Пангипопитуитаризмом называют синдромы эндокринной недостаточности, обусловленные частичным или полным выпадением всех функций передней доли гипофиза. Клиническая картина зависит от преобладания дефицита конкретного гормона. Диагностика требует применения визуализирующих методов исследования и определения уровней гипофизарных гормонов, как базальных, так и стимулированных в ходе различных провоцирующих тестов. Лечение зависит от причины, но обычно сводится к удалению опухоли с последующим заместительным назначением гормонов.
(Строение и функции гипофиза, а также взаимодействие между гипоталамусом и гипофизом рассматриваются в разделе Обзор эндокринной системы.)
Гипопитуитаризм подразделяется на:
Первичный: Вызванный нарушениями, которые влияют на гипофиз
Вторичный: Обусловленный нарушениями гипоталамуса
Различные причины первичного и вторичного гипопитуитаризма наведены в таблице Причины гипопитуитаризма.
Симптомы и признаки генерализованного гипопитуитаризма
Симптомы и признаки связаны с причиной гипопитуитаризма и с преобладанием дефицита конкретного гормона. Пангипопитуитаризм обычно развивается исподволь и не всегда осознается больными; иногда он возникает внезапно и проявляется отчетливо.
Чаще всего первой выпадает секреция гормона роста (ГР), затем – гонадотропинов и, наконец, тиреотропного гормона (ТТГ) и АКТГ. Дефицит вазопрессина (вызывающий дефицит аргинин-вазопрессина) редко встречается при первичных заболеваниях гипофиза, но часто встречается при поражениях ножки гипофиза и гипоталамуса. При пангипопитуитаризме снижена функция всех желез-мишеней.
Дефицит лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ) у детей приводит к задержке полового созревания. У женщин пременопаузального возраста развивается аменорея, снижается либидо, происходит регрессия вторичных половых признаков и возникает бесплодие. У мужчин развивается эректильная дисфункция и атрофия яичек, снижается либидо и наблюдается регрессия вторичных половых признаков; нарушается сперматогенез, что влечет за собой бесплодие.
Дефицит ГР может способствовать снижению энергии, аномальной конституции тела и дислипидемии, но обычно протекает бессимптомно и клинически не обнаруживается у взрослых. Результаты дефицита ГР у детей рассматриваются в другом разделе.
Дефицит ТТГ приводит к гипотиреозу, характеризующемуся одутловатостью лица, огрубением голоса, брадикардией и повышенной чувствительностью к холоду.
Дефицит АКТГ сопровождается надпочечниковой недостаточностью с сопутствующими ей слабостью, артериальной гипотензией и непереносимостью стресса и инфекций. Гиперпигментация, характерная для первичной надпочечниковой недостаточности, при дефиците АКТГ отсутствует. Дефицит АКТГ не приводит к гипонатриемии или гиперкалиемии, как это происходит при первичной надпочечниковой недостаточности, так как ренин-ангиотензин-альдостероновая система остается незатронутой.
Повреждения гипоталамуса, приводящие к пангипопитуитаризму, могут затрагивать и центры регуляции аппетита, вызывая синдром, напоминающий нервную анорексию, а иногда – гиперфагию с массивным ожирением.
Синдром Шиена, возникающий у женщин после родов, обусловлен некрозом гипофиза вследствие гиповолемии и шока, которые развиваются в ближайшем послеродовом периоде. В этих случаях лактация после родов отсутствует, и больные могут предъявлять жалобы на истощение и облысение лобка и подмышек.
Апоплексия гипофиза проявляется симптомокомплексом, обусловленным кровоизлиянием в гипофиз или (что чаще) гипофизарную опухоль. Острые симптомы включают резкую головную боль, одеревенелость шеи, лихорадку, нарушение полей зрения и паралич глазодвигательных нервов. Развивающийся отек может приводить к сдавливанию гипоталамуса, сонливости или коме. Гипопитуитаризм той или иной степени может проявляться внезапно и сопровождаться сосудистым коллапсом из-за дефицита АКТГ и кортизола. В ЦСЖ часто обнаруживают кровь; геморрагический инфаркт гипофиза подтверждается МРТ.
