Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

honeypot link
Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Синдром Кушинга

Авторы:

Ashley B. Grossman

, MD, University of Oxford; Fellow, Green-Templeton College

Последнее изменение содержания июл 2019
ПРИМЕЧАНИЕ:
Ресурсы по теме

Синдром Кушинга – это сочетание клинических симптомов, вызванных хроническим повышением уровня кортизола или родственных ему кортикостероидов в крови. Болезнь Кушинга – это синдром Кушинга, причиной которого служит избыточная гипофизарная продукция адренокортикотропного гормона (АКТГ), как правило, обусловленная аденомой гипофиза. Типичные симптомы и признаки включают лунообразное лицо и центральный типожирения, тонкие конечности и легко образующиеся синяки. Диагноз устанавливают на основании анамнестических данных о применении кортикостероидов или повышенного уровня кортизола в сыворотке. Лечение зависит от этиологии заболевания.

Этиология

Гиперфункция коры надпочечников бывает как зависимой от адренокортикотропного гомона (АКТГ-зависимой), так и АКТГ-независимой.

Причиной АКТГ-зависимого гиперкортицизма может быть:

АКТГ-независимая гиперфункция обычно появляется из-за

  • Терапевтическое применение кортикостероидов

  • Надпочечниковые аденомы или карциномы

Редкие причины АКТГ-независимой гиперфункции включают первичную пигментированную узловую дисплазию надпочечников (обычно у подростков) и макронодулярную дисплазию (у пожилых пациентов).

Синдромом Кушинга называют сочетание клинических проявлений избытка кортизола, связанного с любыми причинами, а болезнью Кушинга –только гиперфункцию коры надпочечников, обусловленную избытком гипофизарного АКТГ. При болезни Кушинга в гипофизе обычно присутствует небольшая аденома.

Клинические проявления

Клинические проявления синдрома Кушинга включают:

  • Лунообразное лицо с плеторической внешностью

  • Центральный тип ожирения с видными надключичным и надшейными скоплениями жировой ткани (бычий горб)

  • Обычно очень тонкие конечности и пальцы

Манифестация синдрома Кушинга

Характерна атрофия мышц и слабость. Кожа атрофирована, раны заживают плохо и легко образуются кровоподтеки. На животе можно обнаружить багровые стрии. Часто отмечаются артериальная гипертония, нефрокалькулез, остеопороз, нарушение толерантности к глюкозе, снижение сопротивляемости инфекциям, а также психические отклонения. Дети обычно отстают в росте.

У женщин возможны нарушения менструального цикла. Повышенная продукция андрогенов опухолями надпочечников может приводить у женщин к гирсутизму, височному облысению и другим проявлениям вирилизации.

Диагностика

  • Определение уровня свободного кортизола в моче (СКМ)

  • Супрессивный тест с дексаметазоном

  • Уровни кортизола в сыворотке или в слюне в середине ночи

  • Определение уровня АКТГ плазмы; если он поддается определению – проведение провокационной пробы

Диагноз обычно предполагают на основании характерных симптомов и признаков. Подтверждение диагноза (и выяснение причины), как правило, требует гормональных исследований и применения визуализирующих методов.

Определение уровня свободного кортизола в моче

В некоторых центрах исследование начинают с определения СКМ, оптимального показателя экскреции кортизола (в норме за 24 часа с мочой выделяется от 20 до 100 мкг/24 часа [55,2–276 нмоль/день]). Почти во всех случаях синдрома Кушинга уровень свободного кортизола в моче превышает > 120 мкг/24 часа (> 331 нмоль/24 часа). У многих пациентов с уровнем СКМ между 100 и 150 мкг/24 часа. (276 и 414 нмоль/день) имеется ожирение, депрессия или синдром поликистозных яичников, но не синдром Кушинга.

У пациента с подозрением на синдром Кушинга с сильно повышенным уровнем свободного кортизола в моче (в 4 раза > верхней границы нормы) данный диагноз почти наверняка подтвердится. Два-три нормальных показателя исключают диагноз. Несколько повышенные уровни, как правило требуют дальнейшего иccледования, как и в случае нормальных уровней, если при этом, согласно клиническим данным, высока вероятность заболевания.

