Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

honeypot link
Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Синдром Кушинга

Авторы:

Ashley B. Grossman

, MD, University of Oxford; Fellow, Green-Templeton College

Проверено/пересмотрено май 2022
Вид
Ресурсы по теме

Синдром Кушинга – это сочетание клинических симптомов, вызванных хроническим повышением уровня кортизола или родственных ему кортикостероидов в крови. Болезнь Кушинга – это синдром Кушинга, причиной которого служит избыточная гипофизарная продукция адренокортикотропного гормона (АКТГ), как правило, обусловленная аденомой гипофиза. Типичные симптомы и признаки включают лунообразное лицо и центральный типожирения, тонкие конечности и легко образующиеся синяки. Диагноз устанавливают на основании анамнестических данных о применении кортикостероидов или повышенного уровня и/или относительно автономного кортизола в сыворотке. Лечение зависит от этиологии заболевания.

Этиология синдрома Кушинга

Гиперфункция коры надпочечников бывает как зависимой от адренокортикотропного гомона (АКТГ-зависимой), так и АКТГ-независимой.

Причиной АКТГ-зависимого гиперкортицизма может быть:

АКТГ-независимая гиперфункция обычно появляется из-за

  • Терапевтическое применение кортикостероидов

  • Надпочечниковые аденомы или карциномы

Редкие причины АКТГ-независимой гиперфункции включают первичную пигментированную узловую дисплазию надпочечников (обычно у подростков) и двустороннюю макронодулярную гиперплазию (у пожилых пациентов).

Синдромом Кушинга называют клиническую картину проявлений избытка кортикостероидов, связанного с любыми причинами, а болезнью Кушинга – только гиперфункцию коры надпочечников, обусловленную избытком гипофизарного АКТГ. При болезни Кушинга почти всегда имеется небольшая аденома гипофиза Патология гипофиза У больных с поражением гипоталамо-гипофизарной системы обычно присутствуют некоторые сочетания следующих факторов: Симптомы и признаки новообразования: головные боли, изменения в аппетите, жажда... Прочитайте дополнительные сведения .

Симптомы и признаки синдрома Кушинга

Клинические проявления синдрома Кушинга включают:

  • Лунообразное лицо с плеторической внешностью

  • Центральный тип ожирения с видными надключичным и надшейными скоплениями жировой ткани (бычий горб)

  • Стрии фиолетового цвета (растяжки)

  • Обычно очень тонкие конечности и пальцы

Манифестация синдрома Кушинга

Характерна атрофия мышц и слабость. Кожа атрофирована, раны заживают плохо и легко образуются кровоподтеки. На животе можно обнаружить багровые стрии. Часто отмечаются артериальная гипертония, нефрокалькулез, остеопороз, нарушение толерантности к глюкозе, снижение сопротивляемости инфекциям, а также психические отклонения. Дети обычно отстают в росте.

У женщин возможны нарушения менструального цикла. Повышенная продукция андрогенов опухолями надпочечников может приводить у женщин к гирсутизму, височному облысению и другим проявлениям вирилизации.

Диагностика синдрома Кушинга

  • Определение уровня свободного кортизола в моче

  • Супрессивный тест с дексаметазоном

  • Уровни кортизола в сыворотке или в слюне в середине ночи

  • Определение уровня АКТГ плазмы; если он поддается определению – проведение провокационной пробы

Диагноз обычно предполагают на основании характерных симптомов и признаков. Подтверждение диагноза (и выяснение причины), как правило, требует гормональных исследований и применения визуализирующих методов.

Определение уровня свободного кортизола в моче

В некоторых центрах исследование начинается с 24-часового измерения свободного кортизола в моче, которое повышено > 120 мк/24 часа (> 331 нмоль/24 ч) почти у всех пациентов с синдромом Кушинга. У многих пациентов с уровнем свободного кортизола суточной мочи между 100 и 150 мкг/24 часа (276 и 414 нмоль/24 часа) имеется ожирение, депрессия или синдром поликистозных яичников, но не синдром Кушинга. Пределы нормы могут варьироваться в зависимости от анализа.

У пациента с подозрением на синдром Кушинга с сильно повышенным уровнем свободного кортизола в моче (в 4 раза > верхней границы нормы) данный диагноз почти наверняка подтвердится. Два-три нормальных показателя исключают диагноз. Несколько повышенные уровни, как правило требуют дальнейшего иccледования, как и в случае нормальных уровней, если при этом, согласно клиническим данным, высока вероятность заболевания.