Диагностика генерализованного гипопитуитаризма
МРТ или КТ
Уровень гормонов гипофиза: ТТГ, пролактин, ЛГ, ФСГ,
Уровень гормонов поражаемого органа: уровни свободного тироксина (T4), тестостерона (у мужчин) или эстрадиола (у женщин) и кортизола плюс провокационное тестирование гипофизарно-надпочечниковой оси
Иногда другие провокационные тесты
Клинические проявления часто неспецифичны, и окончательный диагноз следует устанавливать до того, как обрекать больного на пожизненную заместительную гормональную терапию. Дисфункцию гипофиза следует отличать от нервной анорексии, хронической болезни печени, дистрофической миотонии, полигландулярной аутоиммунной патологии и поражения других эндокринных желез (см. таблицу Дифференцирование генерализованного гипопитуитаризма от других отдельных нарушений) . Одновременное снижение функции нескольких эндокринных желез придает клинической картине особенную сложность. Структурные аномалии гипофиза и дефицит гормонов должны выявляться с помощью визуализирующих методов и лабораторных исследований.
Методы визуализации
Необходимо использовать КТ высокого разрешения или МРТ с контрастным веществом (для исключения таких структурных изменений, как аденомы гипофиза). Аппаратурой для позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) располагают лишь немногие специализированные центры и это исследование проводится редко. При отсутствии современного оборудования для нейробиологических исследований изображение турецкого седла можно получить с помощью простой конусной рентгенографии; такое исследование позволяет обнаружить макроаденомы гипофиза с диаметром >10 мм. Церебральная ангиография показана только в тех случаях, когда перечисленные выше методы позволяют предположить периселлярные сосудистые аномалии или аневризмы.
Лабораторные исследования
Прежде всего следует проверить, имеется ли дефицит ТТГ и АКТГ, так как оба эти состояния могут угрожать жизни пациента. Тесты на определение дефицита других гормонов также рассматриваются в другом разделе. Динамическое или провокационное тестирование функции гипофиза проводится редко, за исключением случаев оценки надпочечниковой недостаточности с помощью короткого стимуляционного теста с АКТГ и тестирования для диагностики дефицита ГР. Агенты, используемые во многих тестах, включая тиреолиберин, соматолиберин, кортикотропин-релизинг-фактор и гонадолиберин отсутствуют, либо доступны в ограниченном количестве. Тест на толерантность к инсулину при оценке недостаточности надпочечников и дефиците ГР использовался реже из-за противопоказаний, потребности в тщательном наблюдении за пациентом и замены другими более благоприятными агентами. Анализы, использовавшиеся ранее включены сюда для справки.
Необходимо определять концентрации свободного T4 и ТТГ. Уровень ТТГ обычно неадекватно низкий или нормальный по сравнению с низким уровнем циркулирующего Т4. Наиболее распространенным проявлением центрального гипотиреоза является паттерн нормального уровня ТТГ с низким уровнем свободного T4. Повышенный же уровень ТТГ при сниженном содержании свободного T4 указывает на первичную патологию щитовидной железы.
Синтетический тиротропи рилизинг гормон (ТРГ), введенный внутривенно в дозе от 200 до 500 мкг в течение 15-30 сек, может быть полезен при дифференциации пациентов с гипоталамической и гипофизарной дисфункцией, хотя такое исследование проводится нечасто из-за отсутствия коммерческой доступности. Уровень ТТГ в сыворотке обычно определяют на 0, 20 и 60 минут после введения ТРГ. Если функция гипофиза не нарушена, содержание ТТГ должно превысить > 5 мМЕ/л, достигая пика через 30 минут после инъекции. Для патологии гипоталамуса характерен более поздний подъем уровня ТТГ. Однако, у некоторых пациентов с первичной патологией гипофиза также наблюдается поздний подъём.
Определение уровня АКТГ в сыворотке крови не помогает при постановке диагноза дефицита АКТГ. Аналогичным образом, уровень кортизола в сыворотке крови сам по себе не является надежным показателем функции гипофизарно-адреналовой оси, хотя очень низкий уровень кортизола в сыворотке крови утром (< 3,5 мкг/дл [96,6 нмоль/л] между 7:30 и 9:00 утра) убедительно свидетельствует о дефиците кортизола. Следует провести один из нескольких провокационных тестов, за исключением случаев, когда показатель утреннего уровня > 18 мкг/дл [500 нмоль/л], полученный с использованием поликлонального радиоиммуноанализа, или показатель утреннего уровня > 15 мкг/дл (415 нмоль/л), полученный с использованием анализа на моноклональные антитела или жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС), исключает надпочечниковую недостаточность.
