Антипсихотические препараты

Традиционные нейролептики (см. таблицу Традиционные нейролептики [Conventional Antipsychotics]) реализуют свое действие за счет блокады допамин-2 рецепторов (допамин-2 блокаторы).

Типичные нейролептики разделяют на три группы в зависимости от их активности: сильные, средние или слабые. Сильные нейролептики отличаются более высоким аффинитетом к рецепторам допамина и более слабым аффинитетом к альфа-адренергическим и мускариновым рецепторам. Слабые нейролептики, которые используют достаточно редко, обладают менее выраженным аффинитетом к рецепторам допамина и сравнительно высоким аффинитетом к альфа-адренергическим, мускариновым и гистаминовым рецепторам.

Препараты представлены в разных формах: таблетки, растворы, парентеральные растворы для внутривенно введения продолжительного действия и короткого действия. Выбор конкретного препарата в первую очередь основывается на:

• Неблагоприятном профиле побочного эффекта

• Желаемый путь введения

• Предыдущей реакции пациента на препарат

Обычные нейролептики могут вызывать значительные побочные эффекты, особенно некоторые, связанные с нарушениями сознания и экстрапирамидной системы (например, дистония, тремор, поздняя дискинезия).

Около 30% больных шизофренией не реагируют на типичные нейролептики. У этих больных может наблюдаться ответная реакция на клозапин (антипсихотики второго поколения).

Около 95% всех назначений антипсихотических средств в США приходится на нейролептики II поколения.

Антипсихотики II поколения блокируют дофаминовые рецепторы более селективно, чем обычные антипсихотические препараты, снижая вероятность экстрапирамидальных (двигательных) побочных эффектов. Более прочное связывание с серотонинергическими рецепторами может способствовать антипсихотическому воздействию на положительные симптомы и возникновению побочных эффектов НВП (нейролептиков второго поколения).

Кроме прочего, АНЛ оказывают следующие эффекты:

• Усиливают проявления позитивных симптомов

• В большей степени, по сравнению с типичными нейролептиками, уменьшают проявления негативных симптомов (хотя этот вопрос еще обсуждается)

• В меньшей степени вызывают когнитивное притупление

• Меньше вероятность развития экстрапирамидных побочных эффектов (включая гораздо меньший риск поздней дискинезии)

• Очень незначительно, если вообще повышают уровень пролактина (кроме рисперидона, который повышает уровень пролактина так же, как и типичные нейролептики)

• Могут генерировать метаболический синдром с инсулинорезистентностью, увеличением веса и гипертонией.

Может показаться, что антипсихотики II поколения могут ослаблять негативные симптомы, потому что они имеют меньшую вероятность развития паркинсонических побочных эффектов, чем традиционные нейролептики.

Клозапин – первый и единственный представитель группы АНЛ, который доказал свою эффективность у 50% пациентов с резистентностью к типичным нейролептикам. Клозапин снижает негативные симптомы, склонность к суициду, практически не вызывает двигательные нарушения, обладает минимальным риском развития поздней дискинезии, но обладает рядом других побочных действий, включая седацию, гипотонию, тахикардию, увеличение веса тела, сахарный диабет 2-го типа и гиперсаливацию. Он также может провоцировать развитие судорог в зависимости от дозы. Наиболее серьезным побочным эффектом является агранулоцитоз, который может возникнуть у 1% пациентов. Следовательно, в США требуется постоянный мониторинг лейкоцитов (проводится каждую неделю в течение первых 6 месяцев и каждую вторую неделю после этого, через год - 1 раз в месяц),и препарат клозапин, как правило, назначается пациентам, которые неадекватно реагировали на другие лекарства.

Новые АНЛ (см. таблицу Нейролептики второго поколения [Second-Generation Antipsychotics]) обладают некоторыми преимуществами перед клозапином без риска развития агранулоцитоза и более предпочтительны по сравнению с традиционными нейролептиками для лечения острых эпизодов и профилактики рецидивов. Тем не менее, как показало крупное продолжительное контролируемое клиническое исследование, степень купирования симптомов на фоне любого из четырех АНЛ (оланзапина, рисперидона, кветиапина, зипрасидона) была не выше, чем на фоне перфеназина (типичного антипсихотического препарата, обладающего антихолинергическим действием). В исследовании с последующим наблюдением, досрочно прекративших участие в исследовании больных рандомизировали в одну из 3 групп АНЛ или в группу клозапина; это исследование показало явное преимущество клозапина перед другими АНЛ. Таким образом, клозапин можно считать единственным эффективным препаратом для лечения больных с резистентностью к традиционным антипсихотикам или другим АНЛ. Тем не менее клозапин используется недостаточно, вероятно, из-за более низкой переносимости и необходимости постоянного мониторинга крови.

Люматеперон является новейшим антипсихотическим препаратом второго поколения для лечения шизофрении у взрослых. Он, как представляется, улучшает психосоциальную функцию с меньшим количеством метаболических и моторных побочных эффектов. Его не следует назначать пожилым пациентам с психозом на фоне деменции, у которых он приводит к повышенному риску смерти. Другие побочные эффекты включают седацию и ксеростомию.