Определяют также утренний базальный уровень кортизола в сыворотке крови (например, в 9 часов утра).

Супрессивный тест с дексаметазоном

Альтернативный подход к исследованию заключается в супрессивном тесте с дексаметазоном, при котором назначается 1, 1,5 или 2 мг дексаметазона перорально с 11 до 12 часов вечера, а уровень кортизола в сыворотке крови измеряется на следующий день с 8 до 9 часов утра. У большинства здоровых лиц его уровень составляет < 1,8 мкг/мл (< 50 нмоль/л), тогда как при синдроме Кушинга этот показатель практически всегда выше. Более специфичным и равно чувствительным является тест с приемом 0,5 мг перорально дексаметазона каждые 6 часов в течение 2 дней (низкодозовый тест). Отсутствие снижения уровня кортизола в следствие введения небольших доз дексаметазона, как правило, подтверждает диагноз.

Определение уровня кортизола в ночное время

При неоднозначных результатах теста для определения свободного кортизола в суточной моче и теста на подавление дексаметазона, пациента госпитализируют для определения уровня кортизола в сыворотке ночью, что дает больше оснований для определенного вывода. Можно также собирать пробы слюны для определения кортизола, сохраняя их дома в холодильнике. В норме уровень кортизола в сыворотке в ранние утренние часы (6.00–8.00) колеблется от 5 до 25 мкг/дл (138–690 нмоль/л), а к середине ночи постепенно снижается до < 1,8 мкг/дл (< 50 нмоль/л). При синдроме Кушинга содержание сывороточного кортизола в утренние часы иногда остается нормальным, но отсутствует обычное снижение его продукции в течение суток, так что в середине ночи концентрация кортизола в сыворотке превышает норму и его общая суточная продукция может быть повышена.

Ложная трактовка возможна при обнаружении повышенного уровня кортизола в сыворотке крови у пациентов с врожденно увеличенным содержанием кортикостероид-связывающего глобулина или у получающих эстрогены, но в этих случаях суточные изменения уровня кортизола остаются в пределах нормы.

Определение уровня АКТГ в плазме крови

Для выяснения причины синдрома Кушинга определяют уровень АКТГ. Если он остается неопределимым, как в базальных условиях, так и особенно после введения кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ), то это указывает на первичное поражение надпочечников. Высокий уровень АКТГ свидетельствует о гипофизарной причине или эктопическом начале. Если уровень АКТГ поддается определению, то с помощью провокационных проб можно отличить болезнь Кушинга от более редкого эктопического АКТГ-синдрома. В большинстве случаев болезни Кушинга введение большой дозы дексаметазона (2 мг перорально каждые 6 часов в течение 48 часов) снижает утренний (9:00) уровень кортизола > 50%, тогда как при эктопическом АКТГ-синдроме столь значительное снижение наблюдается редко. Наоборот, у большинства пациентов с болезнью Кушинга в ответ на введение человеческого или овечьего КРГ (внутривенно 100 мкг или 1 мкг/кг) уровень АКТГ возрастает на > 50%, а содержание кортизола – на 20%, тогда как при эктопическом АКТГ-синдроме такая реакция наблюдается очень редко (см. таблицу Диагностическое обследование при синдроме Кушинга).

Альтернативный способ выяснения локализации причины повышенного уровня АКТГ (более точный, но и более инвазивный) заключается в катетеризации обеих каменистых вен (по которым идет отток крови от гипофиза) с определением уровня АКТГ в пробах из этих вен, полученных через 5 минут после болюсного введения КРГ в дозе 100 мкг или 1 мкг/кг (человеческого или овечьего). Отношение уровня АКТГ в крови синусов к его уровню в периферической крови > 3 практически исключает диагноз эктопического АКТГ-синдрома; отношение < 3 требует продолжения поисков источника гиперсекреции АКТГ.

