Лейкоцитарные антигены человека (ЛАЧ)

Система человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) (главный комплекс гистосовместимости [МНС] человека) является важной частью иммунной системы и контролируется генами, расположенными на коротком плече 6-й хромосомы. Гены HLA кодируют молекулы клеточной поверхности (т. е. MHC), которые специализируются на презентации антигенных пептидов Т-клеточному рецептору (TCR) на Т-клетках. Таким образом, молекулы МНС играют важную роль в иммунном распознавании и ответе, позволяя Т-клеткам обнаруживать патогены и реагировать на них. Аберрантная презентация аутоантигенов молекулами МНС может привести к нарушению иммунной толерантности, что приводит к развитию некоторых аутоиммунных заболеваний (например, сахарного диабета 1 типа, целиакии). (См. также Обзор иммунной системы (Overview of the Immune System)).

Презентирующие антиген (АГ) молекулы МНС подразделяют на 2 основных класса:

• Молекулы МНС класса I

• Молекулы MHC класса II

Молекулы MHC I класса представляют собой трансмембранные гликопротеины, присутствующие на поверхности всех ядерных клеток. Интактные молекулы класса I состоят из тяжелой цепи альфа (α), связанной с молекулой бета-2-микроглобулина (β2m). Тяжелая цепь состоит из 2 связанных пептидных доменов, иммуноглобулин(lg)-подобного участка и трансмембранного сегмента с цитоплазматическим хвостом. Субъединица тяжелой цепи молекулы I класса кодируется генами локусов HLA-A, HLA-B и HLA-C (хромосома 6), тогда как ген, кодирующий субъединицу легкой цепи (β2m), расположен на хромосоме 15 (1). Т-лимфоциты, реагирующие на молекулы МНС I класса, экспрессируют молекулы CD8. Эти Т-клетки часто обладают цитотоксической функцией, требующей от них способности распознавать любую инфицированную клетку или опухолевую клетку.

Поскольку каждая ядерная клетка экспрессирует молекулы MHC I класса, все инфицированные или опухолевые клетки способны действовать как антигенпрезентирующие клетки для CD8 Т-клеток (CD8 связывается с неполиморфной частью тяжелой цепи I класса), если только клетки не подавляют экспрессию MHC I, что приводит к ускользанию от иммунного ответа (когда инфицированные или опухолевые клетки избегают распознавания иммунной системой). Некоторые гены MHC I класса кодируют неклассические (т.е. не связывающиеся с CD8) молекулы MHC, такие как HLA-G (экспрессирующийся в плаценте, где он функционирует как молекула иммунной контрольной точки для защиты плода от материнского иммунного ответа [2]) и HLA-E (который представляет пептиды определенным рецепторам на естественных клетках-киллерах [NK]) (3).

Молекулы МНС класса II обычно представлены только на "профессиональных" АГ-представляющих клетках (В-лимфоцитах, макрофагах, дендритных клетках, клетках Лангерганса), эпителиальных клетках тимуса и активированных (но не покоящихся) Т-лимфоцитах. Интерферон (ИФН)-гамма может индуцировать экспрессию молекул МНС II класса на большинстве ядросодержащих клеток. Молекулы МНС класса II состоят из 2-х полипептидных (альфа [α] и бета [β]) цепей; в каждой цепи имеется пептидсвязывающий участок, Ig-подобный участок и трансмембранный сегмент с цитоплазматическим хвостом. Обе полипептидные цепи кодируются генами HLA-DP, -DQ, or -DR областей 6-й хромосомы. Т-лимфоциты, реагирующие на молекулы MHC класса II, экспрессируют CD4 и часто являются Т-клетками-хелперами (Th).

Участок ГКГ класса III генома кодирует несколько молекул, важных для воспаления; они включают компоненты комплемента C2, C4 и фактор B; фактор некроза опухоли (ФНО)-альфа; лимфотоксин; и 3 белка теплового шока, которые помогают защитить клетки от стресса и поддерживать белковый гомеостаз.

Отдельные определенные с помощью серологического типирования антигены, кодируемые генами локусов класса I и II, имеют стандартные обозначения (например, HLA-A1, –B5, –C1, –DR1). Аллели, определенные с помошью ДНК-секвенирования, содержат в обозначении название гена, далее идет звездочка, потом цифры, обозначающие аллельную группу (часто соответствующую серологически выявленному антигену, кодируемому данным аллелем), потом – двоеточие и цифры, обозначающие данный аллель (например, А*02:01, DR1*01:03, DQA1*01:02). Иногда в обозначении аллеля имеются после двоеточия дополнительные цифры для обозначения аллельных вариантов, кодирующих идентичные белки, и после второго двоеточия добавлены цифры для обозначения полиморфизмов в интронах или же в 5' или 3' нетранслируемых областях (например, А*02:101:01:02, DRB1*03:01:01:02) (4).

Молекулы МНС класса I и II являются самыми иммуногенными антигенами и распознаются в процессе отторжения аллогенного трансплантата. Сильнейшей детерминантой является HLA-DR, затем идут HLA-В и -А. Три данные локуса поэтому и являются важнейшими при подборе подходящего (тканесовместимого) донора реципиенту.

Некоторые аутоиммунные нарушения связаны с определенными аллелями HLA — например (5):

• Болезнь Бехтерева и реактивный артрит — с HLA-B27

• Синдром Шегрена и аутоиммунный миозит — с HLA-DR3

• Системная красная волчанка (СКВ) с HLA-DR3 и HLA-DR15

• Синдром Бехчета — с HLA-B51

• Ревматоидный артрит с HLA-DR4

• Рассеянный склероз – с HLA-DR2

• Нарколепсия с HLA-DR2 и HLA-DQB1 * 06: 02

• Псориаз с HLA-C * 06: 02

• Сахарный диабет 1 типа с HLA-DQ2 и HLA-DQ8

• Болезнь Грейвса — с HLA-DR3

• Болезнь Хашимото — с HLA-DR11

• Целиакия с HLA-DQ2 и HLA-DQ8