Более новые антипсихотики второго поколения (SGA) очень сходны по эффективности, но отличаются по побочным эффектам, поэтому выбор этих препаратов основывается на других их характеристиках и индивидуальной реакции пациента. К примеру, оланзапин, который сравнительно часто оказывает седативное действие, можно назначать больным с выраженной ажитацией или бессонницей. Препараты с менее выраженным седативным действием лучше назначать больным с сильной вялостью. Обычно для оценки полной эффективности и профиля побочных эффектов требуется от 4 до 8 недель После стабилизации острых симптомов начинается поддерживающее лечение. Для этого обычно используют тот же препарат, но в меньшей дозе. Арипипразол, оланзапин и рисперидон выпускаются также в форме инъекций с пролонгированным действием.

Основные побочные эффекты нейролептиков 2-го поколения: увеличение веса тела, гиперлипидемия и повышение риска развития сахарного диабета 2-го типа. Таким образом, перед началом курса АНЛ всех больных необходимо проверить на наличие факторов риска, включая предрасположенность к развитию диабета, определить вес тела, окружность талии, измерить артериальное давление, уровень глюкозы в плазме крови натощак и липидный профиль. При высокой вероятности развития метаболического синдрома лучше применять зипрасидон или арипипразол. Пациенту и членам семьи следует рассказать о первых симптомах и признаках диабета: полиурия, полидипсия, потеря веса, диабетический кетоацидоз (тошнота, рвота, обезвоживание, частое дыхание, затуманенность сознания). Кроме того, всех больных, начинающих прием АНЛ, необходимо проконсультировать по режиму питания и физической активности. Всем пациентам, принимающим ААП (атипичные антипсихотики), требуется периодический мониторинг веса, индекса массы тела и уровня глюкозы в плазме натощак и направление на специальное обследование, если у них развивается гиперлипидемия или диабет 2 типа.

Иногда полезно сочетание антипсихотического средства с другим препаратом (1). К этим лекарственным средствам относятся:

• Антидепрессанты/селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

• Другие нейролептики

• Литий

• Бензодиазепины

Разрабатываются новые лекарственные препараты, блокирующие дофаминовые рецепторы, такие как ABT-925, BL1020, ITI 007, JNJ-37822681 и другие (2).

Некоторые традиционные нейролептики и нейролептики второго поколения выпускаются в форме препаратов длительного накопительного действия (см. таблицу Антипсихотические препараты накопительного действия [Depot Antipsychotic Drugs]). Эти препараты используют для обеспечения соблюдения назначенного режима лечения. Они полезны в тех случаях, когда больные не в состоянии принимать ежедневно таблетки по причине дезорганизации, индифферентности или отрицания болезни.

Традиционные нейролептики у пациентов с судорогами или с повышенным риском возникновения судорог вызывают ряд побочных эффектов, таких как седация, когнитивные расстройства, дистония и мышечная ригидность, тремор, повышение концентрации пролактина (вызывающее галакторею), увеличение массы тела и снижение судорожного порога (информацию по лечению побочных эффектов см. в таблице Лечение острых побочных эффектов от антипсихотических препаратов [Treatment of Acute Adverse Effects of Antipsychotics]). Акатизия (двигательное беспокойство) доставляет особенно много неприятностей и может стать одной из причин, по которой больные пропускают прием препарата; для её лечения можно использовать пропранолол.

Нейролептики второго поколения менее часто вызывают экстрапирамидальные (моторные) побочные эффекты, включающие позднюю дискинезию, однако они могут возникнуть. Метаболический синдром (избыточное образование жировой ткани, резистентность к инсулину, дислипидемия и гипертония) значительно более выражен при использовании АНЛ.

Поздняя дискинезия – принудительные движения, которые чаще всего проявляются вытягиванием губ, языка, шевелением пальцев, извиванием рук и ног, или другими движениями. У пациентов, принимающих обычные нейролептики, частота развития поздней дискинезии составляет 5% на каждый год приема препарата, и это показатель значительно ниже при использовании НВП. Примерно в 2% поздняя дискинезия приводит к серьезным двигательным нарушениям. У некоторых больных поздняя дискинезия сохраняется даже после отмены препарата. Учитывая риски, всех больных, получающих продолжительный поддерживающий курс лечения, следует обследовать как минимум каждые 6 месяцев. Такие инструментов оценки, как Шкала патологических непроизвольных движений Abnormal Involuntary Movement Scale, следует использовать для более точного отслеживания изменений с течением времени. Пациентам с шизофренией, которые продолжают нуждаться в антипсихотическом лекарственном препарате, могут быть предписаны клозапин или кветиапин, которые являются антипсихотиками II поколения. Валбеназин, ингибитор везикулярного переносчика моноаминов 2, недавно был одобрен для лечения поздней дискинезии. Начальная доза составляет 40 мг 1 раз в день и, при отсутствии дисфункции печени, через 1 неделю повышается до 80 мг 1 раз в день. Наиболее серьезными побочными эффектами являются гиперчувствительность, сонливость, синдром удлиненного интервала QT и паркинсонизм.

Нейролептический злокачественный синдром – редкое, но потенциально фатальное нежелательное расстройство, которое характеризуется ригидностью, лихорадкой, вегетативной нестабильностью и повышением креатинкиназы.

1. 1. Correll CU, Rubio JM, Inczedy-Farkas G, et al: Efficacy of 42 pharmacologic cotreatment strategies added to antipsychotic monotherapy in schizophrenia: Systematic overview and quality appraisal of the meta-analytic evidence. JAMA Psychiatry 74(7):675-684, 2017. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.0624

2. 2. Wang SM, Han C, Lee SJ: Investigational dopamine antagonists for the treatment of schizophrenia. Expert Opin Investig Drugs 26(6):687-698, 2017. doi: 10.1080/13543784.2017.1323870