Определяют также утренний базальный уровень кортизола в сыворотке крови (например, в 9 часов утра).

Супрессивный тест с дексаметазоном

Альтернативный подход к исследованию заключается в супрессивном тесте с дексаметазоном, при котором назначается 1, 1,5 или 2 мг дексаметазона перорально с 11 до 12 часов вечера, а уровень кортизола в сыворотке крови измеряется на следующий день с 8 до 9 часов утра. У большинства здоровых лиц его уровень составляет < 1,8 мкг/дл (< 50 нмоль/дл), тогда как при синдроме Кушинга этот показатель практически всегда выше. Более специфичным и равно чувствительным является тест с приемом 0,5 мг перорально дексаметазона каждые 6 часов в течение 2 дней (низкодозовый тест). Отсутствие снижения уровня кортизола в следствие введения небольших доз дексаметазона, как правило, подтверждает диагноз, если нет оснований подозревать аномальную абсорбцию или метаболизм дексаметазона.

Определение уровня кортизола в ночное время

При неоднозначных результатах теста для определения свободного кортизола в суточной моче и теста на подавление дексаметазона, пациента госпитализируют для определения уровня кортизола в сыворотке ночью, что дает больше оснований для определенного вывода. Можно также собирать пробы слюны для определения кортизола, сохраняя их дома в холодильнике. В норме уровень кортизола в сыворотке в ранние утренние часы (6.00–8.00) колеблется от 5 до 25 мкг/дл (138–690 нмоль/л), а к середине ночи постепенно снижается до < 1,8 мкг/дл (< 50 нмоль/л). При синдроме Кушинга содержание сывороточного кортизола в утренние часы иногда остается нормальным, но отсутствует обычное снижение его продукции в течение суток, так что в середине ночи концентрация кортизола в сыворотке превышает норму и его общая суточная продукция может быть повышена. Нормальные диапазоны уровня взятого в полночь кортизола в слюне варьируют в зависимости от анализа.

Ложная трактовка возможна при обнаружении повышенного уровня кортизола в сыворотке крови у пациентов с врожденно увеличенным содержанием кортикостероид-связывающего глобулина или у получающих эстрогены, но в этих случаях суточные изменения уровня кортизола остаются в пределах нормы.

Определение уровня АКТГ в плазме крови

Для выяснения причины синдрома Кушинга определяют уровень АКТГ. Если он остается неопределимым, как в базальных условиях, так и особенно после введения кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ), то это указывает на первичное поражение надпочечников. Высокий уровень АКТГ свидетельствует о гипофизарной причине или эктопическом начале. Если уровень АКТГ поддается определению, то с помощью провокационных проб можно отличить болезнь Кушинга от более редкого эктопического АКТГ-синдрома. В большинстве случаев болезни Кушинга введение большой дозы дексаметазона (2 мг перорально каждые 6 часов в течение 48 часов) снижает утренний (9:00) уровень кортизола > 50%, тогда как при эктопическом АКТГ-синдроме столь значительное снижение наблюдается редко. Наоборот, у большинства пациентов с болезнью Кушинга в ответ на введение человеческого или овечьего КРГ (внутривенно 100 мкг или 1 мкг/кг) уровень АКТГ возрастает на > 50%, а содержание кортизола – на 20%, тогда как при эктопическом АКТГ-синдроме такая реакция наблюдается очень редко (см. таблицу Диагностическое обследование при синдроме Кушинга Диагностическое обследование при синдроме Кушинга  Диагностическое обследование при синдроме Кушинга ).

Альтернативный способ выяснения локализации причины повышенного уровня АКТГ (более точный, но и более инвазивный) заключается в катетеризации обеих каменистых вен (по которым идет отток крови от гипофиза) с определением уровня АКТГ в пробах из этих вен, полученных через 5 минут после болюсного введения КРГ в дозе 100 мкг или 1 мкг/кг (человеческого или овечьего). Отношение уровня АКТГ в крови синусов к его уровню в периферической крови > 3 практически исключает диагноз эктопического АКТГ-синдрома; отношение < 3 требует продолжения поисков источника гиперсекреции АКТГ. Если КРГ недоступен, есть некоторые доказательства того, что десмопрессин в дозе 10 мкг может быть столь же эффективным.