Короткий стимуляционный тест с АКТГ, применяемый для выявления дефицита кортизола, безопасен и менее трудоемок, чем тест толерантности к инсулину. При проведении короткого теста стимуляции АКТГ синтетический АКТГ вводят внутривенно/внутримышечно в дозе 250 мкг (стандартная доза для теста) или внутривенно в дозе 1 мкг (низкодозовый тест), после чего измеряют уровень содержания кортизола в крови (сразу перед началом проведения теста, через 30 и 60 минут после приема синтетического АКТГ). Уровень кортизола должен значительно возрастать; пиковый показатель < 18 мкг/дл (500 нмоль/л), полученный с использованием поликлональных анализов, или < 15 мкг/дл (414 нмоль/л), полученный с помощью анализа на моноклональные антитела или ЖХ-МС/МС, является аномальным. Тем не менее, короткий тест стимуляции АКТГ является аномальным при вторичной недостаточности кортизола только тогда, когда тест проводится по крайней мере через 2-4 недели после начала дефицита; до этого времени надпочечники еще не атрофировались и остаются чувствительными к экзогенному АКТГ.
Инсулинотолерантный тест считается наиболее точным методом оценки резерва АКТГ (также как и ГР), но из-за ряда условий при его проведении данный тест следует назначать лишь тем пациентам, в крови которых уровень кортизола поднимается незначительно при проведении короткого теста стимуляции АКТГ (если требуется подтверждение) или при необходимости проведения теста в течение 2-4 недель после возможного повреждения гипофиза. Обычный инсулин в дозе 0,1 ЕД/кг массы тела вводится внутривенно в течение 15–30 секунд, после чего берутся образцы венозной крови для определения исходных уровней гормона роста, кортизола и глюкозы (до введения инсулина) и через 20, 30, 45, 60 и 90 минут после его введения. Если содержание глюкозы падает до < 40 мг/дл (< 2,22 ммоль/л) или возникают симптомы гипогликемии, то концентрация кортизола должна возрасти на > 7 мкг/дл (> 193 нмоль/л) или до > 18 мкг/дл (> 500 нмоль/л). (ВНИМАНИЕ: Этот тест опасен для больных с тяжелым доказанным пангипопитуитаризмом или сахарным диабетом, а также для пожилых людей, и противопоказан при поражении коронарных артерий или эпилепсии. Во время теста должен присутствовать медицинский работник. Обычно встречаются только преходящая потливость, тахикардия и нервозность. Если пациент жалуется на учащенное сердцебиение, потерю сознания или судороги, тест следует немедленно прекратить и предполагаемую гипогликемию следует лечить путем внутривенного введения глюкозы.
Ни короткий тест стимуляции АКТГ, ни тест на толерантность инсулина сами по себе не позволяют разграничить первичную (болезнь Аддисона) и вторичную (гипофизарную) надпочечниковую недостаточность. Способы разграничения этих состояний и оценки функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы рассматриваются в рубрике Аддисонова болезнь.
Тест на кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ) проводится для выявления первичной, вторичной (гипофизарной) или третичной (гипоталамической) надпочечниковой недостаточности. КРГ 1 мкг/кг вводят внутривенно путем быстрой инъекции. 1 мкг/кг, а уровни АКТГ и кортизола в сыворотке определяют за 15 минут до этого, затем непосредственно перед введением КРГ и через 15, 30, 60, 90 и 120 минут после его введения. К побочным эффектам относятся временная гиперемию, металлический привкус во рту, а также незначительная кратковременная гипотония. Использование этого теста ограничено стоимостью и доступностью КРГ. Простота применения короткого теста стимуляции АКТГ в значительной степени заменила этот тест.
Регулярное измерение уровней пролактина. Уровень пролактина определяют обычным способом, а при больших опухолях гипофиза, даже если они не секретируют пролактин, уровень этого гормона часто в 5 раз превышает норму. Опухоль сдавливает ножку гипофиза, препятствуя поступлению в него дофамина, который ингибирует синтез и секрецию пролактина. У пациентов с такой гиперпролактинемией часто снижена секреция гонадотропных гормонов и имеет место вторичный гипогонадизм.