Таблица
icon

Диагностическое обследование при синдроме Кушинга

Диагностика

Уровень кортизола в сыворотке крови в 9 ч утра

Уровень кортизола в сыворотке крови или в слюне в середине ночи

Уровень свободного кортизола в моче

Малый дексаметазоновый тест или тест на подавления дексаметазона на протяжении ночи

Высокодозный тест подавления дексаметазона

Исследование уровня кортикотропин-рилизинг-гормона

Уровень АКТГ

Норма

Н

Н

Н*

П

П

Н

Н

Болезнь Кушинга

Н или

НП

П

Н или

Н или

Эктопический АКТГ-синдром

Н или

НП

НП

Плато

↑ или ↑↑

Опухоль надпочечников

Н или

НП

НП

Плато

* Может быть повышен в отсутствие синдрома Кушинга.

АКТГ=адренокортикотропный гормон; Без изменений = нет значительного повышения уровня АКТГ или кортизола; Н = нормальный уровень; Н.П. = нет подавления; П = подавление; ↑↑= значительное увеличение; = увеличение; = снижение.

Визуализация

Если уровень АКТГ и провокационные тесты указывают на гипофизарную причину гиперкортицизма, применяют методы визуализации гипофиза; самые точные результаты дает МРТ с контрастным усилением, но некоторые микроаденомы визуализируются и с помощью КТ. Если же результаты обследования предполагают причину негипофизарного происхождения, используют КТ с высоким разрешением для исследования грудной клетки, области поджелудочной железы и надпочечников, сцинтиграфическое исследование или ПЭТ-сканирование с радиоактивным октреотидом или, желательно, с галлием-68, а иногда и ПЭТ-сканирование с фтордезоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ-сканирование). Может потребоваться отбор проб из каменистого синуса для дифференциации гипофизарной продукции АКТГ от эктопической.

У детей с болезнью Кушинга опухоли гипофиза крайне малы и не визуализируются при МРТ. В этой ситуации особенно полезным оказывается забор проб крови из каменистых синусов. У беременных женщин во избежание облучения плода вместо КТ проводят МРТ.

Лечение

  • Диета с большим содержанием белка и прием калийсодержащих препаратов (или калийсберегающих препаратов, таких как спиронолактон)

  • Прием ингибиторов синтеза кортикостероидов, таких как метирапон, митотан или кетоконазол

  • Хирургическая операция или лучевая терапия при гипофизарных, надпочечниковых или эктопических АКГТ-продуцирующих опухолях

  • Иногда назначают аналоги соматостатина, агонисты дофамина или мифепристон

Прежде всего необходимо поддерживать общее состояние больного диетой с большим содержанием белка и достаточным количеством калия. При тяжелых клинических проявлениях возникает необходимость в блокаде секреции кортикостероидов, для чего назначают метирапон (в РФ не зарегистрирован) по 250 мг –1 г перорально 3 раза в день или кетоконазол 400 мг перорально 1 раз в день (максимум 400 мг 3 раза в день). Скорее всего, действие кетоконазола более медленное, а иногда и гепатотоксичное. Парентеральный этомидат (внутривенный анестетик, который также блокирует выработку кортизола) может спасти жизнь пациентам с скоротечно развивающимися симптомами; дается в виде внутривенной инфузии: начальная доза обычно составляет от 1 до 2 мг/час, увеличиваясь по мере необходимости, с частыми оценками уровня кортизола и соответствующей дозы титрования.

АКТГ-продуцирующие опухоли гипофиза подлежат хирургическому удалению или разрушению с помощью лучевой терапии. Если опухоль не визуализируется, но имеются веские причины считать источником избытка АКТГ именно гипофиз, предпринимают попытку тотальной гипофизэктомии, особенно у пожилых пациентов. У более молодых обычно применяют высокоинтенсивное облучение гипофиза с дозой 45 Гр (Грей). Однако у детей облучение гипофиза может снижать секрецию гормона роста и иногда вызывает преждевременное половое созревание. В специализированных центрах с успехом применяют однократное облучение протонным пучком, обеспечивающее поглощение гипофизом 100 Гр, или используют радиохирургию. Реакция на облучение иногда проявляется через несколько лет; у детей эффект наступает быстрее.

Исследования показывают, что легкие случаи сохраняющегося или рецидивирующего заболевания поддаются терапии аналогом соматостатина – пасиреотидом. Тем не менее, гипергликемия является существенной нежелательной побочной реакцией. Иногда также можно использовать агонист дофамина каберголин. Альтернативный подход заключается в применении блокатора рецепторов кортикостероидов мифепристона. Мифепристон увеличивает содержание кортизола в сыворотке, но блокирует эффекты кортикостероидов и может вызвать гипокалиемию.