Таблица

Визуализация

Если уровень АКТГ и провокационные тесты указывают на гипофизарную причину гиперкортицизма, применяют методы визуализации гипофиза; самые точные результаты дает МРТ с контрастным усилением, но некоторые микроаденомы визуализируются и с помощью КТ. Если же результаты обследования предполагают причину негипофизарного происхождения, используют КТ с высоким разрешением для исследования грудной клетки, области поджелудочной железы и надпочечников, сцинтиграфическое исследование или ПЭТ-сканирование с радиоактивным октреотидом или, желательно, с галлием-68 (DOTA-TATE ПЭТ-КТ), а иногда ПЭТ-сканирование с фтордезоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ-сканирование). Может потребоваться отбор проб из каменистого синуса для дифференциации гипофизарной продукции АКТГ от эктопической.

У детей с болезнью Кушинга опухоли гипофиза крайне малы и не визуализируются при МРТ. В этой ситуации особенно полезным оказывается забор проб крови из каменистых синусов. У беременных женщин во избежание облучения плода вместо КТ проводят МРТ.

Лечение синдрома Кушинга

  • Диета с большим содержанием белка и прием калийсодержащих препаратов (или калийсберегающих препаратов, таких как спиронолактон)

  • Ингибиторы надпочечников, такие как метирапон или кетоконазол и митотан (редко), или более новые препараты, такие как осилодростат и левокетоконазол

  • Хирургическая операция или лучевая терапия при гипофизарных, надпочечниковых или эктопических АКГТ-продуцирующих опухолях

  • Иногда аналоги соматостатина или агонисты дофамина, блокирующие секрецию АКТГ, либо антагонист глюкокортикоидных рецепторов мифепристон

Прежде всего необходимо поддерживать общее состояние больного диетой с большим содержанием белка и достаточным количеством калия. При тяжелых клинических проявлениях гиперкортизолизма возникает необходимость в блокаде секреции кортикостероидов, для чего назначают метирапон (в РФ не зарегистрирован) 250 мг–1 г перорально 3 раза в день или кетоконазол 400 мг перорально 1 раз в день (повышая до максимальной дозы 400 мг 3 раза в день). Скорее всего, действие кетоконазола более медленное, а иногда и гепатотоксичное. Альтернативными вариантами являются митотан и более новые препараты левокетоконазол и осилодростат, которые блокируют стероидогенез, или мифепристон, который является антагонистом рецепторов. Парентеральный этомидат (внутривенный анестетик, который также блокирует выработку кортизола) может спасти жизнь пациентам с скоротечно развивающимися симптомами; дается в виде внутривенной инфузии: начальная доза обычно составляет от 1 до 2 мг/час, увеличиваясь по мере необходимости, с частыми оценками уровня кортизола и соответствующей дозы титрования.

АКТГ-секретирующие опухоли гипофиза

АКТГ-продуцирующие опухоли гипофиза подлежат хирургическому удалению или разрушению с помощью лучевой терапии. Если опухоль не визуализируется, но имеются веские причины считать источником избытка АКТГ именно гипофиз, предпринимают попытку тотальной гипофизэктомии, особенно у пожилых пациентов. У более молодых пациентов можно применять высокоинтенсивное облучение гипофиза с дозой 45 Гр (Грей). Однако у детей облучение гипофиза может снижать секрецию гормона роста и иногда вызывает преждевременное половое созревание. В специализированных центрах может быть проведен однократный сеанс лучевой терапии сфокусированным лучом (радиохирургия). В качестве альтернативы можно использовать протонную терапию, если она доступна. Реакция на облучение иногда проявляется через несколько лет; у детей эффект наступает быстрее.

Исследования показывают, что в легких случаях персистирующего или рецидивирующего заболевания могут быть эффективны препараты, подавляющие секрецию АКТГ, в том числе аналог соматостатина пасиреотид и агонист дофамина каберголин. Однако значительным побочным эффектом пасиреотида является гипергликемия. Альтернативный подход заключается в применении блокатора рецепторов кортикостероидов мифепристона. Антагонист глюкокортикойдного рецептора мифепристон увеличивает содержание кортизола в сыворотке, но блокирует эффекты кортикостероидов и может вызвать гипокалиемию.

В случаях, когда радиотерапия противопоказана, а также при отсутствии эффекта операции, облучения или исследования гипофиза (с возможной аденомэктомией) у больных с гиперкортицизмом гипофизарного происхождения производят двустороннюю адреналэктомию. После такой операции необходима пожизненная заместительная терапия кортикостероидами.