Уверенно судить о наличии гипопитуитаризма по базальным уровням ЛГ и ФСГ легче всего у женщин после наступления менопаузы (в отсутствие использования экзогенных эстрогенов), так как в норме концентрация гонадотропинов в крови у них должна быть повышенной (> 30 м единиц/мл [> 30 МЕ/л]). У женщин в пременопаузе, анамнез, касающийся информации о менструациях, имеет более важную роль в определении функции гипофиза, чем измерение уровня гонадотропинных гормонов. У других пациентов с пангипопитуитаризмом уровни гонадотропинов обычно снижены, но могут и не выходить за пределы нормальных колебаний. Уровни обоих гормонов должны увеличиваться в ответ на введение синтетического гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в дозе 100 мкг внутривенно, при этом уровень ЛГ достигает пика примерно через 30 минут, а ФСГ – через 40 минут после введения ГнРГ, но нормальное повышение уровня ЛГ и ФСГ в ответ на введение ГнРГ варьирует. Однако при дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы реакция на ГнВГ может быть не только сниженной или отсутствовать, но и нормальной. С помощью теста с экзогенным ГнВГ отличить первичную гипофизарную патологию от первичной гипоталамической невозможно. Динамическое тестирование гонадной оси редко показано взрослым и редко помогает выявить дефицит гормонов гонадной оси и задержку полового созревания у подростков. ГнВГ также не является широко доступным коммерчески.
Скрининг на дефицит ГР у взрослых не рекомендуется, если нет подозрений на повреждение гипофиза вследствие травмы, хирургического вмешательства или лучевой терапии и лечения ГР (например, для необъяснимой сниженной энергии и качества жизни у пациентов с гипопитуитаризмом, у которых другие гормоны были полностью заменены). При недостаточности ≥ 2 других гипофизарных гормонов следует заподозрить и дефицит ГР но может присутствовать изолированно у пациентов, получающих лечение от гипофизарных образований. Дефицит ГР, скорее всего, присутствует у пациентов с ≥ 3 другими гипофизарными недостаточностями и низким уровнем инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) в сыворотке. Поскольку уровень ГР колеблется в зависимости от времени суток и других факторов и его показатели трудно интерпретировать, используются показатели ИФР-1, которые отображают содержание ГР: низкий уровень указывает на недостаточность ГР, хотя нормальный уровень ИФР-1 тоже этого не исключает. Может потребоваться провокационный тест на секрецию ГР.
Лечение генерализованного гипопитуитаризма
Заместительная гормональная терапия
Устранение причины (например, удаление опухоли)
Для заместительной терапии применяют гормоны желез-мишеней, функция которых при гипопитуитаризме снижена (см. данный и другие разделы Руководства).
Лечение взрослых с дефицитом ГР начинают с низкой дозы ГР 1 раз в день (0,3 мг подкожно для женщин, 0,2 мг для мужчин и 0,1 мг для пожилых пациентов) и титруют для достижения среднего уровня ИФР-I в сыворотке. Преимущества лечения включают улучшение энергии и качества жизни, улучшение липидного профиля, снижение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, увеличение мышечной массы тела и снижение жировой массы тела. У мужчин с пангипопитуитаризмом, которых лечили ГР, смертность снижается до уровня, сопоставимого с уровнем смертности лиц, не болеющих гипопитуитаризмом, а умерших в связи с возрастом. У женщин с пангипопитуитаризмом, получающих лечение гормоном роста, показатели смертности снижаются, но не достигают нормального уровня.
При апоплексии гипофиза, если из-за сдавливания гипоталамуса остро развивается нарушение полей зрения или паралич глазодвигательных мышц или если сонливость переходит в кому, показано немедленное хирургическое вмешательство. В отдельных случаях достаточно использовать высокие дозы кортикостероидов и проводить обычные поддерживающие мероприятия, но, как правило, требуется неотложная транссфеноидальная декомпрессия опухоли.
Хирургическое вмешательство и лучевая терапия может сопровождаться утратой функций другого гормона гипофиза. Пациенты, получавшие лучевую терапию, могут медленно терять эндокринную функцию в течение многих лет. Поэтому гормональный статус после лечения следует проверять достаточно часто, предпочтительно через 3 и 6 месяцев, а затем ежегодно, после чего как минимум через 10 лет и желательно через 15 лет после проведения лучевой терапии. Проверять следует по меньшей мере функцию щитовидной железы и надпочечников. В дальнейшем у больных могут развиться нарушения зрения, связанные с фиброзом в области перекреста зрительных нервов. Поэтому в первые 10 лет, особенно при сохранении остаточной опухолевой ткани, необходимо не реже 1 раза в 2 года оценивать состояние турецкого седла и проверять поля зрения.
