течение 1 часа
Погружение в 1 Н (нормальный) раствор гидроксида натрия или 10% раствор гипохлорита натрия на 1 час