Кортикостероид-секретирующие адренокортикальные опухоли

Опухоли коры надпочечников удаляют хирургически. Во время и после операции пациенту нужно вводить гидрокортизон, так как неопухолевая ткань коры за время болезни атрофируется и не функционирует. При доброкачественных аденомах можно выполнять лапароскопическую операцию. Многоузловая гиперплазия надпочечников может требовать двусторонней адреналэктомии. Даже при тотальной (предположительно) адреналэктомии у некоторых пациентов возникает функциональный рецидив.

Эктопические АКТГ-секретирующие опухоли

АКТГ-эктопический синдром лечат путем удаления эктопической опухоли, которая продуцирует АКТГ. Тем не менее, в некоторых случаях, опухоль является диссеминированной и не может быть удалена. Ингибиторы надпочечниковых ферментов, такие как метирапон по 500 мг перорально 3 раза в день (и в общей сложности до 6 г в день) или митотан по 0,5 г перорально 1 раз в день, увеличивая максимум до 3–4 г в день, обычно подавляют проявления тяжелых метаболических нарушений (например, гипокалиемия Гипокалиемия Гипокалиемия – снижение концентрации калия в сыворотке < 3,5 мЭкв/л (< 3,5 ммоль/л), обусловленное уменьшением его общих запасов в организме или патологическим его перемещением в клетки... Прочитайте дополнительные сведения ). При применении митотана возникает необходимость в приеме больших доз гидрокортизона или дексаметазона, иногда делает измерение продукции кортизола ненадежным. Также может развиться гиперхолестеринемия Кетоконазол (в дозах 400–1200 мг перорально ежедневно) также блокирует синтез кортикостероидов, хотя этот препарат обладает гепатотоксичностью и его прием может сопровождаться проявлениями аддисоновой болезни. Мифепристон также может быть полезен для лечения синдрома эктопической продукции АКТГ; однако, поскольку он блокирует действие кортизола, но не снижает его уровни в сыворотке, мониторинг его использования может быть проблемным. В экстренной ситуации парентеральное введение этомидата может вызвать быстрое снижение уровня кортизола в сыворотке, поэтому его применение требует тщательного мониторинга состояния пациента.

Иногда эктопические АКТГ-секретирующие опухоли реагируют на длительно действующие аналоги соматостатина (например, октреотид и/или другие), хотя их применение на протяжении > 2 лет требует тщательного клинического наблюдения за больными, поскольку могут развиться такие осложнения, как гастрит в легкой форме, желчекаменная болезнь, холангит, а также мальабсорбция.

синдром Нельсона

Синдром Нельсона обусловлен разрастанием гипофиза после двусторонней адреналэктомии, что сопровождается повышенной секрецией АКТГ и его предшественников и приводит к выраженной гиперпигментации. Он возникает примерно у 20–25% пациентов с адреналэктомией. Риск, вероятно, уменьшается, если пациент во время адреналэктомии подвергается профилактической лучевой терапии гипофиза.

Хотя облучение может приостановить продолженный рост гипофиза, многим пациенты также показана гипофизэктомия. Показания к гипофизэктомии те же, что и при любой гипофизарной опухоли: увеличение размеров со сдавлением соседних структур (нарушения полей зрения, давление на гипоталамус и другие осложнения).

Лучевая терапия может быть проведена, если, например, она не проводилась во время двусторонней адреналэктомии. Если стандартное наружное облучение уже проводилось, используют метод радиохирургии – разовое облучение гипофиза сфокусированным пучком нейтронов (при локализации процесса в достаточном отдалении от зрительных нервов и их перекреста).

Основные положения

  • Основанием для диагноза обычно служит повышенный уровень кортизола в сыворотке или слюне в ночные часы или уровень свободного кортизола в суточной моче, а также результаты супрессивного теста с дексаметазоном, в которых нет подавления кортизола.

  • Гипофизарную причину от негипофизарной отличают по уровню адренокортикотропного гормона (АКТГ).

  • Для обнаружения возможной опухоли используют визуализирующие методы.

  • Опухоли обычно лечат хирургическим путем или лучевой терапией.

  • Для подавления секреции кортизола надпочечниками до окончательного лечения могут быть назначены метирапон, кетоконазол, левокетоконазол или осилодростат, либо же может быть назначен антагонист глюкокортикоидных рецепторов мифепристон.

  • Пациентам с рецидивирующими гипофизарными или диссеминированными эктопическими АКТГ-продуцирующими опухолями для подавления секреции АКТГ можно назначать пасиреотид или каберголин.

Вид
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Просмотреть пользовательскую версию
quiz link

Test your knowledge

Take a Quiz! 
ANDROID iOS
ANDROID iOS
ANDROID iOS
НАВЕРХ