В случаях, когда радиотерапия противопоказана, а также при отсутствии эффекта операции, облучения или исследования гипофиза (с возможной аденомэктомией) у больных с гиперкортицизмом гипофизарного происхождения производят двустороннюю адреналэктомию. После такой операции необходима пожизненная заместительная терапия кортикостероидами.

Опухоли коры надпочечников удаляют хирургически. Во время и после операции пациенту нужно вводить гидрокортизон, так как неопухолевая ткань коры за время болезни атрофируется и не функционирует. При доброкачественных аденомах можно выполнять лапароскопическую операцию. Многоузловая гиперплазия надпочечников может требовать двусторонней адреналэктомии. Даже при тотальной (предположительно) адреналэктомии у некоторых пациентов возникает функциональный рецидив.

При эктопическом АКТГ-синдроме удаляют негипофизарную опухоль, продуцирующую АКТГ. Тем не менее, в некоторых случаях, опухоль является диссеминированной и не может быть удалена. Тяжелые метаболические нарушения (например, гипокалиемия) требуют применения ингибиторов синтеза кортикостероидов, таких как метирапон в дозах 500 мг перорально 3 раза в день (максимальная общая доза – 6 г/день) или митотан – 0,5 г 1 раз в день (максимально 3-4 г/день). При применении митотана возникает необходимость в приеме больших доз гидрокортизона или дексаметазона. В этих условиях определение продукции кортизола дает ненадежные результаты, и может развиться выраженная гиперхолестеринемия. Кетоконазол (в дозах 400-1200 мг перорально 1 раз в день) также блокирует синтез кортикостероидов, но этот препарат обладает гепатотоксичностью, и его прием может сопровождаться проявлениями аддисоновой болезни. При лечении синдрома эктопического АКТГ также может быть эффективен мифепристон.

Иногда АКТГ-секретирующие опухоли реагируют на длительно действующие аналоги соматостатина, но их применение на протяжении > 2 лет требует тщательного клинического наблюдения за больными, поскольку могут развиться такие осложнения, как гастрит в легкой форме, желчекаменная болезнь, холангит, а также мельабсорбция.

синдром Нельсона

Синдром Нельсона обусловлен разрастанием гипофиза после двусторонней адреналэктомии, что сопровождается повышенной секрецией АКТГ и его предшественников и приводит к выраженной гиперпигментации. Этот синдром развивается почти у () 50% больных, перенесших адреналэктомию. Облучение гипофиза, по-видимому, снижает риск возникновения синдрома.

Хотя облучение может приостановить продолженный рост гипофиза, многим пациенты также показана гипофизэктомия. Показания к гипофизэктомии те же, что и при любой гипофизарной опухоли: увеличение размеров со сдавлением соседних структур (нарушения полей зрения, давление на гипоталамус и другие осложнения).

После гипофизэктомии обычно проводят его облучение (если это не сделано предварительно), особенно при явном наличии опухоли. В отсутствие явной патологии лучевую терапию можно отложить. Если стандартное наружное облучение уже проводилось, используют метод радиохирургии – разовое облучение гипофиза сфокусированным пучком нейтронов (при локализации процесса в достаточном отдалении от зрительных нервов и их перекреста).

Основные положения

  • Основанием для диагноза обычно служит повышенный уровень кортизола в сыворотке или слюне в ночные часы или уровень свободного кортизола в суточной моче, а также результаты супрессивного теста с дексаметазоном, в которых нет подавления кортизола.

  • Гипофизарную причину от негипофизарной отличают по уровню адренокортикотропного гормона (АКТГ).

  • Для обнаружения возможной опухоли используют визуализирующие методы.

  • Опухоли обычно лечат хирургическим путем или лучевой терапией.

  • До радикального лечения можно подавить секрецию кортизола метирапоном или кетоконазолом.

ПРИМЕЧАНИЕ:
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Это — Пользовательская версия
Получите

Также интересно

Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
НАВЕРХ